Цвітер-юн нікотинової кислоти

При нагріванні піридинкарбонові кислоти декарбоксилюються. а-Кислоти відщеплюють карбон(IV) оксид досить легко, |3- і у-кислоти декарбоксилюються при нагріванні з лугом.

соон

СО₂!

ізонікотинова кислота

Унаслідок електроноакцепторного впливу гетероатома піридинкарбонові кис­лоти є сильнішими кислотами, ніж бензойна кислота:

У молекулах піколінової та ізонікотинової кислот карбоксильна група пере­буває в кон'югації з гетероатомом, тому ці кислоти виявляють сильніші кислотні властивості, ніж нікотинова кислота.

Піридинкарбонові кислоти широко використовуються в синтезі лікарських за-собів. Так, нікотинова кислота та її амід (нікотинамід) відомі в медичній практиці як дві форми вітаміну РР (кислота є провітаміном, а амід — вітаміном РР). При нестачі вітаміну РР в організмі розвивається захворювання шкіри — пелагра. До­бова потреба людини в нікотиновій кислоті становить 20—30 мг і задовольняєть­ся в основному за рахунок харчових продуктів — молока, риби, овочів, фруктів, гречаної крупи тощо.

N,N-Діетиламід нікотинової кислоти у вигляді 25 %-вого водного розчину під назвою «Кордіамін» використовують як засіб, що стимулює центральну нервову систему, збуджує дихальний і судиноруховий центри головного мозку.

Амід нікотинової кислоти і N,N-діетиламід нікотинової кислоти синтезують з нікотинової кислоти:

8О

-8О₂; -НС1

"

тчн.

-неї

нікотинамід

нікотинова кислота

хлорангідрид нікотинової кислоти

(С₂Н₅)₂ШІ

-неї

нікотинової кислоти

Глава 32

На основі похідних ізонікотинової кислоти створені лікарські препарати (ізо­ніазид, фтивазид), що застосовують при лікуванні туберкульозу. Схема синтезу ізоніазиду і фтивазиду:

У/

он

>

-неї

с₂н₅он, -неї

ізонікотинова кислота

хлорангідрид

ізонікотинової

кислоти

етиловий естер

ізонікотинової

кислоти

гідразид

ізонікотинової

кислоти;

ізоніазид

ізоніазид

4-гідрокси-З-метокси-

бензиліденгідразид

ізонікотинової кислоти;

фтивазид

+ н₂о

Піперидин(гексагідропіридин) — безбарвна рідина з різким амоніач-ним запахом (т. кип. 106°C), змішується з водою та більшістю органічних розчинників.

Піперидин виявляє хімічні властивості вторинних амінів — утворює солі з кислотами, з нітритною кислотою — N-нітрозопохідні, вступає в реакції алкілювання та ацилювання по атому Нітрогену тощо. як вто­ринний амін піперидин значно сильніша основа, ніж піридин (рK_ВН+ піперидину у воді становить 11,22; рK_ВН+ піридину — 5,25).

Піперидиновий цикл — структурний фрагмент алкалоїдів лобеліну, анабазину (див. с. 615), уходить до складу деяких лікарських препаратів.

о

промедол (болезаспокійливий засіб)

галоперидол (нейролептичний засіб)

П'яти-та ШеСтиЧЛеннІ ГетерОЦиКЛІЧнІ СПОЛУКи

ХІНОЛІН

Хінолін (бензо[b]піридин) — це конденсована гетероциклічна система, яка складається з піридинового і бензенового кілець. Ну­мерацію атомів у молекулі хіноліну починають з гетероатома, атоми Карбону в піридиновому циклі позначають літерами а, |3 і у.

СПОСОБИ ДОБУВАННЯ

Хінолін уперше виділений німецьким хіміком-органіком Фрідлібом Фер-динандом Рунге 1834 року з продуктів перегонки кам'яновугільної смоли. Кам'яновугільну смолу і нині використовують для добування хіноліну та деяких його метилпохідних.

Найважливіші способи синтезу хіноліну та його похідних — це синтез Скраупа і синтез Дебнера—Міллера.

Синтез Скраупа.Реакція ґрунтуються на взаємодії аніліну та його заміщених у ядрі похідних, що мають вільне орто-положення, із гліцерином, концентрованою сульфатною кислотою та окисником при нагріванні. як окисник частіше викорис­товують нітросполуку, що відповідає вихідному аміну. Для добування хіноліну за методом Скраупа нагрівають анілін з гліцерином і концентрованою сульфатною кислотою в присутності окисника — нітробензену:

сн₂—он сн—он

сн₂— он

анілін гліцерин хінолін

Механізм реакції включає три послідовні стадії. На першій стадії гліцерин під дією концентрованої сульфатної кислоти піддається внутрішньомолекулярній де­гідратації з утворенням акролеїну.

Н₂8О₄; і

сн₂—сн—сн₂ он он он

акролеїн

На другій стадії акролеїн, що утворився, вступає в реакцію з аніліном:

тлі,

ч гі н₂с=сн—с

н

З -аншінопропаналь

4-гідрокси-1,2,3>4-тетра-гідрохінолін

н

1,2-дигідрохінолін

Глава 32

Спочатку відбувається нуклеофільне при­єднання молекули аніліну за місцем розриву активованого подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку молекули акролеїну. Потім 3-ані-лінопропаналь, який утворюється, у кисло­му середовищі піддається циклізації, пере­творюючись при цьому в 1,2-дигідрохінолін. Замикання циклу зумовлюється електро-фільною атакою карбонільною групою орто-положення бензенового кільця.

На третій стадії реакції 1,2-дигідрохіно­лін окиснюється нітробензеном до хіноліну.

Зденко Ханс СКРАУП С₆Н₅№)₂

(1850-1910)І^А^СН;, -с₆н₅кн₂; -2Н₂О

Австрійський хімік-органік. Основ­ні наукові праці зв'язані зі з'ясуванням будови і проведенням синтезу алкало-

їдів групи хініну. Відкрив (1880) син- ^У процесі окиснення нітробензен кіль-
тез хіноліну та його похідних (реакція ^кісно відновлюється до аніліну, який знову
Скраупа). Установив (1883) будову ал- вступає в реакцію за описаним механізмом.
калоїду цинхоніну. Досліджував вугле- При використанні в синтезі Скраупа за­
води та білки. міщених аніліну з вільним орто-положенням

утворюються похідні хіноліну з замісниками

в бензеновому ядрі. Реакція відкрита 1880 року австрійським хіміком-органіком Зденко Хансом Скраупом.

Синтез Дебнера — міллера.цей спосіб є модифікацією синтезу Скраупа і ви­користовується для добування похідних хіноліну з алкільними замісниками в пі­ридиновому циклі.

Синтез Дебнера—Міллера полягає в нагріванні первинного ароматичного аміну з альдегідом (здатним до кротонової конденсації) у присутності цинк хло­риду, хлоридної або інших кислот. Механізм реакції подібний до механізму ре­акції Скраупа. На першій стадії проходить кротонова конденсація двох молекул альдегіду з утворенням а,|3-ненасиченого альдегіду, який, як і в синтезі Скраупа, взаємодіє потім з ароматичним аміном. Роль окисника виконують азометини C₆H₅—N=CH—R, які утворюються в процесі реакції.

.О ,0

сн₃—сн=сн—

н

кротоновий алвдегід

\

н

н

3-анішнобутаналь

П'яти- та ШеСтиЧЛеннІ ГетерОЦиКЛІЧнІ СПОЛУКи

2-метил-1,2-дигідрохіналін

2-метилхінолін

Реакція відкрита 1881 року О. Дебнером і В. Міллером.

ФІЗИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Хінолін — безбарвна рідина з дуже неприємним запахом (т. кип. 237°С), добре змішується з водою, етанолом, діетиловим етером та іншими органічними роз­чинниками, переганяється з водяною парою.

ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Хінолін — гетероароматична сполука. Молекула має плоску будову і містить замкнену кон'юговану я-електронну систему з 10 я-електронів, яка відповідає правилу Гюккеля.

За хімічними властивостями хінолін нагадує піридин. Для нього характерні ре­акції за участі гетероатома, реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення атомів Гідрогену хінолінового ядра, а також реакції окиснення та відновлення.

реакціїза участі гетероатома.Наявність у молекулі хіноліну атома Нітрогену піридинового типу надає сполуці основних властивостей. як основа хінолін дещо слабший від піридину (рK_ВН+ хіноліну — 4,94; рK_ВН+ піридину в H₂O — 5,25).

За участі гетероатома хінолін, аналогічно піридину, утворює солі із сильними кислотами, алкіл- та ацилгалогенідами:

Сґ

Сн,

>[-ацетилхшолішй хлорид

сн₃

К-метилхінолшій йодид

реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення

^ SN). електронна гус­тина в молекулі хіноліну порівняно з бензоаналогом нафталеном менша і нерівно­мірно розподілена через електроноакцепторний вплив гетероатома: у піридиново­му кільці вона нижча, ніж у бензеновому. Тому при дії електрофільними реагентами заміщення, як правило, відбувається по бензеновому кільцю, а нуклеофільними — по піридиновому.

Реакції електрофільного заміщення в молекулі хіноліну проходять переважно в положеннях 5 і 8. Так, при нітруванні нітруючою сумішшю утворюється суміш 5-і 8-нітрохінолінів; сульфування концентрованою сульфатною кислотою при 220°C приводить до утворення 8-хінолінсульфокислоти, а при 300 °C — термодинамічно

Глава 32

вигіднішої 6-хінолінсульфокислоти (у цих умовах 5- і 8-ізомери перегруповуються в 6-ізомер).

N0,

,; Н₂8О₄

N0,

5-нітрохінолін (~ 52 %)

8-нітрохінолін (~ 48 %)

Н₂8О₄; 220 °С

8О₃Н

8 -хінолінсульфокислота

300 °С

Н₂8О₄; 300 °С

НО₃8

6-хінолшсульфокислота

У реакції нуклеофільного заміщення хінолін вступає легше, ніж піридин. При цьому, як і в кільці піридину, нуклеофільній атаці піддається переважно положен­ня 2. Так, при дії на хінолін натрій амідом у середовищі рідкого амоніаку утворю­ється 2-амінохінолін, калій гідроксидом при 280—300°С — 2-гідроксихінолін:

2-амінохінолін 2-гідроксихінолін

реакції відновлення та окиснення.Відновлення хіноліну проходить в першу чергу в піридиновому ядрі. При дії більшістю відновників з високим виходом утворюється 1,2-дигідрохінолін, у присутності нікелю Ренея хінолін відновлюється воднем до 1,2,3,4-тетрагідрохіноліну. Каталітичного гідрування за жорстких умов зазнає також бензенове кільце:

1,2,3,4-тетрагідрохінолш

П'яти-та ШеСтиЧЛеннІ ГетерОЦиКЛІЧнІ СПОЛУКи

Окиснення хіноліну та його гомологів із замісниками в бензеновому ядрі дією калій перманганату в лужному середовищі супроводжується розщепленням бензенового кільця і приводить до утворення 2,3-піридиндикарбонової кислоти (хінолінова кислота).

КМпО₄; ОН -2СО₂; -Н₂О

ноос

хінолінова кислота; 2,3-піридиндикарбонова кислота

Хінолін, аналогічно піридину, у присутності пероксикислот окиснюється по гетероатому з утворенням N-оксиду (N-окиснення).

СН₃СОООН; 65 °С

-сн₃соон

XІНОЛІН-N-ОКСИД

НАЙВАЖЛИВІШІ ПОХІДНІ ХІНОЛІНУ

Хінолінове ядро є структурним фрагментом деяких алкалоїдів (див. с. 615) і лікарських засобів.

8-Гідроксихінолін.Безбарвна кристалічна речовина (т. пл. 75—76 °C), малорозчинна у воді, розчиняється в хлороформі, у діетиловому етері та бензені.

8-Гідроксихінолін добувають нагріванням о-амінофенолу з гліцерином і суль­фатною кислотою в присутності о-нітрофенолу (синтез Скраупа) або сплавленням 8-хінолінсульфокислоти з лугами:

8О₃Н

ЗШОН (сплавл.) ^

; -2Н₂О

(Жа

НС1

З іонами металів (Mg²⁺, Al³⁺, Zn²⁺, Mn²⁺, Co²⁺, Ni²⁺, Cu²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺ тощо) 8-гідроксихінолін утворює малорозчинні у воді комплекси (хелати).

На цій властивості ґрунтується застосування 8-гідроксихіноліну як аналітич­ного реагенту.

хелатний комплекс

Ряд похідних 8-гідроксихіноліну використовують у медичній практиці як про­тимікробні засоби (хінозол, нітроксолін (5-НОК) тощо).

Глава 32

зо:

N0

ОН

хінозол; 8-гідроксихіноліній сульфат

нітроксолш; 8-гідрокси-5-нітрохінолін

Припускають, що їх бактерицидна дія базується на зв'язуванні іонів Co необхідних для життєдіяльності мікроорганізмів.

ІЗОХІНОЛІН

Ізохінолін (бензо[c]піридин) — це ізомер хіноліну. Молекула ізо-хіноліну, як і хіноліну, складається з конденсованих піридинового і бензенового циклів, але, на відміну від хіноліну, цикли з'єднані вздовж зв'язку С-3—C-4 піридинового кільця. Нумерацію атомів ізохінолінового ядра проводять за правилами ШРАС зазначеним способом.

СПОСОБИ ДОБУВАННЯ

Ізохінолін міститься в хіноліновій фракції кам'яновугільної смоли (близько 1 %), з якої його здобувають у вигляді солі (гідросульфату). Одним з розповсюдже­них способів синтезу ізохіноліну та його похідних є синтез Бішлера—напиральського(1893 р.), який ґрунтується на циклізації N-ацильних похідних |3-фенілетиламінів у 3,4-дигідроізохіноліни і подальшому перетворенні останніх у ізохіноліни шляхом каталітичного дегідрування. циклізацію N-ацильних похідних здійснюють у при­сутності P₂O₅ або POCl₃ у ксилені.

N11,

К— с

СІ

-неї

р-фенілетиламін

ЇЧ-ацил-р -фенілетиламін

к

1-К-заміщений 3,4-дигідроізохінолін

С;Р<і

-н,

і-К-заміщений ізохінолін

ФІЗИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Ізохінолін — безбарвна кристалічна речовина (т. пл. 24,6°С), розчиняється у воді, в етанолі, у діетиловому етері, хлороформі та бензені.

П'яти- та ШеСтиЧЛеннІ ГетерОЦиКЛІЧнІ СПОЛУКи

ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

За хімічними властивостями ізохінолін мало відрізняється від хіноліну.

За рахунок гетероатома ізохінолін виявляє основні та нуклеофільні властивості і легко утворює солі з кислотами, алкіл- та ацилгалогенідами. як основа ізохінолін дещо сильніший за хінолін (рK_ВН+ ізохіноліну в Н₂О — 5,14; рK_ВН+ хіноліну — 4,94).

Реакції електрофільного заміщення в ізохіноліновому циклі подібні до хінолі­нового і проходять переважно в положеннях 5 і 8.

(конц.); Н₂8О₄ (конц.)

Н₂8О₄-5О₃

N0

5-нітроізохінолш (~ 90 %)

8О₃Н

N0,

8 -нітроізохінолін (~ 10 %)

5-ізохінолінсульфокислага

Нуклеофільне заміщення в молекулі ізохіноліну перебуває переважно в по­ложенні 1.

(рідк.)

тт₂

1-аміноізохінолін

КОН (сплавл.); 200 °С

О

1-ізохінолон

При відновленні ізохіноліну, як і в молекулі хіноліну, у першу чергу гідрується піридинове ядро. Так, при дії натрієм в етанолі або воднем над нікелевим каталі­затором ізохінолін відновлюється до 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну:

1,2,3,4-тетрагідроізохінолін

За більш жорстких умов гідруванню піддається і бензенове кільце. При окисненні ізохіноліну лужним розчином KMnО₄ утворюється суміш фта­левої і 3,4-піридиндикарбонової кислот.

Глава 32

КМпО₄; ОН -СО₂; -Н₂О

ноос

3,4-піридиндикарбонова кислота

Під дією органічних пероксикислот ізохінолін окиснюється по гетероатому, утворюючи N-оксид.

-сн₃соон

ізохшолш->)-оксид

ядро ізохіноліну є структурним фрагментом молекул алкалоїдів ізохінолінового ряду — папаверину, морфіну, кодеїну і т. ін. (див. с. 616—618).

АКРИДИН

Акридин (дибензо[b,e]піридин) — конденсована система, яка складається з двох бензенових і одного піридинового кілець. Атоми акридинового ядра нумерують, як показано на структурній формулі. Акридин вперше добуто з кам'яновугільної смоли 1870 року німецькими хіміками-органіками Карлом Гребе і Генріхом Каро.

СПОСОБИ ДОБУВАННЯ

Відомо кілька синтетичних способів добування акридину та його похідних.

Конденсація дифеніламіну з карбоновими кислотами(Бернтсен, 1884 р.). При нагріванні дифеніламіну з мурашиною кислотою в присутності цинк хлориду утворюється акридин, конденсація з іншими карбоновими кислотами дозволяє одержати 9-R-заміщені акридини.

' 2пС1₂; 1

+ Н—С

дифеніламін

мурашина кислота

акридин

Циклізація N-фенілантранілової кислоти.У 1933 році був запропонова­ний спосіб одержання акридина і його похідних, побудований на цикліза­ції N-фенілантранілової кислоти за допомогою фосфор трихлороксиду POCl₃ (А. М. Григоровський і О. Ю. Магідсон). Реакція проходить через стадію утворення хлорангідриду N-фенілантранілової кислоти і 9-гідроксиакридину. Кінцевим про­дуктом є 9-хлоракридин.

О

СООН

РОСІ,

-неї

К-фенілантранілова кислота

хлорангідрид К-фенілантранілової кислоти

П'яти- та ШеСтиЧЛеннІ ГетерОЦиКЛІЧнІ СПОЛУКи

9-гідроксиакридин; 9-акридол

9-хлоракридин

У молекулі 9-хлоракридину атом Хлору має значну рухливість і може бути легко заміщений на атом Гідрогену, гідрокси-, алкокси- або аміногрупу.

Н₂;№

-неї

Н₂О; і

-НС1

-неї

-неї

н^ м

9-гідроксиакридин

осн,

9-метоксиакридин *2

К₂Сг₂0₇ -Н₂О

акридин

9-аміноакридин

Для добування різних похідних акридину з замісниками в бензенових кільцях циклізації піддають відповідні заміщені N-фенілантранілові кислоти.

ФІЗИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Акридин — світло-жовта кристалічна речовина з характерним запахом (т. пл. 111 °С), легко сублімується, викликає подразнення шкіри і дихальних шляхів, звід­ки і походить його назва (лат. acris — їдкий). Він добре розчиняється в етанолі, у діетиловому етері, бензені, малорозчинний у воді. Розведені розчини акридину мають синю флуоресценцію.

ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Акридин — гетероароматична сполука. За участі неподіленої пари електронів атома Нітрогену він виявляє слабкі основні і нуклеофільні властивості та утворює солі із сильними кислотами та алкілгалогенідами:

Глава 32

сг

н

акридиній хлорид N-метилакридиній йодид

У реакції електрофільного заміщення акридин вступає дуже важко і неодно­значно. Так, при нітруванні утворюється суміш ізомерних нітроакридинів із вміс­том переважно 2-нітроакридину. Реакції нуклеофільного заміщення для акридину проходять достатньо легко в положенні 9. Наприклад, при дії на акридин натрій амідом утворюється 9-аміноакридин.

N11,

9-аміноакридин

Акридинове ядро дуже стійке до окиснення. Під дією калій дихромату в оцто­вокислому середовищі акридин окиснюється в 9-акридон, який є таутомерною речовиною та існує в двох формах — гідрокси- і оксоформі.

К₂Сг₂О₇

9-гідроксиакридин

У присутності органічних пероксикислот акридин окиснюється по гетероатому з утворенням N- оксиду.

сн,сооон

-сн,соон

О"

акридин-ІЧ-оксид

При окисненні в жорстких умовах відбувається часткове руйнування акри-динового ядра, а продуктом окиснення є 2,3-хіноліндикарбонова (акридинова) кислота:

соон

КМпО₄; ОН -2СО₂; -Н₂О

2,3-хіноліндикарбонова кислота; акридинова кислота

П'яти- та ШеСтиЧЛеннІ ГетерОЦиКЛІЧнІ СПОЛУКи

Відновлення акридину перебігає аналогічно антрацену, тобто за положеннями 9 і 10. Так, під дією натрію в спиртовому розчині або при каталітичному гідруванні акридин перетворюється в 9,10-дигідроакридин (акридан).

Н₂

н

9,10-дигідроакридин;

акридан

НАЙВАЖЛИВІШІ ПОХІДНІ АКРИДИНУ

9-аміноакридин— жовта кристалічна речовина (т. пл. 236— 237°С), розчиняється в етанолі та ацетоні.

9-Аміноакридин — сильніша основа, ніж акридин. Він міс­тить у своєму складі два основних центри — атом Нітроге­ну піридинового типу та атом Нітрогену аміногрупи. Однак унаслідок кон'югації аміногрупи з гетероатомом 9-аміноакридин, аналогічно у-амінопіридину, утворює сіль лише по кільцевому Нітрогену.

на

СГ

9-амшоакридиній хлорид

Деякі похідні 9-аміноакридину застосовуються як лікарські препарати (акрихін, етакридин лактат (риванол) тощо). Акрихін виявляє протималярійну, а етакриди-ну лактат — антисептичну дію.

н₃с—сн—(сн₂)₃—

ЇЧН

„осн

акрихін;

9-(4'-діетиламіно-Г-метилбугиламшо)-2-метокси-6-хлоракридин дигідрохлорид

Поиск по сайту: