Классификация пенициллинов

Природные пенициллины.Бензилпенициллин выпускается в виде натриевой и калиевой (практически не применяется) солей для парентерального введения; при приеме внутрь разрушается кислотой желудочного сока. Быстро выводится из организма, поэтому требуется частое введение препарата (от 4 до 6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции и дозы). Большие дозы бензилпенициллина (200 и более ЕД/кг в сутки) применяются для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами: менингококкового менингита, инфекционного эндокардита, газовой гангрены, аспирационной пневмонии или абсцесса легких, вызванного стрептококкоками группы А или анаэробными кокками. Средние дозы бензилпенициллина (100-200 ЕД/кг в сутки) применяются при лечении стрептококковой и пневмококковой инфекций.

Пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин или бициллин) применяются для профилактики ревматизма и лечения сифилиса.

Феноксиметилпенициллин не разрушается соляной кислотой желудка, его назначают внутрь; применяют в амбулаторной практике, как правило, у детей при лечении легких инфекций верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит), полости рта, неосложненной пневмококковой пневмонии.

Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин). Характеризуются одинаковым спектром антимикробной активности: S.pyogenes, S.pneumoniae, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, H.pylori, а также штаммов Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, S.aureus и некоторых анаэробов, не образующих b-лактамазы.

Активность аминопенициллинов против Gr-отрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. низкая (слабое проникновение через липополисахаридный слой Gr-отрицательных бактерий и продукция b-лактамаз).

В то же время, имеются существенные отличия в фармакокинетике. Ампициллин плохо всасывается при приеме внутрь (биодоступность составляет 20-40%), в связи с чем в крови и тканях создаются не очень высокие концентрации; кроме того, прием пищи существенно уменьшает всасывание ампициллина, а невсосавшийся препарат в большей степени подавляет нормофлору толстого кишечника. Амоксициллин значительно лучше всасывается (биодоступность составляет 80-90%) независимо от приема пищи, в крови и тканях создаются высокие и стабильные концентрации. Амоксициллин медленнее выводится из организма, поэтому требует более редкого дозирования (каждые 8 ч) по сравнению с ампициллином (каждые 6 ч).

Указанные преимущества амоксициллина делают его предпочтительнее для стартовой терапии нетяжелых инфекций ЛОР-органов (синусит, средний отит), нижних дыхательных путей (острый бактериальный бронхит, внебольничная бактериальная пневмония), мочевыводящих путей (острый цистит, острый пиелонефрит, бессимптомная бактериурия), некоторых кишечных инфекций (брюшной тиф, сальмонеллез), а также при стоматологических вмешательствах (для профилактики бактериального эндокардита), как правило, амбулаторно и в монорежиме.

Ампициллин должен применяться при лечении серьезных внебольничных инфекций (эндокардит, сепсис, менингит, листериоз новорожденных) в стационаре, парентерально и, как правило, в комбинации с аминогликозидами; следует отметить сохраняющуюся активность ампициллина против энтерококков (особенно при инфекции, вызваннойStr. faecium). Внутрь ампициллин назначается только при лечении бактериальной дизентерии.

Аминопенициллины разрушаются b-лактамазами стафилококков и Gr-отрицательных бактерий, поэтому нецелесообразно назначать их для лечения хронических или госпитальных инфекций дыхательных или мочевыводящих путей. В этом случае предпочтительнее использовать комбинации аминопенициллинов с ингибиторами b-лактамаз - амоксициллин + клавулановая кислота или ампициллин + сульбактам.

Пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин, метициллин и др.) уступают природным и аминопенициллинам в антимикробной активности. Единственным преимуществом этих полусинтетических препаратов является стабильность в отношении стафилококковых b-лактамаз, в связи с чем эти пенициллины называют “противостафилококковыми” и считают препаратами выбора при лечении доказанной стафилококковой инфекции (кожи и мягких тканей, костей и суставов, при эндокардите и абсцессе мозга). В связи с нефротоксичностью метициллин в настоящее время не рекомендуется к использованию в клинической практике; оксациллин лучше переносится. При приеме оксациллина внутрь в крови создаются не очень высокие концентрации, поэтому его следует применять только парентерально, а для перорального применения предпочтительнее использовать клоксациллин или диклоксациллин (в педиатрии мало распространены). Оксациллин выводится с мочой и желчью, поэтому у больных с почечной недостаточностью не наблюдается существенного замедления выведения этих препаратов и их можно назначать в неизмененных дозах.

Ампиокс (оксамп) - комбинация ампициллина и оксациллина - назначается для эмпирической терапии стафилококковой инфекции. Комбинация оправдана тем, что стафилококки, образующие пенициллиназу, резистентны к ампициллину, но, как правило, высоко чувствительны к оксациллину; штаммы, не продуцирующие b-лактамазу, напротив, более чувствительны к ампициллину. Т.о., “работает” один из двух препаратов, но не оба сразу, т.е. синергизма между ними не отмечается.

Антисинегнойные пенициллины В зависимости от химической структуры выделяют карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин). Антимикробная активность их одинакова, за исключением Klebsiella spp. (более активны уреидопенициллины). Отличительной характеристикой этих пенициллинов является активность в отношении P. aeruginosa (по действию на синегнойную палочку эти препараты располагаются в следующем порядке: азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин).

Основными показаниями для назначения карбоксипенициллинов и уреидопенициллинов являются тяжелые госпитальные инфекции различной локализации (дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные, гинекологические), вызванные чувствительными (!) микроорганизмами. Наиболее часто эти препараты назначаются при лечении Gr-отрицательной инфекции (в т.ч., вызванной P.aeruginosa), а также при наличии смешанной аэробно-анаэробной инфекции.

Антисинегнойные пенициллины не рекомендуется применять в качестве монотерапии, так как возможно быстрое развитие устойчивости микробов в процессе лечения (гиперпродукция b-лактамаз); обычно назначается комбинация с аминогликозидами (но не в одном шприце) или фторхинолонами.

Наиболее частые побочные осложнения при применении антисинегнойных пенициллинов - гипернатриемия (нежелательно для больных с хронической сердечной или почечной недостаточностью), гипокалиемия (нежелательно для больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы), кровоточивость (угнетение активности тромбоцитов). Особенно это характерно для карбенициллина и тикарциллина, наименее токсичен мезлоциллин.

“Защищенные” пенициллины(комбинированные препараты, содержащие b-лактамы и ингибиторы b-лактамаз). К ингибиторам относятся вещества b-лактамной природы, обладающие минимальной антибактериальной активностью, но способные необратимо связываться с b-лактамазами и ингибировать их активность (суицидное ингибирование). В результате при одновременном применении b-ЛА и ингибиторов b-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза. В клиническую практику внедрены три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. К сожалению, далеко не все известные b-лактамазы чувствительны к их действию.

Комбинации ампициллин/сульбактам и амоксициллин/клавулановая кислота наиболее хорошо изучены и широко применяются. Ко-амоксиклав в настоящее время считается препаратом первого ряда при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей у детей до 6 мес. и категории ЧДБД.

Ампициллин/сульбактам эффективен при смешанной аэробно-анаэробной инфекции (интраабдоминальная, гинекологическая, раневая, остеомиелит, сепсис), при менингите, вызванном продуцирующими b-лактамазу штаммами H.influenzae, а также для профилактики хирургических инфекций (при операциях на кишечнике и органах малого таза).

Лекарственные формы “защищенных” пенициллинов для приема внутрь позволяют применять их в амбулаторной практике.

“Защищенные антисинегнойные” пенициллины. Тикарциллин/клавулановая кислота и пиперациллин/тазобактам показаны для лечения тяжелых инфекций в стационаре, вызванных резистентными штаммами бактерий. Следует отметить, что эффективность этих препаратов снижается при гиперпродукции b-лактамаз (например, при перитоните).

NB! Если известно, что возбудитель продуцирует b-лактамазы, не чувствительные к известным ингибиторам (например, синегнойная палочка) или не образует b-лактамаз (стрептококк, пневмококк), то назначение “защищенных” пенициллинов нецелесообразно, т.к. их эффективность будет эквивалентна “незащищенным”, а стоимость лечения выше.

Кроме того, комбинация с ингибиторами будет неэффективна при природной резистентности возбудителя к аминопенициллинам (госпитальные штаммы энтеробактерий, продуцирующих b-лактамазы).

Важно отметить некоторые особенности рационального применения b-ЛА (прежде всего - пенициллинов) при инфекции, вызванной Staphylococcus aureus. В настоящее время большинство штаммов стафилококка (а госпитальные штаммы - практически все) устойчивы к природным, амино-, карбокси- и уреидопенициллинам, что связано с продукцией плазмидных b-лактамаз. Эту устойчивость сравнительно легко преодолевается назначением “пенициллиназо-стабильных” (оксациллина) или “пенициллиназо-защищенных” (ко-амоксиклав, уназин) препаратов.

Большую проблему представляет выделение метициллинрезистентных Staphylococcus aureus (MRSA). Эта резистентность связана с появлением у микроорганизма нового ПСБ, обладающего пониженной аффинностью ко всем b-ЛА. На практике для детекции метициллинрезистентности обычно используют оксациллин, поэтому появился термин-синоним "оксациллин-резистентность".

При исследованиях in vitro в отношении некоторых штаммов MRSA цефалоспорины и карбапенемы проявляют достаточно высокую активность и, формально (по диаметру зоны ингибиции роста), такие штаммы оцениваются как чувствительные. Однако клинические исследования показали, что при наличии метициллинрезистентности эффективность всех b-ЛА значительно снижается независимо от их активности in vitro. В связи с этим, при детекции у стафилококков устойчивости к оксациллину ни один из b-ЛА (независимо от их активности in vitro) не может быть рекомендован для лечения.

С практических позиций важно получение результата из микробиологической лаборатории о чувствительности S.aureus к оксациллину:

1. При инфекциях, вызванных штаммами, чувствительными к оксациллину и не продуцирующими b-лактамазы, препаратами выбора являются природные и аминопенициллины.

2. Если этиологический агент продуцирует b-лактамазы, но сохраняет чувствительность к оксациллину, последний является препаратом выбора. Практически равную эффективность будут проявлять защищенные пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы.

3. При выявлении оксациллинрезистентных штаммов применение b-ЛА должно быть исключено. В связи с высокой частотой ассоциированной устойчивости таких штаммов к антибиотикам других групп перечень альтернативных препаратов ограничен. Препаратом выбора является ванкомицин, в ряде случаев необходимо дополнительное исследование на чувствительность к рифампицину, фузидину, ко-тримоксазолу, ципрофлоксацину.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Бактерицидное действие цефалоспоринов имеет сходство с пенициллинами и основано на ингибировании биосинтеза клеточной мембраны.

Таблица 18

Поиск по сайту: