Классификация сердечных гликозидов (СГ)

Фармакодинамика.СГ имитируют действие эндогенных дигиталисподобных веществ (кардиодигинов), взаимодействует с сарколеммной Na+, Са+ - АТФ-азой, угнетая ее. При этом увеличивается уровень внутриклеточного натрия и в связи с этим кальция (за счет активности Na+, Са+ -обменного механизма). Са устраняет тропомиозиновую депрессию акта миозина, активирует АТФ-азу миозина, следствием чего является увеличение силы сокращенной увеличение силы сокращений миофибрилл.

Положительный инотропный эффектСГ обусловлен угнетением Na +, К+ - АТФ- азы примерно на 35% . При уменьшении тормозящего влияния препаратов эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более чем на 60% - появляется токсический эффект.

СГ влияют и на уровень внутриклеточного калия, играющего важную роль в синтезе макроэргов, сократительных белков, в поляризации клеточных мембран, ликвидации внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза.

Угнетая Na+, К+ - АТФ- азу в миокарде и других тканях (в частности в скелетных мышцах), они нарушают этим возврат калия в клетку, что может привести к гипокалигистии, особенно выраженной при приеме токсических доз. Снижая поступление калия в клетку, гликозиды увеличивают его внеклеточный уровень, приводя к гиперкалиемии.

Между тем терапевтические дозы СГ увеличивают содержание этого иона в клетке. Сказывается ликвидация гликозидами гиперальдостеронемии, наблюдающейся при сердечной недостаточности.

Рассмотренные механизмы воздействия СГ на обмен кальция, натрия, калия и энергетический баланс клеток являются основой их кардиотонического действия.

Увеличивая силу сердечных сокращений, другими словами, ликвидируя гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью, СГ одновременно вызывают брадикардию, т.е.отрицательный хронотропный эффект. Урежение сокращений в основном связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва, а от него по центробежным волокнам к сердцу. В наибольшей степени отрицательный хронотропный эффект выражен у дигиталисных препаратов дигитоксина и дигогсина. Допускают, что эти различия связаны с неодинаковым вмешательством сердечных гликозидов в функцию медиаторных систем.

Нормализация числа сердечных сокращений, ликвидация тахикардии приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом, улучшению питания его во время удлиненной диастолы, более полному восстановлению энергетических ресурсов, что с избытком компенсирует большую потребность сердца в кислороде. В свою очередь улучшение энергетического обмена нормализует работу ионных насосов, обеспечивающих удаление кальция из цитоплазмы клетки во внеклеточное пространство (экструзию), а также в саркоплазматический ретикулум и митохондрии (секвестрацию).

Этим гликозиды ликвидируют неполное расслабление во время диастолы (гиподиастолию), а следовательно, неоправданный расход энергии.

При постепенном увеличении доз СГ вначале появляются их положительное инотропное и отрицательное хронотропное действие и, наконец, положительное батмотропное.

Отрицательное дромотропное действие СГ - это способность препаратов замедлять атриовентрикулярную и синоаурикулярную проводимость за счет прямого влияния на клетки и волокна проводящей системы и за счет увеличения активности центра блуждающего нерва.

У больных без тахисистолической формы мерцательной аритмии замедление атриовентикулярной проводимости является нежелательным эффектом. Это действие гликозидов начинает проявляться с предельно допустимых доз, близких к токсическим.

Положительное батмотропное действие СГ- это способность препаратов в токсических дозах повышать возбудимость элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках., что приводит к возникновению гетеротропных очагов автоматизма. Фармакологические эффекты:

- увеличение минутного объема сердца;

- разгрузка венозной части большого круга кровообращения и снижения давления в нем; это уменьшает приток крови к сердцу (т.е. преднагрузку), его растяжение во время диастолы, а следовательно, и напряжение, необходимое мышце сердца для выталкивания крови из его полостей;

- увеличение диуреза, так как в почках усиливается кровоток и процесс

- фильтрации;

- уменьшение отеков, за счет ликвидации застоя в венах большого круга кровообращения и падения гидростатического давления;

- улучшение кровоснабжения сердца, так как уменьшается остаточный

- объем крови снижается ее давление на стенку желудочков во время диастол;

- улучшение газообмена и устранение отека легких, так как увеличение кровотока в большом круге кровообращения способствует разгрузке малого круга, снижению давления в его сосудах;

- устранение одышки и высокого периферического сопротивления сосудов, т.е. постнагрузки, так как в артериальной крови возрастает содержание кислорода, а концентрация углекислоты падает, поэтому снижается возбудимость дыхательного и сосудодвигательного центров.

Фармакокинетика. Строфантин вводят внутривенно; дигитоксин назначают внутрь; дигоксин, являющийся относительно полярным веществом и поэтому занимающий промежуточное положение между первыми двумя СГ, можно применять и внутривенно, и перорально. Внутримышечное введение болезненно, опасно развитием некрозов; всасывание препарата из мышц происходит медленно и нестабильно.

Поскольку СГ, с одной стороны, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, а с другой,- могут образовывать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи, а также с антацидами, аминогликозидами, тетрациклинами, холестирамином, рекомендуется их назначать внутрь через 1-1,5 ч после еды и принимать с интервалом в 2-3 ч с вышеназванными препаратами.

Перед внутривенным введением ампулированный раствор препарата разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. СГ , даже в самых экстренных случаях, вводить надо медленно (3-5 мин), чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови. При быстром внутривенном введении существует опасность возникновения спазма (за счет прямого и опосредованного через освобождение катехоламинов действия) системных сосудов, а следовательно , увеличение пред- и пост- нагрузки на больное сердце, и коронарных сосудов. В связи с этим, гликозиды при острой сердечной недостаточности, когда требуется внутривенное введение, используются крайне редко.

При резком снижении артериального давления и спадении вен, раствор СГ иногда вводят в уздечку языка (объем раствора не должен превышать 1-2 мл.). Эта область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание происходит быстро.

Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта для дигоксина колеблется от 60 до 80 процентов, а для дигитоксина - от 95 до 97 процентов. Наличие сердечной недостаточности I-II степени не нарушает всасывание препаратов. При более тяжелой степени недостаточности нарушается кровоснабжение слизистой оболочки желудка и кишечника, что ухудшает усвоение препаратов.

От степени полярности препаратов зависит и их связывание с белками плазмы крови. Так, для дигитоксина оно составляет примерно 95%, для дигоксина - 20-30%, а для строфантина около 1%. При гипоальбуминемии (гипотрофии, заболеваниях печени и почек), повышении остаточного азота или билирубина в крови, назначении некоторых лекарственных средств (см. ниже) связывание гликозидов с белками плазмы крови уменьшается. Это имеет большое значение при использование дигитоксина (свободная фракция его составляет всего лишь 3-5%) и гораздо меньшее - при введении дигоксина (свободная фракция 70-80%) и тем более строфантина.

Эффект возникает при применении дигитоксина через 2-3 часа, дигоксина 0.5-1 час (при внутривенном введении через 10-15 минут), строфантина - 5-10 минут. Максимальное действие названные препараты оказывают соответственно через 8-12 часов, 1-2 часа и 0.5-1.5 часа. Следует обратить внимание на то, что максимальный эффект от СГ при внутривенном введении развивается поздно. Это, безусловно ограничивает их использование при острой сердечной недостаточности.

Элиминация разных СГ осуществляется неодинаково: дигитоксин преимущественно биотрансформируется в печени и выводится в виде неактивных или малоактивных метаболитов с мочой (80%) и с желчью (20%); дигоксин выводится в основном в неизменном виде с мочой (90%); а строфантин не подвергается биотрансформации и экскретируется в неизмененном виде как с мочой (60%), так и с желчью (40%). Необходимо подчеркнуть, что все СГ (в том числе введенные внутривенно) подвергаются энтерогепатической циркуляции. Это задерживает их выведение из организма.

Величину суточной экскреции СГ характеризует коэффициент элиминации, который для дигитоксина равен 7-10%, дигоксина - 20-35%, строфантина - 40-50%. При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования дигоксина, так как этот препарат выводится в неизмененном виде и практически только почками. Снижение клиренса эндогенного креатинина до 50 мл/мин требует уменьшения поддерживающих доз препарата на 1/3-1/2, кроме того существует эмпирическая формула для расчета коэффициента элиминации дигоксина по клиренсу эндогенного креатинина у конкретного больного:

К_эл = 14 + CI_кр/5

где: К_эл - коэффициент элиминации дигоксина у конкретного больного; 14 и 5 - эмпирические коэффициенты; CI_кр – клиренс эндогенного креатинина у конкретного больного (в мл/мин).

Период полуэлиминации СГ из плазмы крови для дигитоксина составляет около 7 сут., для дигоксина – примерно 1.5 сут., для строфантина - около 1 сут. Длительность сохранения терапевтического действия после прекращения дачи поддерживающих доз для дигитоксина составляет до 21 дня, для дигоксина - до 7 дней, для строфантина - до 3-х дней.

Поиск по сайту: