Проблема резистентности к b-лактамным антибиотикам

Основными механизмами приобретенной резистентности микроорганизмов к b-ЛА являются:

I. Появление новых b-лактамаз или изменение характера экспрессии имеющихся.

II. Снижение аффинности (сродства) ПСБ к антибиотикам.

III. Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма.

Перечисленные эффекты являются результатом различных генетических событий: мутаций в существующих генах или приобретением новых.

Наиболее актуальным является развитие резистентности, обусловленной выработкой b-лактамаз, гидролизующих антибиотики. В результате межвидового генного переноса b-лактамазы получили широкое распространение среди различных микроорганизмов, в том числе и патогенных. У Gr-отрицательных микроорганизмов b-лактамазы локализуются в периплазматическом пространстве, у Gr-положительных они высвобождаются в окружающую среду. Выделяют плазмидную и хромосомную локализацию генов, кодирующих b-лактамазы; при плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной наблюдают распространение резистентного клона.

Кроме того, важным является выделение типа экспрессии. При конститутивном типе микроорганизмы синтезируют b-лактамазы с постоянной скоростью, при индуцибельном количество синтезируемого фермента резко возрастает после контакта с антибиотиком (индукции).

Уже говорилось о частоте выявления стафилококков, продуцирующих b-лактамазы. У N.meningitidis продукция b-лактамаз выявляются крайне редко; стрептококки (в т.ч. пневмококки) вообще не вырабатывают b-лактамаз. До 80% штаммов Moraxella cattarhalis продуцирует плазмидные b-лактамазы широкого спектра.

Важным свойством Gr-отрицательных палочек является наличие хромосомных b-лактамаз класса А или С (исключение составляют микроорганизмы рода Salmonella). В зависимости от типа экспрессии хромосомных b-лактамаз микроорганизмы можно разделить на несколько групп.

E.coli, Shigella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. относятся к первой группе, у них продукция хромосомных b-лактамаз класса С или не определяется, или выявляется в минимальном количестве (конститутивно низкий уровень продукции). Однако, реальная активность амино-, карбокси-, уреидопенициллинов и цефалоспоринов I поколения ограничена распространением резистентности, связанной с продукцией b-лактамаз широкого спектра. Частота их выявления у E.coli, Proteus mirabilis на территории РФ в некоторых случаях (особенно при госпитальных инфекциях) достигает 50%. Защищенные пенициллины сохраняют активность в отношении таких штаммов. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальная или внебольничная) средствами выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами этой группы, могут быть защищенные пенициллины или цефалоспорины II - III поколений.

Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus также конститутивно продуцируют незначительное количество хромосомных b-лактамаз, относящихся к классу А. Несмотря на низкий уровень продукции, эти ферменты гидролизуют амино-, карбокси- и частично уреидопенициллины, а также цефалоспорины I поколения. b-лактамазы P. vulgaris эффективно гидролизуют цефалоспорины II поколения. Таким образом, реальной природной чувствительностью перечисленные микроорганизмы обладают к цефалоспоринам III - IV поколений, защищенным пенициллинам, монобактамам и карбапенемам.

Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция плазмидных, при этом наблюдают интенсивное межвидовое распространение детерминант резистентности.

Последние ограничивают активность не только полусинтетических пенициллинов, но и цефалоспоринов III - IV поколений. Достаточно часто возникают вспышки госпитальных инфекций, вызванных штаммами Klebsiella spp. и другими микроорганизмами, продуцирующими указанные b-лактамазы. Если доказано, что инфекция вызвана микробами, продуцирующими b-лактамазы расширенного спектра, то препаратом выбора являются карбапенемы.

В общем, при внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микроорганизмов, цефалоспорины III поколения являются высокоэффективными средствами, прогнозирование же их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований весьма затруднительно. Ситуация осложняется и тем, что у клебсиелл уже описана устойчивость к карбапенемам.

Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii и P.rettgeri (типичные госпитальные патогены) являются одной из наиболее сложных групп для лечения b-ЛА. У этих микроорганизмов выявляется индуцибельная продукция хромосомных b-лактамаз класса С. Поскольку большинство b-ЛА разрушаются указанными ферментами, уровень природной чувствительности бактерий определяется способностью антибиотиков индуцировать синтез. Так как аминопенициллины, цефалоспорины I поколения относятся к сильным индукторам, то микроорганизмы к ним устойчивы. Цефалоспорины II поколения в меньшей степени индуцируют хромосомные b-лактамазы класса С, уровень их активности близок к промежуточному, но считать их средствами выбора для лечения инфекций, вызываемых рассматриваемой группой микроорганизмов, нельзя. Цефалоспорины III - IV поколений, монобактамы, карбокси- и уреидопенициллины в незначительной степени индуцируют синтез хромосомных b-лактамаз и, следовательно, проявляют высокую активность. Карбапенемы относятся к сильным индукторам, но обладают устойчивостью к действию ферментов, что проявляется в их высокой природной активности.

Из механизмов приобретенной резистентности в рассматриваемой группе микроорганизмов основное значение имеют плазмидные b-лактамазы широкого и расширенного спектра, а также гиперпродукция хромосомных b-лактамаз. Феномен гиперпродукции связан с мутациями в регуляторных областях генома, приводящих к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчивости объясняется тем, что он с достаточно высокой частотой формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или бактериемией, вызываемой Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов). Единственными b-ЛА, сохраняющими активность в отношении штаммов-гиперпродуцентов, являются цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.

Многообразие возможных механизмов резистентности у рассматриваемой группы патогенов и возможность их сочетаний крайне затрудняют планирование эмпирической терапии. На сегодняшний день даже карбапенемы невозможно рассматривать как препараты, обладающие абсолютной активностью (описаны единичные штаммы S. marcescens и Enterobacter, обладающие устойчивостью к карбапенемам в результате продукции карбапенемаз).

К микроорганизмам, обладающим природной устойчивостью ко многим b-ЛА, относятся Pseudomonas spp. (прежде всего P.aeruginosa), Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии, что связано с низкой проницаемостью их внешних структур и продукцией хромосомных b-лактамаз класса С. Активностью в отношении P.aeruginosa обладают карбокси- и уреидопенициллины, некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефпирамид), монобактамы и карбапенемы (меропенем несколько превосходит имипенем). Приобретенная резистентность этих микроорганизмов может быть связана со многими механизмами: продукцией плазмидных b-лактамаз широкого и расширенного спектров, металлоэнзимов, гиперпродукцией хромосомных b-лактамаз и снижением проницаемости, часто наблюдают сочетание нескольких механизмов. На практике это приводит к появлению и распространению штаммов, устойчивых ко всем b-ЛА.

В определенных условиях (чаще в отделениях интенсивной терапии и реанимации) на фоне применения карбапенемов, обладающих максимально широким спектром действия, в результате элиминации чувствительных микроорганизмов возможна селекция видов, продуцирующих b-лактамазы класса В (металлоэнзимы) и, как следствие, проявляющих природную устойчивость к этим антибиотикам. К таким микроорганизмам относятся Stenotphomonas maltophillia, некоторые виды Flavobacterium.

Bacteroides fragilis и родственные микроорганизмы проявляют достаточно высокую природную устойчивость к b-ЛА. Большинство других анаэробов высокочувствительны к b-ЛА, в том числе и к природным пенициллинам. Clostridium difficile устойчивы ко всем b-ЛА.

Устойчивость B.fragilis в основном определяется продукцией хромосомных b-лактамаз класса А. В отношении ее высокоактивны защищенные b-лактамы и карбапенемы, случаи приобретенной устойчивости к ним крайне редки.

Для внебольничных инфекций уровень и механизмы приобретенной резистентности этиологических агентов могут быть достаточно точно предсказаны для обширных географических регионов на основании специальных исследований.

При госпитальных инфекциях эти показатели могут быть уникальными для отдельных стационаров даже в пределах одного города. Следовательно, если при внебольничных инфекциях обоснование эффективной эмпирической терапии представляется вполне реальной задачей, то при госпитальных инфекциях вероятность эффективности эмпирической терапии резко снижается и соответственно возрастает значение лабораторных исследований.

Вторым по значимости механизмом развития резистентности является мутация генов, кодирующих продукцию ПСБ. Это приводит к образованию модифицированного ПСБ, имеющего сниженную афинность к b-ЛА. Преодолеть такую устойчивость можно только многократным увеличением концентрации антибиотика, что в средах макроорганизма является нереальным. Яркими примерами микробов с модифицированным ПСБ являются метициллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA) и пенициллинрезистентный пневмококк.

MRSA довольно широко распространился в стационарах, особенно он актуален для крупных многопрофильных стационаров с коечным фондом, превышающем 500. Отчасти это обусловленно неоправданно частым применением оксациллина и ампиокса для эмпирической терапии и поддерживается носительством стафилококка среди медработников.

В западных странах (Венгрия, Испания, США) стремительно растет число штаммов Streptococcus pneumoniae (до 60% и более), резистентных к пенициллину. По-настоящему тревожит успех мультирезистентного пневмококка, известного под названием "испанский клон". Этот клон вначале проявлял высокую резистентность к пенициллину, тетрациклину, левомицетину, ко-тримоксазолу, цефалоспоринам I и II поколений, в настоящее время он резистентен также к эритромицину и цефалоспоринам III поколения. Поскольку резистентность у стрептококков не связана с продукцией b-лактамаз, защищенные препараты преимуществ не имеют. До последнего времени уровень распространенности пенициллинрезистентных и особенно мультирезистентных пневмококков в нашей стране невелик, однако рост миграционных процессов позволяет прогнозировать, что резистентный пневмококк в будущем станет значительной проблемой для педиатров России.

Что касается снижения проницаемости внешних структур микроорганизма (прежде всего - снижения активности пориновых каналов), то наибольшее значение это имеет для псевдомонад. Так, возможно формирование изолированной устойчивости Pseudomonas aeruginosa к имипенему. Это связано с нарушением структуры порина D2, являющегося уникальным путем для транспорта этого антибиотика внутрь микроба.

Побочные эффекты b-ЛА

1) Аллергия (реагин-зависимая реакция немедленного действия) различной степени тяжести (от крапивницы до анафилактического шока). Характерна для всех b-ЛА, чаще - на пенициллины. Примерно 10% детей с известной аллергией на пенициллины имеют перекрестную реакцию и на цефалоспорины.

2) Псевдоаллергические реакции (дозозависимые) в виде мелкопапулезной сыпи; отмечаются у детей с ЦМВИ, инфекционным мононуклеозом, лимфолейкозом на введение аминопенициллинов.

3) Нейротоксичность (судорожный синдром). Обусловлена конкуренцией b-ЛА с ГАМК-рецепторами ЦНС. Проконвульсивный эффект реализуется, как правило, при назначении высоких суточных дозах у детей с низким порогом судорожной готовности (ЧМТ, менингиты и т.д.). Чаще отмечается при назначении бензилпенициллина, ампициллина, реже - имипенема.

4) Дисбиоценоз (дисбактериоз, кандидоз) обусловлен довольно быстрым подавлением нормофлоры кишечника и активизацией УПБ. Типичен для препаратов, плохо всасывающихся в желудке (ампициллин) или выводящихся с желчью (цефалоспорины III поколения при парентеральном введении, карбапенемы). В отдельных случаях может возникнуть антибиотико-ассоциированная диарея, вплоть до псевдомембранозного колита, что обусловлено активизацией Сl.difficille и ее энтеротоксина.

5) Нейтропения (редко - агранулоцитоз). Обусловлен токсическим действием на гранулоцитопоэз. Встречается при длительном (более 2 недель) назначении антибиотиков, чаще - оксациллина и имипенема.

6) Нефротоксичность. Обусловлена токсическим действием на канальцевй аппарат почек преимущественно цефалоспоринов, в меньшей степени - оксациллина. Потенцируется одновременным назначением нефротоксических препаратов (аминогликозидов, петлевых диуретиков). Как и при использовании большинства антибиотиков, выводящихся через почки, необходимо приводить в соответствие с функционированием почек дозу препарата (разовую или суточную). В случае снижения функции почек используют препараты, которые большей частью выводятся через желчные протоки (цефтриаксон, цефоперазон).

7) Усугубление желтухи. Обусловлено высокой степенью связывания с альбуминами и конкурентным вытеснением непрямого билирубина. Может отмечаться у детей с ГБН при назначении цефтриаксона, оксациллина.

8) Гепатотоксичность (от транзиторной трансаминаземии до лекарственных гепатитов). Более характерна для цефалоспоринов II-III поколения.

9) Тромбоцитопатия. Может проявлятся геморрагическим синдромом у детей с патологией гемостаза (ИТП, миелодепрессия). Угнетение активности тромбоцитов характерно для карбенициллина и тикарциллина, менее токсичны уреидопенициллины.

10) Нарушения свертываемости крови как результат гипопротромбинемии, вызванной антагонизмом с витамином К цефалоспоринов второй и третьей генерации. В этих случаях, как правило, достаточно однократного парентерального введения викасола.

11) Влияние на электролитный баланс крови (гипернатриемия, гипокалиемия), актуально для больных с хронической сердечной или почечной недостаточностью. Характерно для карбоксипенициллинов, цефтазидима, менее токсичны уреидопенициллины и цефотаксим.

12) При парентеральном назначении в редких случаях могут иметь место болевые ощущения локального характера в месте инъекции, например, флебит.

13) Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон) угнетают обезвреживание этанола, поэтому при их назначении не допускается одновременное применение алкоголь-содержащих препаратов (в т.ч. - в каплях) во избежание дисульфирамоподобных (антабусных) реакций.

14) Может отмечаться ложно-положительный результат при Coombs-тесте.

Макролиды

Макролиды - антибиотики, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В настоящее время класс макролидов насчитывает более десяти различных препаратов, которые в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце делятся на 3 группы:

1) 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (Рулид), диритромицин, кларитромицин (Клацид, Клабакс), флуритромицин;

2) 15-членные: азитромицин (Сумамед, Азивокс, Зитромакс) - является азалидом, так как в кольце имеется атом азота;

3) 16-членные: спирамицин (Ровамицин), джосамицин (Вильпрафен), мидекамицин (Макропен), миокамицин, рокитамицин.

По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства (эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, характеризуются улучшенным вкусом, большей кислотоустойчивостью и более высокой биодоступностью при приеме внутрь по сравнению с исходными продуктами - основаниями). Структурные особенности предопределяют различия в фармакокинетике препаратов. В то же время все макролиды обладают одинаковым механизмом действия и имеют в целом близкие антимикробные спектры.

Механизм действия

Макролиды тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с центром рибосомальной 50S-субъединицы, при этом нарушается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Механиз действия макролидов сходен с такими антибиотиками, как линкосамиды, стрептограмины и хлорамфеникол (группа MLS), поэтому при сочетании макролидов с этими препаратами между ними возможен антагонизм.

Макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (pH 5,5 - 8,5) и резко снижается в кислой среде. Характер антимикробного действия макролидов обычно является бактериостатическим, однако в высоких концентрациях они могут оказывать бактерицидное действие.

Поиск по сайту: