Дослідження генетичних асоціацій

Дослідження асоціацій дозволяють констатувати частоту варіанту якогось гена у носіїв ознаки або хворих в порівнянні з контрольними особами (Propping et al., 1994). Частота аллелей буває різною за рахунок двох різних механізмів.

- Аллель кодує генний продукт (протеїн), який ответствен за виникнення хвороби.

- Локус аллеля є сусідами з якимсь локусом в тій же самій хромосомі, і цей останній кодує генний продукт, відповідальний за виникнення хвороби. Між аллелями на маркері і на місці хвороби існує неравновесие по зчепленню, а це означає, що в обстежених популяціях вони виявляються понад випадковий часто або рідко.

При вивченні генетичних асоціацій можуть вийти неправомірно завищені результати, особливо якщо носії ознаки і контрольні особи не були достатньо зіставлені один з одним. Цю умову не завжди можна забезпечити зважаючи на високу вариабельности аллельных частот в різних популяціях.

При методі «Haplotype Relative Risk» використовується внутрішній контроль, завдяки чому можна створити досконале в генетичному для популяції відношенні зіставлення між випадками і контрольними випадками. Одиниця обстеження тут — не незалежний ідентифікований пацієнт, а незалежне ядро сім'ї (дитина, отець, мати), що включає ідентифікованого пацієнта (мал. 10.1). Унаслідок подвоєного набору хромосом маркерний локус кожного з батьків заміщений в парній формі, а всього, отже, обидва батько несуть чотири разом узяті вираженості, з яких дві передаються далі на хворого ідентифікованого пацієнта. Інші два аллеля, не передані на ідентифікований випадок, утворюють контрольні випадки. Цей алгоритм, природно, застосовний тільки тоді, коли обидва батько гетерозиготны по маркерному локусу. Ця переконлива методика, що все більше визнається, має свої обмеження: ідентифіковані пацієнти повинні бути відносно молоді, оскільки потрібне знання генотипу їх батьків; а значить, цим методом неможливо досліджувати психічні розлади в літньому віці (наприклад, синдроми деменції).

Мал. 10.1. Метод «Haplotype Relative Risk». Аллелі, передані хворому від батьків, порівнюються з не переданими аллелями

Дослідження зчеплення

Об'єкт аналізу зчеплення — це сім'ї з більш ніж одним випадком захворювання; аналіз зчеплення встановлює, чи передається генетична варіація в якомусь локусе разом із захворюванням (Propping et al., 1994), а також чи переноситься вираженість в якомусь локусе разом з фенотипічною ознакою (косегрегация). У основі косегрегации (у разі її наявності) можуть лежати, у свою чергу, два механізми:

- Локус кодує протеїн, який ответствен за виникнення хвороби.

- Локус знаходиться поряд з іншим локусом на хромосомі, цей останній кодує генний продукт, відповідальний за виникнення хвороби.

Таким чином, в аналізах зчеплення генетичний маркер несе інформацію не тільки про те локусе, де він знаходиться, але і про деякий регіон на геномі. Дослідження зчеплення з ДНК-маркером є надзвичайно ефективним засобом для з'ясування локалізації генів хвороби, тому що досить розмістити на геномі відносно невелику кількість маркерів, щоб локалізувати регіони з можливими генами хвороби. Мінімальне число маркерів, необхідне для отримання більш менш повної інформації про весь геном, — 300-500. Це так зване сканування генома є першим кроком до відмежування гена якоїсь хвороби. Услід за тим за допомогою інших методів треба встановити, якій з декількох тисяч (як правило) генів в зчепленій області є геном хвороби.

Метод аналізу генетичного зчеплення був введений головним чином з метою ідентифікації каузальних генів при моногенних захворюваннях (наприклад, при хворобі Хантінгтона). Не дивлячись на те що застосування цього методу при захворюваннях багаточинників проблематично, останнім часом він все ж таки успішно використовувався при генетично комплексних захворюваннях (наприклад, при цукровому діабеті, тип I). В даний час дослідження зчеплень вважається також багатообіцяючим методом для з'ясування локалізації генів, які впливають на виникнення психічних розладів.

Моделювання на тварин

Деякі варіанти людської поведінки можна моделювати у тварин, наприклад залежність від алкоголю і опиатов можна отримати навіть у мишей і щурів. «Craving», вираженість симптоматики при стриманості, розвиток толерантності, підвищена чутливість до приємних ефектів і знижена — до токсичних, — все це показує виразний ізоморфізм у всіх видів (Begleiter & Kissin, 1995).

Генетичні детерминанты поведінки тварин можна досліджувати набагато більш систематично, ніж поведінка людини, зокрема, маніпулюючи генотипами у тварин при їх розведенні. Наприклад, досліджують ступінь генетичної детермінованої поведінки тваринних і таких, що окремі детермінують це поведінка гени, після чого на підставі загального для всіх видів ізоморфізму роблять гіпотетичні висновки про поведінку людини і його генетичну детерміновану.

Поиск по сайту: