Бромгексин и амброксол

Фармакокинетика. Препараты вводят парентерально, ингаляционно и назначают внутрь. Они хорошо всасываются, но биоусвояемость амброксола из желудочно-кишечного тракта со­ставляет 70%, а бромгексина - только 20%, так как последний более интенсивно подвергается пресистемной элиминации. Причем в печени бромгексин превращается в активное вещество амброксол. После орального применения эффект препаратов возникает через 1-2 ч и продолжается 6-12 ч. Экскреция осуществляется главным образом с мочой в виде метаболитов. Период полуэлиминации из тканей 7-15 ч, а из крови около 1 ч.

Взаимодействие. Препараты можно комбинировать с антибиотиками и бронходилататорами.

Нежелательные эффекты:

- диспепсические расстройства, обострение язвенной болезни;

- повышение активности трансаминаз в сыворотке крови;

- аллергические реакции, ангионевротический отек;

- при внутривенном введении - чувство оцепенения, арте­риальная гипотензия, одышка, повышение температуры тела с ознобом.

Форма выпуска и дозировка: Бромгексин выпускается в таблетках по 0,008 г и в драже по 0,004 г. Назначают детям ввозрасте 3-5 лет по 0,002 г , 6-14 лет по 0,004 г 3 раза в день. Амброксол выпускается в таблетках по 30 мг (по 1/2 таб 2 раза в день – детям 5 лет и по 1 таб 2 раза в день детям старше 5 лет), в сиропе 15мг/5мл, в растворе для ингаляций 15 мг/2мл (1-2 ингаляции).

Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в педиатрической практике. В настоящее время существует не менее 50 различных по структуре лекарственных веществ, классифицируемых как НПВП. Основные из них представлены в табл. 1.

Таблица 3

Классификация НПВП

* - высокая селективность к ЦОГ-2

Механизм действия.Главным элементом механизма действия НПВП является угнетение синтеза флогогенных (провоспалительных) медиаторов - простагландинов. Ферментативный каскад, в результате которого синтезируются простагландины и другие простаноиды, отражен на рис.1.

В процессе альтерации (1-ой стадии воспаления) из клеточной мембраны высвобождаются фосфолипиды, которые под действием фермента фосфорилазы А₂ метаболизируются до арахидоновой кислоты. В свою очередь, арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклооксигеназным и липооксигеназным.

В процессе альтерации (1-ой стадии воспаления) из клеточной мембраны высвобождаются фосфолипиды, которые под действием фермента фосфорилазы А₂ метаболизируются до арахидоновой кислоты. В свою очередь, арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклооксигеназным и липооксигеназным.

Рис.1. Метаболизм арахидоновой кислоты

Фосфолипидный слой клеточной мембраны
		Фосфолипаза А2
А р а х и д о н о в а я кислота
	ЦОГ		ЛОГ
ЭНДОПЕРЕКИСИ	Лейкотриены
Проста-гландины	Проста-циклины	Тромбоксан

В процессе альтерации (1-ой стадии воспаления) из клеточной мембраны высвобождаются фосфолипиды, которые под действием фермента фосфорилазы А₂ метаболизируются до арахидоновой кислоты. В свою очередь, арахидоновая кислота метаболизируется двумя путями: циклооксигеназным и липооксигеназным.

В норме направленность вектора ферментативных превращений циклических эндоперекисей зависит от типа клеток, в которых происходит метаболизм арахидоновой кислоты. Так, в тромбоцитах из большей части циклических эндоперекисей образуются тромбоксаны, в клетках сосудистого эндотелия образуется преимущественно простациклин и т.д. и т.п. Эти медиаторы играют в организме важную физиологическую роль: стимулируют выработку защитной слизи (муцина) в желудке, обеспечивая целостность слизистой ЖКТ, регулируют функцию тромбоцитов, сосудистый тонус, почечный кровоток и др.

В условиях патологии они:

- являются медиаторами воспалительной реакции (вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию и другие эффекты 2-ой стадии воспаления);

- сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамин, брадикинин) и понижают порог болевой чувствительности;

- повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию пирогенов, образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов. Под действием липооксигеназы (ЛОГ) из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, в том числе медленнореагирующая субстанция анафилаксии (МРСА). НПВП подавляют только ЦОГ, поэтому они блокируют развитие только 2-ой стадии воспаления. Они не влияют на активность фосфорилазы А₂, т.е. не ослабляют повреждения клеточных мембран (1-ая фаза воспаления), и не блокируют ЛОГ. Кроме того, они не влияют непосредственно на процессы пролиферации и фиброзирования (3-ая фаза воспаления), однако, ослабляя экссудацию, они опосредованно снижают степень пролиферации.· По силе противовоспалительного действия средних доз различные НПВП могут быть расположены в следующей последовательности: индометацин > флурбипрофен > диклофенак натрия > пироксикам > кетопрофен > напроксен > ибупрофен > амидопирин > аспирин.

По анальгезирующему эффекту НПВП располагаются в несколько иной последовательности: диклофенак натрия > индометацин > флурбипрофен > амидопирин > пироксикам > пирпрофен > напроксен > ибупрофен > аспирин > кетопрофен (НПВП не действуют на механорецепторы, а значит не уменьшают боль, связанную с механическими повреждениями).

По периоду полувыведения из организма НПВП можно разделить на “короткоживущие” (аспирин, диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, сургам) и “долгоживущие” (напроксен, пироксикам, фенилбутазон, сулиндак). Препараты с большим периодом полувыведения (14 и более часов) назначают 2 раза в день, а некоторые и 1 раз в день. Существуют также “ретардные” формы “короткоживущих” НПВП, например, ибупрофена (Солпафлекс).

Кроме того, НПВП различаются по степени необратимости ингибирования ЦОГ. Выделяют:

1. Препараты (пироксикам, ибупрофен, сулиндак и др.), ингибирующие ЦОГ путем быстрого и обратимого образования комплекса фермент-ингибитор.

2. Препараты (индометацин, фторбипрофен и др.), также быстро образующие обратимый комплекс фермент-ингибитор, но изменяющие конформацию ЦОГ, что приводит к формированию вторичного стабильного комплекса фермент-ингибитор. После удаления НПВП активность фермента восстанавливается медленнее.

3. Аспирин, который необратимо связывается с ЦОГ и вызывает ковалентную модификацию комплекса фермент-ингибитор.

Существует два изофермента ЦОГ: первый изофермент –ЦОГ-1 (конститутивный, существующий в норме) – контролирует выработку простаноидов регулирующих физиологические функции, а второй – ЦОГ-2 (индуцированный) – участвует в синтезе простагландинов при воспалении (рис.2). ЦОГ-2 в норме отсутствует и образуется под действием тканевых факторов, индуцирующих воспалительную реакцию (цитокины и др.).

Рис. 2. Эффекты простагландинов в зависимости от блокады ЦОГ-1 или ЦОГ-2

Таким образом можно констатировать, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а нежелательные реакции - ингибированием ЦОГ-1. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности: чем меньше величина коэффициента ЦОГ-1/ЦОГ-2, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, соответственно, менее токсичен. Это объясняет различия в побочных эффектах различных НПВП.

Так, пироксикам и индометацин имеют большую активность против ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2, поэтому они имеют набольшую гастродуоденотоксичность. Напротив, ибупрофен наименее токсичен для ЖКТ и в этом аспекте является “золотым стандартом” для сравнения с другими неселективными НПВП (см. рис.3). Например, у пациентов, принимающих диклофенак и аспирин, вероятность развития гастродуоденопатий соответственно в 2 и 5 раз выше по сравнению с теми, кто принимает ибупрофен. Следует подчеркнуть, что для каждого НПВП относительный риск гастродуоденопатий увеличивается с увеличением дозировки.

Рис.3. Частота побочных эффектов НПВП со стороны ЖКТ (%)

Перспективной является разработка нового типа НПВП, обладающих способностью высокоселективно ингибировать ЦОГ-2, т.е. иметь высокую противовоспалительную активность и минимальную токсичность. К таким препаратам относятся нимесулид (Найз) и некоторые другие.

Наибольшее применение НПВП нашли в ревматологии. Эти препараты играют главную роль в патогенетической терапии ревматизма, реактивных артритов и коллагенозов (прежде всего - ЮРА): уменьшается степень артритического синдрома - от снижения воспалительного выпота до профилактики анкилозирования суставов, уменьшается симптоматика серозитов и т.д. Лечение кардитов различной этиологии также не обходится без назначения НПВП: снижается степень экссудативного отека миокарда, восстанавливаются автоматизм и проводимость, повышается чувствительность к кардиотонической терапии.

Однако, в подавляющем большинстве случаев назначения НПВП у детей речь идет о лечении гипертермического синдрома. Патофизиологическим обоснованием этой терапии служит активное вмешательство НПВП в термогенез организма в условиях инфекционного воспаления.

Патогенез лихорадки. При воспалительной реакции организма фагоцитирующие клетки крови (нейтрофилы, моноциты) и тканевые макрофаги выделяют интерлейкин-1 (эндогенный пироген); кроме того, доказаны пирогенные свойства эндотоксина Gr-отрицательных возбудителей, обусловленные входящим в их состав липополисахаридом клеточной мембраны. Пирогены достигают преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется циклооксигеназа (ЦОГ), что приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозин-3', 5'-монофосфата (цАМФ). Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов Са, изменению Na/Са-соотношений и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Это приводит к повышению образования тепловой энергии за счет усиления метаболических процессов и сократительного термогенеза. Одновременно происходит сужение сосудов кожи и подкожной клетчатки, уменьшается скорость периферического сосудистого кровотока, что приводит к снижению теплоотдачи. Устанавливается новый уровень температурного гомеостаза (на более высокой точке), что приводит к повышению температуры тела. Предотвращение активизации церебральных ЦОГ является точкой приложения для НПВП.

Клиническая эффективность препарата зависит от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного и его индивидуальной реакции. Индивидуальный подбор НПВП подразумевает оценку функции почек, печени, состояния желудочно-кишечного тракта, наличие сопутствующих заболеваний, которые могут явиться относительным или абсолютным противопоказанием для назначения того или иного НПВП (наличие сосудистых гипертензивных реакций, обструктивной патологии респираторного тракта, аллергии и непереносимости лекарственных веществ).

Побочные эффекты.

Поражения желудочно-кишечного тракта относятся к наиболее частым и опасным побочным эффектам НПВП. Они могут проявляться диспепсией (тошнотой, рвотой, эвакуаторными расстройствами), эрозиями желудка, пептическими язвами и желудочно-кишечным кровотечением. НПВП-ассоциированные гастродуоденопатии заметно осложняют противовоспалительную терапию и даже могут угрожать жизни. Наиболее опасны в плане повреждения ЖКТ кетопрофен, индометацин и пироксикам. Повреждение желудка отчасти связано с собственной кислотностью НПВП, которая в сочетании с выраженной кислотностью содержимого желудка приводит к нарушению проницаемости клеток слизистой оболочки и становится непосредственной причиной изъязвления. Это объясняет, почему “обычная” таблетка аспирина токсичнее, чем “быстрорасворимая шипучая” форма. Однако, снижение дозы, переход на парентеральный или ректальный путь введения, использование препаратов в энтеросолюбельной оболочке, защищающей слизистую ЖКТ, слабо влияют на вероятность развития НПВП-гастродуоденопатии, т.к. это не столько местная, сколько системная реакция организма, и НПВП может действовать на слизистую ЖКТ опосредованно (через кровь).

НПВП следует назначать после еды и начинать с наименьшей дозы. После приема препарата в течение 15 мин желательно не ложиться в целях профилактики эзофагита. Нежелателен одновременный прием двух и более НПВП.

Факторами риска развития НПВП-гастродуоденопатии являются тяжелые стрессовые ситуации, пептическая язва в анамнезе, кровотечение или перфорация ЖКТ в анамнезе, кишечная инфекция, применение глюкокортикоидов, антикоагулянтов и др. Таким пациентам необходим тщательный клинический контроль. При подозрении на язву (болевой синдром, диспептические явления, кровотечение, анемия) показана ФГДС; выявление эрозивно-язвенных поражений верхнего отдела ЖКТ требует назначения гипосекреторных препаратов (Н2-гистамино-блокаторы, ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы) на 4-6, а иногда и более недель.

Нефротоксичностьи нарушения ауторегуляции почечного кровотока являются второй по значимости группой нежелательных реакций НПВП, которые проявляются в виде задержки воды, гипернатриемии, роста уровня креатинина в сыворотке крови, повышения артериального давления. НПВП могут вызывать интерстициальный нефрит. Факторами риска развития почечных осложнений являются предшествующая почечная патология, цирроз печени, длительный прием НПВП, прием диуретиков и нефротоксичных антибиотиков. Наиболее токсичны фенилбутазон и индометацин (последний в связи с нефротоксичностью был исключен из схемы лечения нефротического синдрома).

Геморрагический синдром может отмечаться при назначении многих НПВП, но наибольшее влияние на гемостаз имеет аспирин - наряду с антиагрегантным эффектом он обладает антикоагулянтным действием (конкурирует с К-зависимыми факторами свертывания крови - II, VII, IX и X). Клиническое значение это имеет для пациентов с тромбоцитопенией (болезнь Верльгофа, СКВ, апластическая анемия, миелодепрессия) или получающих цефалоспорины III поколения (клафоран, роцефин, цефобид и др.), карбокси- и уреидопенициллины (карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин), прямые и непрямые антикоагулянты. Токсичность последних повышается еще и потому, что НПВП вытесняют их из связи с альбумином.

Важно отметить, что назначение НПВП беременным приводит к пролонгации беременности и замедлению процесса родов. Этот эффект обусловлен тем, что простагландины повышают тонус миометрия, а НПВП блокируют этот механизм. Кстати, снижение тонуса миометрия объясняет лечебный эффект НПВП при болезненных менструациях.

Блокада синтеза простагландинов на уровне Ботталова протока способствует его облитерации и разобщению большого и малого кругов кровообращения. Этот эффект, применяемый при лечении ОАП (лево-правый шунт), может быть вреден при синдроме персистирующей фетальной циркуляции (право-левый шунт), когда закрытие Ботталова протока вызывает декомпенсацию легочной гипертензии (в этом случае, наоборот, вводят Pg E₁). Нужно также помнить о том, что индометацин наиболее эффективен при рано начатом лечении (в среднем до 10 дней), у детей с массой тела при рождении >1000 г, при в/в введении, при 3-кратном введении.

Противопоказаны НПВП при язвенно-эрозивных поражениях ЖКТ, нарушениях функции почек и печени, тромбоцитопениях(-патиях). Осторожность требуется при применении НПВП у больных бронхиальной астмой (у них возможно развитие синдрома Видаля - “аспириновой триады”, включающей астму, непереносимость НПВП и рецидивирующий полипоз полости носа и придаточных пазух), артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью (из-за снижения диуреза и блокады вазодилатирующего эффекта простагландинов).

Остановимся на характеристике отдельных НПВП, наиболее популярных в педиатрической практике.

Нимесулид (Найз, Месулид, Нимулид) является принципиально новым сульфонанилидным НПВП. Препарат селективно ингибирует ЦОГ-2 с индексом селективности против ЦОГ-1 > 1000. Это означает, что нимесулид является наиболее селективным ингибитором ЦОГ-2 из имеющихся в настоящее время, при этом он не менее эффективен, чем другие НПВП, но обладает лучшей переносимостью, особенно в плане гастротоксичности.

Противовоспалительный эффект нимесулида не исчерпывается угнетением ЦОГ-2. Многие костносуставные заболевания являются результатом прогрессирующего изъязвления суставного хряща в результате трех независимых, но тесно связанных процессов:

1) энзиматической деградации;

2) уменьшения синтеза компонентов матрикса;

3) пагубного эффекта свободных кислородных радикалов и других оксидантов.

Двумя основными компонентами хрящевого матрикса являются протеогликаны и коллаген. У больных с артритом наблюдается прогрессирующее истощение протеогликанов и модификация структуры (уменьшение содержания гиалуроновой кислоты), а также нарушение гидратации и структуры коллагена II типа; это обусловлено действием двух ферментов-металлопротеиназ - стромелизина (протеогликаназы) и коллагеназы. Активность этих ферментов контролируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ. Свободные кислородные радикалы и другие оксиданты (окись азота, хлорамины, соляная кислота), образующиеся в нейтрофилах при воздействии миелопероксидазы, не только непосредственно повреждают ткани, но и инактивируют ингибиторы протеаз. Например, a₁-антитрипсин - специфический ингибитор эластазы нейтрофилов и других полиморфонуклеарных лейкоцитов; его дефицит (вследствие инактивации) приводит к перевариванию соединительнотканного матрикса.

Нимесулид, повышая уровень цАМФ в результате угнетения фосфодиэстеразы IV типа, ослабляет "инактивирующее" действие оксидантов на ингибиторы протеаз, т.е. обладает косвенным антипротеазным эффектом по отношению к эластазе нейтрофилов, коллагеназе хрящевой ткани и стромелизину. Следовательно, препарат играет важную превентивную роль, препятствуя деградации хрящевого матрикса.

Суммация всех этих факторов: селективного угнетения ЦОГ-2, угнетения фосфодиэстеразы IV типа, удаления свободных оксидантов, предупреждения повышенной активности коллагеназы и эластазы, позволяет заключить, что нимесулид является активным противовоспалительным препаратом, действие которого опосредуется различными механизмами. Наряду с высокой активностью препарата важно подчеркнуть, что он характеризуется хорошей переносимостью, при этом частота возникновения побочных эффектов уменьшается (!) при увеличении продолжительности лечения. Этот аспект представляется весьма важным при длительном лечении артритов разной этиологии.

Важно отметить, что эластаза нейтрофилов считается наиболее мощным протеолитическим ферментом, способным переваривать основные компоненты соединительнотканного матрикса при длительном воспалении дыхательных путей. Это означает, что нимесулид может играть определенную роль в устранении дисбаланса эластазы/антиэластазы при хронических неспецифических воспалительных заболеваниях легких.

Кеторолак (Кеторол, Кетанов) в настоящее время является единственным НПВП, обладающим анальгетическим эффектом на уровне опиоидных наркотических препаратов. Поэтому кеторолак может рассматриваться как альтернатива наркотикам в хирургической и анестезиологической практике, особенно в случаях угрозы формирования наркотической зависимости, депрессии дыхания и в тех ситуациях, когда боль обусловлена воспалительным отеком (например, послеоперационные боли). Токсичность этого препарата реализуется по прошествии нескольких дней, поэтому его не надо применять более недели (что, как правило, совпадает со сроками купирования воспалительного фона).

Анальгин (метамизол натрия) обладает выраженной способностью угнетать гранулоцитопоэз вплоть до фатального агранулоцитоза (эта особенность характерна для всех пиразолонов, в т.ч. амидопирина, бутадиона). В связи с этим, необходимо избегать назначения анальгина детям с иммунодефицитными состояниями (тяжелые инфекции, апластические анемии, миелодепрессия у онкогематологических больных, состояния после тяжелых полостных операций и т.д.). Миелотоксичность стала причиной исключения анальгина и содержащих его комбинированных препаратов (баралгин и т.д.) из фармакопеи ряда западных стран (США, ФРГ и др.). Очевидно, что в ближайшие годы анальгин будет вытеснен и с нашего фармацевтического рынка более эффективными и безопасными НПВП. То же можно сказать и про амидопирин (входит в состав Цефекона), который также может спровоцировать судороги (снижает порог судорожной готовности).

Ибупрофен. Уже отмечалось, что среди неселективных НПВП он является наименее токсичным препаратом. Ибупрофен обладает выраженным обезболивающим и жаропонижающим эффектом; противовоспалительная активность его (в средних дозах) уступает диклофенаку и клинический эффект (например, в ревматологической практике) прослеживается только при длительном приеме (медленное накопление в суставной щели). Тем не менее, противовоспалительная активность ибупрофена играет важное значение при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов (стенозирующий ларингит, катаральный отит, гайморит и др.), когда наряду с гипертермическим синдромом педиатру нужно бороться с воспалением. В этом аспекте ибупрофен обладает определенным преимуществом перед парацетамолом, не имеющим противовоспалительного действия. Кроме того, влияя на выработку пирогенов в воспаленных тканях, он снижает “нагрузку” на термочувствительные зоны в гипоталамусе - это объясняет, почему жаропонижающий эффект ибупрофена длится дольше, чем у парацетамола. Ибупрофен в виде сиропа (Нурофен, Бруфен, Ибуфен) - назначается per os в разовой дозе 5 мг/кг - при среднетяжелой лихорадке, 10 мг/кг - при тяжелой гипертермии.

На примере нимесулида и ибупрофена важно затронуть проблему о целесообразности более широкого применения пероральных форм (сиропов и т.п.) для лечения гипертермического синдрома у детей раннего возраста (у более старших детей эффективны и таблетированные препараты). Нельзя без особой необходимости сразу же прибегать к инъекционному пути введения НПВП (ортофену, анальгину и др.)! Правильное применение пероральных форм НПВП (ибупрофен, нимесулид) столь же эффективно, как и инъекций, но несравнимо по безопасности. Речь идет не только о риске постинъекционных осложнений: ребенок воспринимает “уколы” как наказание за то, что “он болеет”.

Следует подчеркнутьпреимущества НПВП в виде суспензии (по сравнению с твердой формой):

1) удобство дозирования специальным колпачком или шприцом (без иглы) - не надо дробить и размельчать таблетку;

2) приятные органолептические свойства не вызывают негативной реакции на лечение, что особенно важно для детей раннего возраста;

3) более быстрое и полное всасывание, особенно на “голодный желудок”, означает быстрый жаропонижающий эффект.

Парацетамол (ацетаминофен). Строго говоря, парацетамол не является НПВП, т.к. у него нет противовоспалительного действия: он блокирует только церебральные ЦОГ (“центральный” болеутоляющий и жаропонижающий эффект) и не оказывает действия на синтез простагландинов в воспаленных тканях. Однако, учитывая определенную степень “родства” парацетамола с НПВП, остановимся на некоторых особенностях этого препарата. После приема внутрь парацетамол (лучше - сироп) быстро всасывается в тонком кишечнике (эффект в дозе 10-15 мг/кг массы наступает через 30 минут и продолжается в течение 2-4 часов), из ректальных свечей усваивается только 70-80% парацетамола.

Не желая умалить достоинства парацетамола как стартового антипиретика, следует отметить следующее. Среди населения сложилось мнение (во многом - благодаря рекламе), что парацетамол - безопасный препарат. В то же время, особенности фармакокинетики и токсикология парацетамола характеризуют его как препарат с довольно узким "коридором безопасности". Метаболиты парацетамола, образующиеся при глюкоронизации в печени, оказывают токсическое действие на гепатоциты (вплоть до центролобулярных некрозов печени) и почечные канальцы, но в нормальных условиях при приеме терапевтических доз эти метаболиты инактивируются за счет связывания с глютатионом. Гепатотоксичность возрастает при передозировке (многократное бесконтрольное назначение препарата матерью) или при совместном применении лекарств - индукторов цитохрома Р₄₅₀(барбитураты, рифампицин и другие противотуберкулезные препараты, гризеофульвин и т.д.). Поэтому, следует избегать назначения парацетамола детям, больным туберкулезом, эпилепсией или микозами и получающим вышеназванные препараты. Следует также помнить, что парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (брустан, ибуклин, пердолан, цитрамон П, триган Д и т.д.).

Отметим, что у детей раннего возраста процессы сульфонизации (в результате чего образуются нетоксичные метаболиты парацетамола) превалируют над глюкоронизацией.

В случае отравления парацетамолом немедленно назначают внутрь ацетилцистеин (АЦЦ и т.п.) - антидот токсичных метаболитов парацетамола.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) - "ветеран" среди НПВП (еще в 1763 г. было сделано первое научное сообщение о жаропонижающем действии препарата, полученного из ивовой коры, затем был выделен салицин и синтезированы его аналоги - салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота), поэтому его фармакокинетика наиболее изучена. Ранее уже говорилось о том, что “растворимые” формы оказывают несколько меньшее гастротоксическое действие, чем таблетированные. Упоминался также его антикоагулянтный эффект (конкуренция с К-зависимыми факторами свертывания крови). На примере аспирина уместно объяснить антиагрегантноедействиеНПВП. Этот эффект представляет скорее побочное действие нестероидной терпии и редко используется у детей в лечебных целях (так, для снижения риска повторных тромбозов назначается инъекционная форма ацетилсалициловой кислоты - аспизол, ацелизин). Снижение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов обусловлено угнетением в них синтеза тромбоксана А₂. Не имея ядра (“генетической памяти” о ферментах), тромбоциты не могут выработать новую ЦОГ и синтезировать новый тромбоксан, поэтому снижение их агрегации является необратимым (насколько необратимо ингибирование ЦОГ аспирином) и сохраняется на весь период их жизни (несколько дней). Этим объясняется эффект "малых" доз аспирина: они угнетают функцию тромбоцитов, но практически не влияют на синтез в клетках эндотелия простациклина - вещества, “отталкивающего” тромбоциты и снижающего их адгезию на стенке сосудов.

Важно подчеркнуть, что применение аспирина с противовоспалительной целью оправдано только у старших детей без высокого риска развития НПВП-ассоциированных гастродуоденопатий при невысокой активности воспалительного процесса (например, при ревматизме). При длительном назначении ацетилсалициловой кислоты снижается синтез протеогликана хондроцитами суставного хряща.

Применение аспирина с жаропонижающей целью у детей дошкольного возраста при гриппе, ветряной оспе и др. омрачено угрозой синдрома Рея: возникновения системной жировой дегенерации органов, блока в цикле мочевины, развития гипераммониемии и накопления в крови других токсичных соединений, которые обусловливают клинику острой печеночной знцефалопатии (летальность вследствие отека мозга достигает 40-60%).

Согласно рекомендациям специалистов ВОЗ ацетилсалициловая кислота не должна использоваться как анальгетик-антипиретик у детей в возрасте до 12 лет (WHO, 1993). Польза от ограничения применения аспирина у детей наглядна на примере США: если до ограничения (в 1980 г.) было зарегистрировано 555 случаев данного заболевания, то уже в 1987 г. - только 36, а в 1997 г. - всего 2 случая синдрома Рея. В отечественном Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств (Формулярная система, МЗ РФ, 2000) указано, что применение ацетилсалициловой кислоты противопоказано детям в возрасте до 12 лет, а использование анальгина возможно только при интенсивной терапии.

В связи с вышеизложенным хочется остановится на некоторых рекомендациях по лечению лихорадки инфекционно - воспалительного генеза. Понимая, что повышение температуры тела в ответ на инфекцию является эволюционно-апробированным защитно-приспособительным механизмом организма человека, не следует бороться (особенно с помощью фармакотерапии) с любой инфекционной лихорадкой. Повышение температуры в среднем до 38,5 - 39°С, клинически проявляющееся как “розовая лихорадка”, при хорошей переносимости ее ребенком и спокойном преморбидном фоне, не требует назначения НПВП (важно помнить об адекватной гидратации и этиотропной терапии). Бороться с лихорадкой начинают при т.н. “бледной гипертермии”, а также у детей, входящих в группу риска по развитию осложнений при лихорадочных реакциях; это дети:

- в возрасте до 2 мес жизни с температурой выше 38°С;

- с фебрильными судорогами в анамнезе;

- с заболеваниями ЦНС;

- с хронической патологией органов кровообращения;

- с наследственными метаболическими заболеваниями.

Начинать лечение гипертермического синдрома следует с пероральных НПВП (в виде таблеток, сиропов или суспензий). При невысокой лихорадке препаратом выбора является парацетамол. При гектической гипертермии сразу прибегают к более сильным НПВП (нимесулид, ибупрофен). Суппозитории (ректальные свечи) рассматриваются как альтернатива пероральному приему, но препараты в прямой кишке всасываются медленно и неполностью. При невозможности приема per оs (тошнота, рвота) или для неотложной терапии (фебрильные судороги и др.) НПВП назначают парентерально (ортофен в/м, анальгин в/в или в/м). При необходимости одновременно проводят охлаждение физическими методами (обдувание вентилятором, растирание кожи полуспиртовым раствором, лед на магистральные сосуды) и адекватную гидратацию (частое теплое питье предотвращает обезвоживание при обильном потении ребенка и тахипноэ).

При лечении лихорадки недопустимо курсовое применение антипиретиков без серьезного поиска ее причин. При этом возрастает опасность диагностических ошибок, риск пропустить под “маской ОРЗ” симптомы серьезных бактериальных инфекций (пневмония, менинит, пиелонефрит, аппендицит и др.). Кроме того, если ребенок получает антибактериальную терапию, “курсовой” прием жаропонижающих мешает оценке адекватности антибиотикотерапии, т.к. одним из критериев эффективности антимикробных средств является снижение температуры тела. Применение НПВП при «невоспалительных лихорадках» следует признать необоснованным и недопустимым (нет “точки приложения” - ЦОГ).

Поиск по сайту: