Наиболее распространенные режимы химиотерапии

• CMF:

♦ циклофосфамид — 100 мг/м² внутрь с 1-го по 14-й день;

♦ метотрексат — 40 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день;
■о- фторурацил — 600 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день.

• CAF:

♦ циклофосфамид — 600 мг/м² внутривенно в 1-й день;
-Ф- доксорубицин — 60 мг/м² внутривенно в 1-й день;

♦ фторурацил — 600 мг/м² внутривенно в 1-й день.

• АС:

о- доксорубицин — 60 мг/м² внутривенно в 1-й день;

♦ циклофосфамид — 600 мг/м² внутривенно в 1-й день.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 81

• АСаТ:

•о- доксорубицин — 60 мг/м² внутривенно в 1-й день; о- циклофосфамид — 600 мг/м² внутривенно в 1-й день (повторение режима с

интервалом 21 день, всего 4 курса);

<■ таксол* — 175 мг/м² внутривенно в 1-й день (повторение режима с интерва­лом 21 день, всего 4 курса).

Легебная химиотерапия. Ее используют при метастатическом раке молочной железы. При метастазах в кости в первую очередь применяют антрациклины в сочетании с ингибиторами ароматазы и бисфосфонатами. Возможно локальное облучение пораженных костей скелета с циторедуктивной и анальгезирующей целью. При метастатическом поражении висцеральных органов в качестве первой линии лечения используют комбинации антрациклинов с таксанами, второй — комбинации, включающие винорелбин, цисплатин, митомицин, капецитабин, гем-цитабин. При специфических плевритах возможно внутриплевральное введение 20-40 мг тиотепы, 500 мг фторурацила, 30-50 мг блеомицина.

Бисфосфонаты применяют при метастазах в кости. Золедроновая (зомета*), памидроновая (аредиа*), ибандроновая (бондронат*), клодроновая кислоты (бонефос*) существенно снижают риск развития гиперкальциемии и патологи­ческих переломов, уменьшают боли в костях и способствуют репарации костной ткани.

Гормонотерапия

Развитию гормональной терапии рака молочной железы способствовало обна­ружение рецепторов эстрогена и прогестерона в ткани опухоли, синтез антаго­нистов эстрогенов, ингибиторов ароматазы, аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, подавляющего функцию яичников. В основе всех методов гормонального лечения лежит попытка препятствовать воздействию эстрогенов, за счет которых происходит пролиферация новообразования, на опухолевые клетки. Источник эстрогенов у женщины в пременопаузе — яичники и андростендион, продуцируе­мый корой надпочечников (в результате ароматизации он конвертируется в эстро­гены). Регуляцию функций яичников осуществляет гонадотропин. Синтез гонадо-тропина и лютеинизирующего гормона гипофиза контролирует рилизинг-гормон, продуцируемый гипоталамусом. Он стимулирует секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которые совместно с эстрогеном и про­гестероном регулируют менструальный цикл у женщин. Эстрадиол и прогестерон контролируют синтез и секрецию указанных гормонов по механизму отрицатель­ной обратной связи.

В менопаузе единственный источник эстрогенов — андрогены, продуцируемые надпочечниками. Под действием ароматазы андрогены превращаются в эстрогены.

Снизить содержание эстрогенов в организме женщины в пременопаузе можно методом хирургической или лучевой кастрации, а также путем лекарственного (с помощью агонистов аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона) выключения функции яичников. У женщин в период менопаузы для снижения уровня эстро­генов используют ингибиторы ароматазы (препятствуют конверсии андрогенов в эстрогены) или антиэстрогены (блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли). Антиэстрогены назначают всем женщинам независимо от возраста.

Блокирование функцийяигников. У женщин в репродуктивном возрасте функ­цию яичников блокируют путем овариэктомии (желательно эндоскопической), с помощью облучения яичников (доза облучения составляет 4 Гр) либо назначения аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона. Выключение функции яичников, вне зависимости от метода, одинаково эффективно и приводит к ремиссии у 30% паци­енток в пременопаузе. Преимущество использования агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в том, что эффект блокирования функции обратим и сохраня­ется только в период лечения. Аналоги обладают более сильными свойствами, чем

82 ГРУДНАЯ ХИРУРГИЯ

природный гормон. Подавляя высвобождение лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов, аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона уменьшают синтез эстрогенов яичниками, а следовательно, и концентрацию половых гормо­нов в плазме крови вплоть до полного их отсутствия. Гозерелин (золадекс*) — наи­более известный препарат этой группы — выпускают в шприц-ампулах по 3,6 мг и вводят подкожно один раз в 28 дней. Побочные эффекты: приливы, ослабление либидо, сухость влагалища, головные боли, лабильность настроения.

Антагонисты эстрогенов. Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. Тамоксифен — основной гормональный препарат для лечения рака молочной железы у женщин в менопаузе. Как показали исследования, прием тамоксифена ежегодно сокращает риск возникновения рецидива заболевания на 29% у пациенток старше 50 лет, при этом смертность снижается на 20%. В преме-нопаузе целесообразно назначать тамоксифен после выключения функций яични­ков. При наличии рецепторов эстрогенов в опухоли эффективность тамоксифена составляет 60%, при отсутствии — только 10%.

Тамоксифен обладает слабой эстрогенной активностью (это не чистый анти­эстроген), поэтому препарат оказывает стимулирующее влияние на эндометрий, а также действует на минеральный и липидный обмены. У некоторых больных отмечают развитие гиперпластических процессов (и даже малигнизации) эндоме­трия при длительном приеме тамоксифена.

К группе антиэстрогенов относят также торемифен (фарестон*), который назна­чают в дозе 60 мг/сут. Побочные эффекты антиэстрогенов: гиперплазия эндоме­трия, тромбозы глубоких вен, анорексия, увеличение массы тела и др.

Препараты нового класса стероидных антиэстрогенов, например фулвестрант (фазлодекс*), по силе воздействия на эстрогеновые рецепторы значительно пре­восходят тамоксифен. Они блокируют эстрогеновые рецепторы и вызывают их деградацию, приводя к выключению транскрипции эстрогенчувствительных генов и ликвидации мишеней для оставшегося эстрадиола.

Ингибиторы ароматазы. Ароматаза — фермент, содержащий цитохром Р450, отвечает за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андро-генов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных органах и тканях: яичниках, печени, жировой ткани, скелетных мышцах и опухолях молочной железы. Ингибирование ароматазы приводит к снижению уровня эстрогенов и замедлению роста новообразования- (при чувствительности опухоли к гормо­нам). Применяют ингибиторы ароматазы преимущественно у женщин в постме­нопаузе. В пременопаузе снижение синтеза эстрогенов вызывает компенсаторное повышение образования гонадотропинов, усиливающих синтез андростендиона, поэтому уровень эстрогенов вновь увеличивается. В настоящее время ингиби­торы ароматазы вытесняют антиэстрогены не только в лечебном, но и в адъю-вантном режиме. Наиболее популярные ингибиторы ароматазы — летрозол, анастрозол и эксеместан.

• Летрозол (фемара*) — высокоселективный нестероидный ингибитор аро­
матазы III поколения. Препарат назначают по 2,5 мг в сутки. Проведенные
исследования показали, что фемару* можно применять в качестве неоадъю-
вантной терапии. Препарат обладает большей активностью, чем тамоксифен.
Доказано, что прием фемары* увеличивает безрецидивную выживаемость,
снижает количество отдаленных метастазов, а также риск развития рака вто­
рой молочной железы.

• Анастрозол (аримидекс*) — нестероидный конкурентный селективный инги­
битор ароматазы. Не влияет на секрецию кортизона и альдостерона надпо­
чечниками, поэтому необходимость в заместительной терапии глюкокорти-
коидами отсутствует. Анастрозол принимают внутрь, суточная доза препарата
составляет 1 мг. Анастрозол не проникает через гематоэнцефалический барьер,

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 83

чем объясняют отсутствие приливов. Препарат назначают пожилым женщинам (в неоадъювантном режиме) для лечения местно-распространенного рака.

• Эксеместан (аромазин*) — последний из синтезированных ингибиторов ароматазы. Аромазин* — неконкурентный ингибитор ароматазы. Отмечают очень незначительные побочные эффекты. Применяют по 25 мг один раз в сутки ежедневно, предпочтительно после приема пищи.

Прогестины (мегэстрол, медроксипрогестерон) используют в качестве препа­ратов третьей линии после тамоксифена и ингибиторов ароматазы.

Медроксипрогестерон (провера*, депо-провера*, фарлутал*) назначают по 300-1000 мг/сут. В США, как правило, используют мегэстрол (мегейс*), суточная доза препарата составляет 160 мг. Применяют внутрь. Побочные эффекты прогестинов: увеличение массы тела, алопеция, тромбоэмболические осложнения.

Выбор режима гормонотерапии. Первым этапом гормонотерапии пациенток в пременопаузе считают выключение функции яичников с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (золадекса*) путем облучения или овариэкто-мии с последующим назначением антиэстрогенов. В качестве второй линии гор­монотерапии используют ингибиторы ароматазы.

Больным в менопаузе (первичная гормонотерапия) назначают антиэстрогены (тамоксифен). В качестве альтернативы, особенно при склонности к тромбоэм-болиям, используют торемифен. Препараты второй линии гормонотерапии для этих пациентов — ингибиторы ароматазы. В настоящее время во многих странах Европы разрешено использовать ингибиторы ароматазы, не применяя предвари­тельно другие средства. Прогестины назначают при отсутствии чувствительности опухоли к антиэстрогенам и ингибиторам ароматазы.

Больные, резистентные к первому типу гормонотерапии, иногда чувствительны к последующим гормональным воздействиям. Как показали исследования, при­менение ингибиторов ароматазы оказывает положительный эффект на пациенток (в менопаузе) с прогрессирующим на фоне терапии антиэстрогенами опухолевым процессом.

Назначение анастрозола пациенткам (с гормоночувствительными формами рака молочной железы ранних стадий) после двухлетней терапии тамоксифеном при­водит к существенному повышению безрецидивной выживаемости по сравнению с больными, принимавшими только тамоксифен (австралийское исследование). Как показали исследования «Тамоксифен-Аримидекс», проведенные в Италии, пере­вод пациенток на анастрозол после 2-3 лет адъювантной терапии тамоксифеном способствует удлинению безрецидивного периода. Согласно экспертной оценке Американского общества клинической онкологии (2004) длительное применение тамоксифена для лечения гормоночувствительного рака молочной железы не наи­лучший вариант. Для уменьшения вероятности возникновения рецидива опухоли в схему лечения необходимо включать ингибитор ароматазы.

Эффект гормонотерапии маловероятен, если имеется короткий безрецидивный период (до года), молодой возраст пациентки (до 35 лет), быстрое распространение метастазов, поражение печени или головного мозга, низкая дифференцировка опу­холи, короткий период ремиссии после назначения гормональных препаратов.

Лучевая терапия

Лучевая терапия — метод антибластического локорегионарного воздействия, позволяющий существенно снизить риск развития рецидива и последующего роста опухоли в процессе лечения с использованием комбинированных и комплексных методов. После удаления опухоли размером 5 см и более, прорастающей фасции большой грудной мышцы, поражающей более четырех лимфа­тических узлов, риск возникновения местного рецидива при отсутствии лучевого лечения превышает 25%.При лучевой терапии вероятность развития

84 грудная хирургия

постмастэктомического рецидива рака снижается до 5-7%. Облучение назначают до и/или после операции.

Предоперационная лучевая терапия.Необходима для повышения абла-стичности предстоящего хирургического вмешательства за счет девитализации наиболее анаплазированных и клоногенных опухолевых клеток, выделяемых в кровеносное русло во время операции и приводящих к диссеминации злокаче­ственного процесса. При местно-распространенном процессе (Т₃ или Т₄, М_лю6ая; или Т_{л 6ая}, N₂ или N₃) предоперационная лучевая терапия способствует уменьшению объема опухоли и метастатического конгломерата. При первично-операбельных опухолях Tj-TjNj предоперационную лучевую терапию чаще выполняют в режиме крупных фракций (с двух тангенциальных полей на молочную железу и с одного фигурного поля на подключично-подмышечную область). Облучение проводят в течение пяти дней в разовой очаговой дозе 5 Гр до суммарной 25 Гр. Возможно и однократное облучение в дозе 10-13 Гр. Операцию выполняют через 24-48 ч после окончания курса лучевой терапии. При местно-распространенном процессе облучение проводят методом динамического фракционирования дозы. Подводят три фракции по 4 Гр, далее по 2 Гр до суммарной очаговой дозы 44 Гр, что по изоэффекту соответствует 50 Гр классического фракционирования. Регионарные лимфатические узлы облучают в разовой очаговой дозе 2,5 Гр до суммарной 40 Гр (изоэффект соответствует 45 Гр классического фракционирования). Оперативное вмешательство проводят на 14-21-й день после исчезновения (уменьшения) лучевой реакции кожи. Надключичную и парастернальную зоны облучают через 14-20 дней после операции в классическом или динамическом режимах: по 2-2,5 Гр ежедневно на каждую зону до суммарной дозы 44 Гр. В последние годы при первично-операбельных опухолях Tj-T^NjM,, и радикальной мастэктомии проводят только послеоперационную лучевую терапию.

Послеоперационная лучевая терапия.Направлена на девитализацию рассе­янных в процессе операции раковых клеток и оставшихся злокачественных тканей в области операционного поля и в прилежащих к нему участках. Показаниями к ней служат высокий риск рецидивирования (мультицентричность), III сте­пень злокачественности опухоли, множественные метастазы в подключично-подмышечной области.

Поиск по сайту: