Системи нейрохімій, регулюючі поведінку

У цьому розділі ми стисло опишемо найважливіші трансмиттеры в ЦНС, що мають значення для клінічної психології. Трансміттери синтезуються нервовими клітинами і вивільняються на аксонных закінченнях. До останніх підходять рецептори, розташовані на відростках (дендритах) або на клітинних тілах (сомах) кліток-мішеней. Вся ця система — пресинаптическая мембрана, з якої вивільняються трансмиттеры, вузька синаптическая щілина і постсинаптична мембрана клітки-мішені, на якій розташовані рецептори, — називається синапсом. Ефективність передачі сигналу залежить від ступеня стимуляції рецептора. Остання, у свою чергу, варіює залежно від числа рецепторів, яке може збільшуватися (Up-регуляция) і зменшуватися (Down-регуляция), але також і від розташування молекул трансмиттеров. Кількість молекул трансмиттеров залежить, зокрема, від об'єму виробництва (Synthese) і вивільнення (Release) трансмиттеров, ферментативной инактивации в синаптической щілині і зворотного захоплення (Reuptake) в пресинаптическое закінчення аксона. Зворотне захоплення — особливо важливий механізм инактивации, який часто підтримується так званими молекулами-транспортерами. Розпад звільнених трансмиттеров в синаптической щілині, а також після зворотного захоплення в пресинаптический аксонный горбок приводить до виникнення продуктів розпаду (метаболитов), які можна зміряти, наприклад, в ликворе і які таким чином опосередковано відображають активність нейронів. Як правило, для окремих трансмиттеров є різні рецептори з різною дією. Рецептори при цьому можуть знаходитися не тільки в постсинаптичній мембрані, але і в пресинаптической. Пресинаптічеськие рецептори впливають на звільнення трансмиттеров в основному ауторегуляторно. Слід зазначити, що в нервових клітинах є також і інші речовини; ці так звані ко-локализованные трансмиттеры теж можуть впливати на постсинаптичну стимуляцію — як ко-медиаторы, рецепторні протеїни або транспортери.

Від всіх цих механізмів в істотній мірі залежить, чи взаємодіють — і в якому об'ємі, якщо взаємодіють, — нервові клітини один з одним. При психічних розладах і захворюваннях зміни в цих процесах можуть бути індуковані, зокрема, переробкою роздратування, досвідом, отриманим в процесі навчення, або генетичними впливами. Завдання психофармакологии — цілеспрямовано впливати на біохімічні механізми, наприклад розробляючи стимулюючі (агонисты) або блокуючі речовини (антагоністи). Чудові оглядові роботи по цій темі можна знайти в підручниках по психофармакологии (див., наприклад, Bloom & Kupfer, 1995; Schatzberg & Nemeroff, 1995).

Біогенні аміни

Біогенні аміни — особливо значущі нейромедиаторы в ЦНС. До них відносяться катехоламины дофамин (ТАК), норадреналін (НА) і адреналін (А), а також индоламин серотонін (5-гидрокситриптамин; 5-HT). Біогенні аміни інтенсивно досліджувалися впродовж останніх тридцяти років.

2.1.1. Дофамін

Основна частина дофаминергических нервових клітин знаходиться, по-перше, в Substantia nigra, звідки аксони тягнуться перш за все в неостриатум (нигростриальную систему), а по-друге — у вентральному тегментуме, звідки аксони проектуються переважно в лимбическую систему (мезолимбическая система). Менші дофаминергические системи знаходяться в гіпоталамусі. До теперішнього часу ідентифіковані п'ять дофаминовых рецепторів, один транспортер дофамина впливає на зворотне захоплення трансмиттера (Bannon, Granneman & Kapatos, 1995; Civelli, 1995; Moore & Lookingland, 1995).

Нігростріальная і мезолимбическая ДА-СИСТЕМИ разом регулюють цілеспрямовану і доцільну поведінку. Нігростріальная система в основному забезпечує сенсомоторную настройку в ході дії, а також сприяє ініціації доцільних реакцій і прискоренню когнітивних функцій. Мезолімбічеськая система впливає на моторну відповідь на подразники з емоційним і мотиваційним значенням і є передумовою для афектний детермінованої, цілеспрямованої дії (Hellhammer, 1983; Le Moal, 1995).

Найбільш досліджені функціональні і морфологічні зміни ДА-СИСТЕМИ при хворобі Паркінсона і інших неврологічних захворюваннях, при шизофренії і депресивних розладах. При хворобі Паркінсона ми знаходимо порушення моторних функцій (тремор, сповільненість рухів, ригідність) іноді при досить ранньому порушенні здібності до концентрації уваги з подальшою деменцією. Першопричиною цього захворювання вважається дегенерація ДА-НЕЙРОНОВ в Substantia nigra, цим і пояснюється терапевтична ефективність Levadopa, який в головному мозку перетворюється на ТА і таким чином компенсує дефіцит продукції ТАК (Korczyn, 1995).

Мабуть, ТА грає домінантну роль також при шизофренії. З одного боку, клінічно активні нейролептики особливо ефективні тоді, коли підвищений метаболит ТАК — гомованилиновая кислота (ГВК), а з іншого боку, успіх терапії пов'язаний із зниженням рівня ГВК, і на підставі цього можна зробити вивід про функціональну гіперактивність ТА при шизофренії. Патологоанатомічні дослідження дозволяють припустити, що терапевтична ефективність нейролептиков в першу чергу, можливо, пояснюється посиленням обміну речовин ТА в стриатуме. Інші дані говорять про те, що при шизофренії має місце деяке збільшення числа D1-рецепторов в стриатуме і терапевтичному ефекті може пояснюватися також тим, що вони блокуються нейролептиками. Необхідно відзначити, що хоча ДА-АНТАГОНІСТИ і протидіють галюцинаціям, маревним переживанням і формальним розладам мислення, але при цьому вони, мабуть, підсилюють так звану негативну симптоматику (дефіцит спонук, втрата інтересів, уплощение афекту). Причиною цього є те, що субкортикальной гіперфункції ТА протистоїть кортикальная гіпофункція, яка передається в першу чергу через мезолимбические D1- і D5-рецепторы. Тому в даний час разом з D2-антагонистами у фармакотерапию нерідко включають і D1- і D5-агонисты (Kahn & Davis, 1995). Не можна не згадати пептидний гормон нейротензин, який тісно взаємодіє з мезолимбической і нигростриальной дофаминергической системою, а перші результати фармакологічного фундаментального дослідження дозволяють сподіватися, що на основі нейротензин-агонистов може бути розроблена група нових антипсихотиков, вільних від побічних ефектів (Nemeroff, особисте повідомлення).

При афектних розладах, мабуть, істотну роль грають норадреналін і серотонін. Останнім часом з'являється все більше свідоцтв того, що клінічна ефективність антидепресантів супроводжується підвищеною ДА-АКТІВНОСТЬЮ D2- і D3-рецепторов в Nucleus accumbens. Перші доклінічні дослідження показують у зв'язку з цим, що агонисты цих рецепторів, можливо, володіють антидепресивною дією (Willner, 1995).

2.1.2. Норадреналін

Норадреналін є особливо важливим медіатором не тільки в симпатичній нервовій системі, але і в ЦНС. Норадренергичеськие нервові клітини розташовуються в стовбурі головного мозку, переважно в блакитній плямі (регіон А6), звідки аксони піднімаються в численні області мозку і спускаються в більш глибоко лежачі ареали стовбура мозку і спинного мозку. Окрім цього дорзального норадренергического пучка існує менший вентральний норадренергический пучок з клітинними тілами в області А1 і висхідними шляхами, що тягнуться головним чином до гіпоталамуса. У обох пучках співіснують пептиди галанин і нейропептид Y (NPY); вони впливають на широку палітру психічних і нейроэндокринных ефектів, які передаються за допомогою норадреналіну пресинаптически і постсинаптически через різних альфа- і бета-рецепторы (Holmes & Crawley, 1995; Duman & Nestler, 1995). Зворотне захоплення норадреналіну теж регулюється молекулами-транспортерами, специфічне значення яких, правда, відоме тільки приблизно (Barker & Blakely, 1995).

Вже одне те, що проекція дорзальных норадренергических шляхів в ЦНС незвичайно тонко спеціалізована, дозволяє припускати, що ця стародавня трансмиттерная система філогенезу, можливо, має, швидше, загальну функцію, синхронізуючи різноманітні функції ЦНС або погоджуючи їх один з одним. Норадреналін, мабуть, виконує в цілому активуючу функцію як в симпатичній нервовій системі, так і в головному мозку, внаслідок чого поліпшуються увага, концентрація і стан неспання; крім того, норадреналін надає непрямий вплив на емоційно і мотиваційно детермінована поведінка, і зазвичай паралельно з цим активується симпатична нервова система (Robbins & Everitt, 1995; Valentino & Aston-Jones, 1995).

У експериментах на тварин стрес і (умовний) страх викликають виразну активацію дорзального норадренергического пучка, і навпаки — норадренергическая активація, індукована электрофизиологически або фармакологічно, переживається як щось турбує. Далі, норадренергическую активність знижують клінічні ефективні анксиолитики. У різних клінічних дослідженнях як індикатор центральної норадренергической активності вимірювали метаболит норадреналіну — 4-гидрокси-3-метоксифенигликол (MHPG). Також досліджувалися реакції пацієнтів, страждаючих психічними розладами, на специфічні агонисты і антагоністів норадреналіну. В результаті виявилось, що норадренергическая активація грає роль перш за все при панічних атаках і посттравматичному стресі, а також при тривожних розладах, які супроводжуються високою симпатичною активністю (Charney, Bremner & Redmond, 1995). Розлади дорзальной норадренергической системи, можливо, є ще і причиною або коррелятами уніполярного депресивного розладу (Nathan, Musselman, Schatzberg & Nemeroff, 1995; Schatzberg & Schildkraut, 1995).

Очевидно, норадренергическая система досить неспецифічним чином активується при способах поведінки, що вимагають неспання, уваги і концентрації і пов'язаних з активними діями. Клінічно релевантні феномени поведінки, такі як агресивність, гнів і придушення гніву або поведінка типу А, судячи з усього супроводжуються активацією цієї системи шляхів, а також активацією симпатичного нерва і сприяють появі соматичних порушень функцій, пов'язаних із стресом (прим. 11.1). В протилежність цьому, при деяких депресивних розладах швидше передбачається пониження активності (ср. Schatzberg & Nemeroff, 1995).

Примітка 11.1. Безпліддя і стрес

У деяких наших власних клинико-психологических дослідженнях ми спробували застосувати психобіологічні методи. У цьому дослідницькому проекті вийшли три розділи.

Розділ 1

Постановка питання. Чи можна порушити репродуктивну здатність чоловіка за допомогою психічного перевантаження?

Результати. Клінічні обстеження. В результаті психодіагностичного обстеження на двох вибірках з 117 і 101 безплідних чоловіків виділилася підгрупа пацієнтів, які, з одного боку, виявляють підвищені значення по шкалах вимірювання упевненості в собі, поведінки типу А і домінування, а з іншого боку, у них можна було встановити знижену кількість сперми і знижений рівень тестостерона.

Розділ 2

Постановка питання. Чи можна довести наявність відповідних відносин в експерименті на тварин і прояснити патофізіологічні механізми?

Результати. Експериментальні дослідження на тварин. У експерименті на тваринах індукувалася шляхом стресу активна і пасивна поведінка. Виявилося, що тільки при активній поведінці під час стресу відбувалася сильна норадреналиновая активація в різних областях головного мозку, унаслідок чого активізувався симпатичний нерв і кровопостачання тканини яєчка ставало недостатнім. Із-за цього ЛГ вже не стимулював клітки Лейдіга в достатній мірі, тому спостерігалося зниження продукції тестостерона з подальшою дегенерацією насінних кліток в тестостерон-чувствительных фазах дозрівання. З ідентифікованих таким чином патофізіологічних механізмів можна було зробити вивід, що при цій формі безпліддя є свідчення до психотерапії.

Розділ 3

Постановка питання. Чи будуть ефективні психотерапевтичні заходи у чоловіків з відповідними чинниками риски?

Результати. Проведена у підгрупи безплідних чоловіків (N = 15) поведінкова терапія мала своїм слідством виразне підвищення кількості сперми, а також сім зачатий, що відбулися в подальший чотиримісячний період спостереження (ср. оглядову статтю Hellhammer et al., 1989).

---

2.1.3. Серотонін

Як і норадреналін, серотонін є важливим нейротрансмітером. Серотонінергичеськие нервові клітини знаходяться в дорзальных і медіальних ядрах шва в стовбурі головного мозку. Висхідні і низхідні шляхи по своєму напряму більш менш співпадають з такими дорзальной норадренергической системи (Azmitia & Whitaker-Azmitia, 1995). До теперішнього часу відомо майже двадцять серотонин-рецепторов; правда, і у людини, і у тварин окремі рецептори сильно розрізняються між собою, тобто можна говорити про різні підтипи рецепторів (Glennon & Dukat, 1995; Shih, Chen & Gallaher, 1995).

Існує тісна взаємна іннервація блакитної плями і ядер шва, і, мабуть, вона теж є функціонально значущою. Так, представляється, що серотонинергическая система надає на центральну і вегетативну нервову систему ефект, часто зворотний норадреналиновому: когнітивна і афектна активація знижується, і наростає парасимпатична активність. Серотонінергичеськая система в нормальних обставинах, мабуть, відповідальна за розслаблення і спокій і сприяє сну (Hellhammer, 1983).

Майже неможливо зробити огляд всіх доклінічних і клінічних досліджень, в яких були зареєстровані патофізіологічно релевантні зміни серотонинергической медиации, зокрема при депресивних розладах, нав'язливих розладах, фобіях, посттравматичному стресі, нервовій булімії, аутизмі, розладах сну і больових синдромах, а також моторних розладах (Heninger, 1995). Особливо інтенсивно досліджувалася роль серотоніна при депресивному розладі, де дефіцит цієї речовини вважається істотним чинником уразливості (Maes & Meltzer, 1995). Впливаючи на серотонинергическую медиацию фармакологічними препаратами, можна викликати зміни окремих симптомів тих розладів, які розглядаються як прямі або непрямі следствия серотонинергической медиации, але її значення для патогенезу все ще не ясно. Відмітимо, проте, що в експериментах на тварин активація серотонинергической системи спостерігалася і реактивно, скажемо в моделі вивченої безпорадності (Hellhammer, Gutberlet, Kreutz, Traupe & John, 1989). Такого роду результати дозволяють зробити вивід, що на вивчену поведінку, можливо, впливають клінічно релевантні зміни нейрохімій.

У психосоматичній сфері, судячи з усього, має значення баланс дорзальной норадренергической і серотонинергической систем. Передбачається, що при хронічному стресі в результаті високих вимог до норадренергической системи наступає все більше виснаження цього нейротрансмітера. Мабуть, із-за цього дефіциту норадреналіну після стресу відбувається дисбаланс обох систем з підвищенням серотонинергической і парасимпатичній активності. Можливо, що саме завдяки цій незбалансованості в змозі після стресу наступають спазми кишкового тракту, астматичні реакції, мігрень або серцево-судинні порушення. У такому разі виходить, що процеси нейрохімій індукуються поведінкою, а потім викликають зміни вегетативної нервової системи, які можуть привести до соматоформным розладів (Hellhammer, Ehlert & Lehnert, 1992).

Амінокислоти

Глютаміновая кислота. У сучасному психобіологічному фундаментальному дослідженні процесів навчення і пам'яті нейротрансмітера глютамат набуває особливе значення. Глютамат є збудливою амінокислотою, яка активує постсинаптичну мембрану через так звані NMDA- і не-NMDA-рецепторы (Cotman, Kahle, Miller, Ulas & Bridges, 1995). У клініці є вказівки на значення глютамата при когнітивних порушеннях, зокрема при хворобі Альцгеймера і шизофренія (Knable, Kleinman & Weinberger, 1995; Marin, Davis & Speranza, 1995).

Гамма-амино-масляная кислота (ГАМК). Амінокислота ГАМК є найважливішим ингибиторным нейротрансмітером в ЦНС. Приблизно 30% всіх синапсів в головному мозку — Гамк-ергичеськие. Гамк-ергичеськие синапси розташовані переважно в проміжних нейронах і не мають специфічної локалізації в ЦНС. Клінічна значущість цього медіатора стала очевидною, коли було відкрито, що бензодиазепины надають свою психотропну дію через ГАМК-А-рецептор. Оскільки бензодиазепины знімають страх, судоми і викликають сон і тому належать до найчастіше використовуваних лікарських засобів, Гамк-ергичеськие синапси порушили величезний інтерес. При цьому виявилось, що бензодиазепины безпосередньо не впливають на вивільнення ГАМК, а підвищують ефективність Гамк-ергичеськой передачі постсинаптически, за допомогою змін в субъединицах рецептора. В результаті фармакологічних досліджень з активацією і гальмуванням цих «бензодиазепин-рецепторов» напрошується припущення, що існують також ендогенні речовини, які, по-перше, вивільняються при тривожних розладах і діють анксиолитически, а по-друге, викликають тривожні розлади за допомогою блокади і мають функцію тривоги (Ballenger, 1995; Hellhammer & Ehlert, 1991).

Поиск по сайту: