Відношення фенотип—генотип

Предмет генетичного дослідження — вивчення интериндивидуальной мінливості ознак і станів (так званих фенотипов) засобами молекулярної, біохімічної і біометричної генетики. Психологічні змінні теж можна розуміти як фенотипы: це і відносно стабільні в часі властивості, такі як особові ознаки, і що наступають час від часу, нерідко интермиттирующие стани (наприклад, епізоди хвороби).

Невипадковий частий прояв однієї ознаки або схожих ознак (фенотипов) в сім'ї може бути обумовлене:

(1) генетичними причинами, тобто певні аллели підвищують вірогідність прояву якоїсь ознаки;

(2) чинниками сімейного оточення, які невипадково часто впливають на членів однієї і тієї ж сім'ї;

(3) сумарною взаємодією або взаємодією між сімейними причинними компонентами (1) і (2); це можна припустити для більшості неорганічно обумовлених психічних захворювань, які виявляють сімейне накопичення. Але взаємодії можуть відбуватися також між різними сімейними і індивідуально-специфічними чинниками.

На проявлену поведінку можуть впливати три типи взаємодій (Plomin, 1994).

- Пасивна взаємодія. Якщо члени сім'ї живуть разом, то не тільки генетична варіантність, але і характеристики сімейного оточення у них загальні; генетичні чинники і чинники навколишнього середовища асоційовані один з одним, і ця асоціація передається в сім'ї.

- Реактивна взаємодія. Генетично обумовлена поведінка когось з членів сім'ї (ідентифікованого випадку) індукує реакції у пов'язаних з ним осіб, що, у свою чергу, впливає на ідентифікований випадок. Отже, ця реакція є чинником оточення, який передається генетично.

- Активна взаємодія. Деякі генетичні диспозиції можуть мотивувати носія гена до створення певних навколишніх умов.

Співвідношення між фенотипом і генотипом при більшості захворювань неоднозначно (генетична гетерогения): у основі певного фенотипа можуть лежати різні генетичні механізми.

Моделі передачі генетично складних розладів і ознак

При моногенних захворюваннях один ген або різні варіанти в одному і тому ж локусе є причинами виникнення захворювання. Коли ця умова дотримується, то говорять про якийсь каузальний ген, який передається по правилах Менделя (у домінантній або рецесивній формі). Що ж до психічних розладів, то вони, навіть при сімейному накопиченні, як правило, не успадковуються за законом Менделя. Проте з цього не можна укласти, що патерн накопичення в сім'ї психічних розладів викликаний виключно негенетичними чинниками сімейного оточення; патерн нерегулярного накопичення в сім'ї може бути обумовлений також взаємодією декількох генів (полігенна передача).

У моделі полігенної передачі впливати на вираженість фенотипа можуть генетичні варіанти в різних локусах; ці гени, що модулюють ризик, починають впливати кумулятивний (тобто їх ефекти складаються) і можливо навіть взаємно заміщаються. По цій моделі виходить, що окремий ген немає для ознаки ні достатнім, ні необхідним, не є він і каузальним, а впливає, швидше за все, на вірогідність маніфестації ознаки (ген сусцептибельности) (Greenberg, 1993). Коли разом з генетичними (або полигенетическими) чинниками свій внесок у виникнення хвороби вносять ще і чинники навколишнього середовища, то говорять про мультифакториальной передачу.

У мультифакториальной моделі передачі поляризація тим часом, що обумовлене генетично, і тим, що обумовлене навколишнім середовищем, вже не така важлива; набагато актуальніше питання: який складник варіантності обумовлений генетично, а яка — сім'єю і оточенням? Чи мають місце взаємодії між двома цими сімейними компонентами? Які специфічні гени і які специфічні чинники сімейного оточення тут беруть участь і як вони впливають? Під цією точкою зору можна розглядати майже все психологічно значущі фенотипы; виключень з цього правила до цих пір відомо дуже мало (одне з них — моногенно обумовлена затримка розумового розвитку, як при синдромі ломкої Х-хромосомы) (Rousseau et al., 1994).

Методи дослідження

Дослідження фенотипов, що накопичених і виявляються в сім'ї, може проводитися в різних площинах (докладніше за див. Khoury, Beaty & Cohen, 1993).

Аналіз патернів сімейної схожості фенотипа. Ступінь схожості за генетично детермінованою ознакою варіює тут залежно від ступеня біологічної спорідненості; отже, пов'язуючи варіанти сімейної схожості із ступенем спорідненості, можна зробити зворотний вивід про ступінь генетичної детермінованої (дослідження сім'ї, близнят, приймальних дітей).

Аналіз співвідношення генотип—фенотип. Тут слід ідентифікувати асоціації між специфічними фенотипами і специфічними генотипами (вивчення асоціацій) і косегрегацию (загальну внутрісімейну передачу) специфічних фенотипов і специфічних генотипів (аналіз зчеплення). У минулі десятиліття був можливий тільки непрямий доступ до детермінуючого генотипу — через кодовані ним протеїни. Ця ситуація змінилася за останні роки, коли стали бурхливо розвиватися молекулярно-генетичні методи прямого обстеження генетичних полиморфизмов (наприклад, заміна амінокислоти в якому-небудь місці генома). Крім того, з'явилися методи визначення локалізації генів, що детермінують фенотипічну вираженість.

У табл. 10.1 представлені найважливіші типи дослідження по обох проблемних позиціях.

Таблиця 10.1. Найважливіші типи генетичного дослідження, орієнтованого на клініку

Дослідження сім'ї

Накопичення ознаки в сім'ї. Накопичення в сім'ї ознак захворювання ми маємо тоді, коли в сім'ях носіїв ознаки або хворих спостерігається вища хворобливість, ніж в сім'ях контрольних осіб. До вибору оптимальної контрольної групи треба підходити з особливою ретельністю. Найоптимальніше — коли контрольні особи набираються із загального населення і при цьому носії ознаки або хворі враховуються відповідно до їх хворобливості в загальному населенні; інакше існує небезпека, що із-за недооцінки частоти ознаки в контрольній групі вийдуть в результаті неправомірно завищені дані про накопичення ознаки.

Інформативність дослідження сім'ї. Дані про накопичення в сім'ї якоїсь ознаки, природно, ще нічого не говорять про те, чи лежать в основі накопичення генетичні чинники або інші причини, які теж можуть зачіпати декількох членів однієї і тієї ж сім'ї (чинники сімейного оточення). Не дивлячись на цей недолік, в клінічній роботі дослідженням сім'ї надається головне значення. Підстави для цього наступні.

- Дослідження сім'ї представляють важливий критерій валидности для визначення тих психічних розладів, накопичення яких відбувається в сім'ї.

- У дослідженнях сім'ї порівнюються різні, специфічні в плані діагнозу, групи ідентифікованих випадків, що дозволяє робити виводи про співвідношення між причинами досліджуваних захворювань. Зважаючи на непоінформованість про патофізіологію психічних розладів, гіпотеза про те, що різні патерни сімейної обтяженої свідчать відповідно про різні етіологічні або патофізіологічні умови, відкриває багатообіцяючі перспективи для етіології.

Особливо важливу інформацію про патофізіологію розладу, накопичення якого відбулося в сім'ї, можуть надати проспективные довготривалі дослідження осіб з підвищеним ризиком захворювання (перш за все це діти хворих); такі дослідження називаються також High-Risk-исследования.

При дослідженні сім'ї, безумовно, необхідні деякі вимоги, які слід дотримувати також і при інших типах дослідження фенотипов.

- Достовірність ідентифікації випадку і характеристик фенотипа. Досвідчений фахівець при використанні структурованих інтерв'ю і операционализированных діагнозів проводить особисті інтерв'ю з ідентифікованими пацієнтами і опитує якомога більше родичів; що стосується взагалі всіх родичів (включаючи померлих і таких, що знаходяться за межами досяжності) — рекомендується вивчення анамнезу з чужих слів, по можливості необхідно опитати декількох інформантів, щонайменше провести напівструктуроване інтерв'ю («family history method»).

- Контрольна група. Психічно здорових ідентифікованих індивідів і їх родичів 1-го ступеня (= контрольна група) необхідно порівняти.

- Умова «усліпу». Збір інформації і діагноста родичів, які повинні знаходитися в невіданні про статус ідентифікованих індивідів; ця умова особлива важливо, щоб оцінка не виявилася тенденційною.

- Постановка діагнозу пробандам і родичам. Для кожного індивіда зводиться воєдино вищеназвана інформація, а також і лікарняна документація (якщо вона є), і досвідчений клініцист проводить на цій основі класифікацію на предмет узгодженого діагнозу («best estimate diagnosis»).

- Репрезентативність. Систематичний набір випробовуваних в якійсь генеральній сукупності; дослідження близнят, наприклад, істотно информативнее, якщо набір робиться із загальної популяції (наприклад, скандінавський регістр близнят).

Дослідження близнят

Дослідження близнят є приватною формою дослідження сім'ї. Особлива інформативність дослідження близнят базується на різниці (між одно- і двуяйцевыми близнятами) в збігу генетичної інформації у близнецовых партнерів за надзвичайно схожих навколишніх умов в обох порівнюваних групах.

Різниця в збігу між однояйцевыми і двуяйцевыми парами близнят (після виключення випадкових збігів) дає зведення про ступінь генетично детермінованої варіантності: міра збігу гетерогенних фенотипов — це показник конкордантности, постійно виражених фенотипов — внутрікласові коефіцієнти.

Як правило, на основі дослідження близнят можна оцінити лише частину варіантності всієї сукупності сімейних або індивідуальних навколишніх чинників, без точної специфікації останніх. Проте біометричні аналізи з сильнішими передумовами допускають також специфікацію окремих навколишніх чинників (таких, як стиль виховання або критичні, такі, що змінюють життя події) (Kendier, 1993).

Інформативність дослідження близнят у багатьох відношеннях обмежена.

- Припущення про тотожність умов навколишнього середовища. Припущення про тотожність умов навколишнього середовища для двуяйцевых пар близнят в порівнянні з однояйцевыми — проблематично. Це обмеження особливо стосується пренатальних умов. Однояйцевиє близнята мають одну плаценту, тобто внутриматочно круги кровообігу обидва близнецовых партнерів безпосередньо пов'язані один з одним, а при вагітності двуяйцевыми близнятами зазвичай є дві плаценти. Якщо плацента тільки одна, то інфекції матери під час вагітності, які вражають одного з близнят, природно, зачіпають і іншого унаслідок загального круга кровообігу, що зовсім не обов'язково за наявності у кожного близнецового партнера своєї плаценти. Родові ускладнення, які частіше зустрічаються при пологах однояйцевых близнят, також можуть ввести в оману. Що стосується соціалізації, то тут спірним є також твердження, що по відношенню до однояйцевым близнят, які особливо схожі один на одного по генетичних причинах, батьки поводяться точно так, як і по відношенню до двуяйцевым близнят, що виразніше розрізняються. Можливо, ця різниця у вихованні іноді впливає на поведінку. Вплив цих різних навколишніх умов можна оцінити, досліджуючи близнята, розлучені в ранньому дитинстві.

- Репрезентативність.

а) Репрезентативність щодо всіх близнят. У ідеалі обстежені близнецовые пари повинні набиратися із загальної популяції. Вибірки близнят в спеціальних установах (наприклад, інтернат, дитячий будинок і ін.) можуть вносити спотворення в результати дослідження, оскільки деякі виявлені схожі особливості близнят можуть бути обумовлені не генетично, а умовами їх перебування в цих установах. Репрезентативність порушується, крім того, нерідко спостережуваною різницею в згоді. Однояйцевиє близнята більше схожі один на одного, чим двуяйцевые пари, у тому числі і щодо готовності брати участь в наукових дослідженнях. Наслідком цієї можливої різниці може бути знижена квота рекрутування двуяйцевых близнят, внаслідок чого можлива відносна переоцінка показників конкордантности у однояйцевых близнецовых пар.

б) Репрезентативність відносно інших, неблизнецовых популяцій. Блізнецовиє пари в порівнянні з іншими особами відрізняються і своїм пренатальним розвитком, і перинатальними умовами, і соціалізацією. У близнят буває особливо багато ускладнень під час внутріутробного періоду і при пологах, вага при народженні в середньому менше, ніж у єдиного новонародженого, сумісне життя з однолітком, братом або сестрою, створює особливу ситуацію виховання і соціалізації. Всі ці чинники впливають, можливо, на психічний розвиток і можуть тим самим поставити під питання репрезентативність вибірок близнят.

Поиск по сайту: