Противовоспалительных средств

Определенный интерес представляют комбинации b_{2 –}агонистов и противовоспалительных, нестероидных и стероидных, препаратов.

В течение мнгогих лет на рынке России представлена комбинация фенотерола и кромоглициевой кислоты под торговым названием дитек. В данном препарате содержится:

· Селективный b₂ – агонист фенотерол, в 1 дозе аэрозоля дитека – 0,00005 фенотерола;

· Кромогликат натрия, в 1 дозе аэрозоля 0,001 кромогликата.

Такой состав обеспечивает некоторые преимущества в достижении успеха при лечении больных бронхиальной астмой дитеком, а именно:

- дитек оказывает профилактическое действие и может использоваться как средство базисной терапии;

- дитек обладает острой бронхолитической активностью и может использоваться как средство «скорой помощи»;

- хорошо переносится за счет специально сниженной дозировки «опасного» в плане побочных эффектов b₂ – агониста фенотерола;

- обладает высоким и надежным действием благодаря синергизму обоих компонентов;

- показан при лечении различных форм бронхиальной астмы и хронического бронхита.

Препарат дитек применяется по 2 дозы 4 раза в день, при приступах удушья возможна дополнительная ингаляция 1-2 вдохов; с целью профилактики бронхоспазма перед контактом с аллергеном или физической нагрузкой рекомендуется ингалировать 2 дозы препарата. С учетом ограниченной эффективности препаратов кромоглициевой кислоты у больных бронхиальной астмой и, к тому же, в связи с небольшой дозой кромогликата в дитеке, последний препарат большого успеха в практике врачей – пульмонологов не снискал.

Комбинации ГКС и b₂-адреномиметиков длительного действия появились на рынке России только несколько лет назад, однако успели стать ведущей группой в программах фармакотерапии больных с бронхиальной астмой и являются одними из самых перспективных средств в оптимизации лечения больных хронической обстуктивной болезни легких.

Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ингаляционных ГКС и b₂ – агонистов. Стероиды повышают экспрессию гена b₂ – рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как b₂ – агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации. Использование комбинированных препаратов позволяет получить целый ряд преимуществ. При назначении ГКС и b₂ – агониста в виде одной ингаляции удается получить эффект, больший, чем при назначении каждого препарата в отдельности. При этом создаются лучшие условия для их оптимального отложения в дыхательных путях больного, то есть оба препарата, адсорбируясь, попадают на одни и те же участки слизистой оболочки дыхательных путей, благодаря чему могут лучше взаимодействовать друг с другом. Кроме того, комбинированные лекарственные средства обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение 2 препаратов в отдельности.

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены 3 комбинированных препарата:

· Биастен = сальбутамол + будесонид,

· Симбикорт турбухалер = формотерол + будесонид,

· Серетид мультидиск = сальметерол + флутиказон.

Два последних лекарственных средства используются гораздо чаще, и именно об эффективности и безопасности в медицинской литературе имеется наибольшее количество сообщений, хотя к настоящему времени отсутствуют опубликованные результаты крупных контролируемых исследований по сравнению эффективности долговременной терапии больных бронхиальной астмой с использованием серетида и симбикорта. Поэтому, рассматривая этот вопрос с позиций доказательной медицины, следует считать его открытым до сих пор.

Симбикорт турбухалер – 1 доза содержит будесонида 80 мкг и формотерола фумарата 4,5 мг или будесонида 160 мкг и формотерола фумарата 4,5 мг. Независимо от дозы препарат назначают 2 раза в день, однако разовая доза может колебаться, составляя 1 или 2 вдоха, возможен однократный прием.

Серетид мультидиск – 1 доза содержит флутиказона пропионата 100, 250 или 500 мкг и сальметерола 50 мг. Серетид назначают 2 раза в день.

Таблица 10. Фармакологические свойства сальметерола и

Формотерола

Таблица 11. Противовоспалительная активность сальметерола

И формотерола

М-холиноблокаторы

Нарушения, возникающие у больных бронхиальной астмой, могут быть обусловлены не только адренергическим дисбалансом, но и изменением соотношения тонуса симпатической и парасимпатической иннервации. Преобладание холинергических структур в регуляции тонуса бронхов лежит в основе выделения ваготонического варианта течения бронхиальной астмы. Нарушения холинергической импульсации могут быть связаны с ваготоническим типом нервной деятельности, характеризующимся преобладанием парасимпатического тонуса. Эти нарушения могут носить первичный, или врожденный характер, а также развиваться вторично в ответ на воздействия факторов окружающей среды, заболеваний вирусной и бактериальной этиологии. В связи с этим, оправдана попытка получить благоприятный эффект у больных с синдромом бронхиальной обструкции при использовании М-холиноблокаторов.

Максимальная плотность холиергических рецепторов определяется на уровне крупных и несколько меньше на уровне средних бронхов. В мелких бронхах холинергических структур значительно меньше (особенно по сравнению с b₂ - адренорецепторами), в связи с чем, на этом уровне они не играют существенной роли. По-видимому, это и определило меньшую эффективность холинолитиков при лечении больных с бронхиальной астмой.

Мускариновые холинергические рецепторы неоднородны и подразделяются, по меньшей мере, на 3 подтипа. М₁ – холинорецепторы характеризуются высоким сродством к антагонисту – пирензепину, что активно используется в гастроэнтерологии при лечении больных с гиперацидными состояниями. М₂ – холинорецепторы имеют больший аффинитет к метоктрамину и М₃ – холинорецепторы высокоселективны к гексагидроксиладифенидолу. Считается, что М₁- рецепторы более широко представлены в парасимпатических ганглиях, регулируя передачу нервного импульса в них. М₃ – рецепторы расположены на эффекторных клетках или в органах мишенях. Возбуждение М₁ и М₃ – рецепторов вызывает гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата, в результете чего образуется диацилглицерол и инозитол 1,4,-трифосфат. Последний метаболит, взаимодействуя со специфическими каналами, приводит к массированному выбросу Са⁺⁺ из внутриклеточного депо эндоплазматического ретикулума.

Рецепторы подтипа М₂ расположены на окончаниях постганглионарных холинергических волокон. ИХ физиологический смысл состоит в регуляции выброса ацетилхолина по принципу обратной связи, т.е. они выполняют функцию ауторецепторов. Стимуляция этих рецепторов приводит к снижению секреции ацетилхолина.

Создание новых холинолитических препаратов на основе селективной блокады М₃ или М₁ и М₃- рецепторов приведет к появлению новых, еще более эффективных лекарственных препаратов этой группы.

Неселективные М-холиноблокаторы, или препараты группы атропина (метацин, платифиллин) имеют ряд серьезных нежелательных эффектов со стороны практически всех органов и систем. К ним относятся и мидриаз, с нарушением аккомодации, и тахикардия, и сухость слизистых, и атония мочевого пузыря и кишечника, и возбуждение Ц.Н.С. Поэтому для лечения больных бронхиальной астмой неселективные М-холиноблокаторы в настоящее время практически не используются.

Остановимся подробнее на новых М-холиноблокаторах, обладающих рядом преимущест и неоспоримых достоинств.

Ипратропиум бромид (атровент) – благодаря особым свойствам химической формулы препарат характеризуется исключительно высокой активностью как конкурентный антагонист нейромедиатора ацетилхолина. Он связывается с мускариновыми рецепторами в гладкой мускулатуре бронхиального дерева и подавляет вагусопосредованную бронхоконстрикцию. Ипратропиум бромид более избирателен в отношении мускариновых рецепторов, что проявляется более высокой (в 1,4-2 раза) бронхолитической активностью по сравнению с атропином и меньшим подавлением слизеобразования при ингаляционном пути введения.

Фармакокинетика. И по сравнению с атропином, и по сравнению с симпатомиметиками у ипротропиума бромида минимальная степень всасывания. Биодоступность этого препарата при ингаляционном введении составляет не более 10% от введенной дозы. При этом важно, что введение эквивалентных для достижения бронхолитического эффекта доз ипратропиума бромида обеспечивает концентрацию в плазме при ингаляционном пути введения в 500-1000 раз большую, чем при пероральном или внутривенном использовании. Это позволяет утверждать, что действие препарата при ингаляционном пути введения носит местный характер без сопутствующих системных эффектов

Действие препарата проявляется через 5-25 мин после ингаляции и достигает максимума действия через 30-18- минут, в среднем через 90 минут. Период полувыведения составляет от 3 до 4 часов, хотя продолжительность действия превышает период полувыведения ипратропиума бромида и составляет 5-6 часов.

Учитывая отсроченность в действии препарата, а также меньшую бронхолитическую активность по сравнению с симпатомиметиками, дюрантные формы атропина применяются в экстренной пульмонологии реже. Однако нужно помнить об ипратропиуме бромиде особенно при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и у больных с «затухающей астмой» при прогрессирующем бронхите.

Побочных системных эффектов на фоне приема атровента не отмечено. Редко отмечается сухость во рту. Очень редко при ингаляции порошкообразной формы может появляться рефлекторный кашель, или даже реактивный бронхоспазм.

Атровент существует в 3-х формах: атровент - аэрозоль (в 1 дозе – 0,02 мг) – при профилактическом применении 2-4 дозы аэрозоля 4 раза в сутки, при купировании бронхоспазма дополнительно назначается 2-3 дозы препарата.

Атровент - капсулы для ингаляций (в одной капсуле 0,2 мг) – ингаляции по 1 капсуле 3 раза в день. А в легких случаях допустимо назначение 1 капсулы в сутки.

Раствор для ингаляций – используют 0,025% раствор препарата (в 1 мл содержится 0,25 мг) по 20-40 капель в расчпыляющее устройство 3-5 раз в сутки.

Тиотропия бромид (спирива) – австрийский препарат, выпускается в виде капсул, содержащих порошок для ингаляций в комплекте с ингалятором Хандихалер. Одна капсула содержит тиотропия бромида моногидрата 22,5 мкг, что соответствует 18 мкг тиотропия бромида.

Результатом ингибирования М₃- рецепторов в дыхательных путях является рааслабление гладкой мускулатуры. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация от М₃-рецепторов обусловливают выраженное и продолжительное действие при местном применении у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Фармакокинетика. При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19,5%, свидетельствуя о том, что фракция препарата, достигающая легкие, высоко биодоступна. Исходя из химической структуры соединения (четвертичное аммониевое соединение), тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия бромида. С_max после ингаляции порошкав дозе 18 мкг достигается через 5 мин и составляет у пациентов с ХОБЛ 17-19 пг/мл, равновесная концентрация в плазме – 3-4 пг/мл. Связывание с белками плазмы 72%, объем распределения – 32 л/кг. Не проникает через ГЕБ. Биотрансформация незначительна, что подтверждается тем, что после внутривенного введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизменного тиотропия. Тиотропий расщепляется неферментативным способом до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Даже в сверхвысоких дозах тиотропий не взаимодействует с микросомальными ферментами печени. После ингаляции терминальный Т_1/2 составляет 5-6 дней, выводится почками (14% дозы), оставшаяся (неабсорбировавшаяся в кмшечнике) часть с калом.

Фармакодинамика. Бронходилатирующий эффект является следствием местного, а не системного действия, зависит от дозы ис охраняется не менее 24 ч. Препарат значительно увеличивает ОФВ₁ и жизненную емкость легких спустя 30 мин после однократной дозы на протяжении 24 ч. Фармакодинамическое равновесие достигается в течение первой недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдается на 3-й день. Препарат увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую скорость выдоха. Применение спиривы в течение года не дает развития толерантности. На фоне применения препарата уменьшается число обострений ХОБЛ, увеличивается период до момента первого обострения по сравнению с плацебо, улучшается качество жизни на протяжении всего периода лечения, уменьшается число случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ и увеличивается время до момента первой госпитализации.

Спирива назначается ингаляционно с помощью прибора ХандиХалер, по 1 капсуле в сутки в одно и то же время.

Побочные эффекты: 1) со стороны органов ЖКТ – сухость во рту, запор; 2) со стороны респираторной системы – кашель, местное раздражение, рективный бронхоспазм; 3) прочие – тахикардия, затруднение или задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, ангиневротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома.

Противопоказания: неперносимость атропина и его производных, включая ипратропий и окситропий, 1 триместр беременности, возраст ло 18 лет.

Особые указания: препарат не используют в качестве средства неотложнолй помощи, не допускают попадания в глаза и ингалируют только через специальное устройство ХандиХалер.

Беродуал представляет собой комбинацию фенотерола и ипратропиума бромида в форме дозируемого ингалятора.

Беродуал выпускается в растворе для ингаляций во флаконах объемом 20 мл, 1 мл (20 капель) содержится фенотерола гидробромида 50 мкг и ипротропия бромида 25 мкг.

Под названием Беродуал Н препарат выпускается в виде аэрозоля в баллоне с мундштуком 10 мл (200 доз), 1 доза аэрозоля содержит фенотерола гидробромида 50 мкг и ипротропия бромида 21 мкг.

По эффективности беродуал не уступает беротеку, а нежелательные побочные эффекты встречаются значительно реже.

Начало действия препарата отмечается через 30 сек. Уже через 2 мин достигается эффект, превышающий 50% максимального, который наблюдался через 1-2 часа после ингаляции. Продолжительность действия препарата сосатвляет 6 часов. Назначают препарат при длительной терапии по 1-2 вдоха 3 раза в сутки.

Метилксантины

Теофиллин и его аналоги применяются для лечения бронхиальной астмы около 60 лет. Еще в 1859 г врачи заметили благотворное влияние кофе на больного с бронхиальной астмой. В 1912 г. продемонстрирован бронходилатирующий эффект кофеина. В настоящее время используются 2 формы теофиллина: препараты быстрого действия и препараты с медленным высвобождением активной субстанции.

Механизм действия теофиллина.Основой действия теофиллина следует считать блокаду фермента фосфодиэстеразы цАМФ, необходимой для высвобождения свободных ионов Са⁺⁺ из саркоплазматического ретикулума, что, в свою очередь, необходимо для активного взаимодействия актина и миозина. Однако более сильный блокаторы фосфодиэстеразы различного строения – пентоксифиллин, дипиридамол, папаверин – практически не влияют на тонус бронхов, что не позволило этим препаратам занять соответствующее место в фармакотерапии бронхообструктивных заболеваний. Это предполагает, что блокада фосфодиэстеразы – не единственный, а, может быть, и не основной механизм действия теофиллинов.

В конце 80-х гг. Ялкут с соавт. Показали, что существует, по меньшей мере, 2 разновидности фосфодиэстеразы – высокомолекулярная, активность которой заметно повышается в момент бронхоспазма, и низкомолекулярная. Теофиллин способен подавлять повышенную активность высокомолекулярной фракции фосфодиэстеразы только в момент приступа.

Кальциевая теория связана с возможностью теофиллина снижать уровень активного внутриклеточного Са⁺⁺, его уменьшение происходит за счет внутриклеточного перераспределения в связи с усиленным захватом митохондриями, что приводит к снижению его цитоплазматической концентрации. Высказываются в современной литературе мнения о возможной блокаде теофиллином синтеза простогландинов, снижении высвобождения гистамина из тучных клеток, повышении чувствительности b- адернорецепторов, ингибировании 5- нуклеотидазы, но все эти предположения пока не доказаны.

Наиболее вероятной является версия о блокаде теофиллином пуриновых рецепторов. Выделяют Р₁ (А₁ и А₂) и Р₂ рецепторы. Неспецифическим антагонистом Р₁ рецепторов является аденозин. Стимуляция А₁ рецепторов класса Р₁ вызывает подавление аденилатциклазы с последующим снижением уровня цАМФ; воздействие на А₂ рецепторы вызывает обратный эффект – стимуляцию аденилатциклазы и соответственно увеличение содержания цАМФ в клетке. Теофиллин является одномоментно блокатором и А₁ и А₂ рецепторов класса Р₁. Таким образом, разнонаправленные результаты стимуляции А₁ и А₂ рецепторов и объясняют различные эффекты блокады этих рецепторов теофиллином. Так как у разных индивидуумов при различных патологических состояниях количество и соотношение А₁и А₂ рецепторов не одинаково, то становится понятным широкий диапазон (от 5 до 20 мкг/мл) терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови больных бронхиальной астмой, а также наличие бронхолитического эффекта у одних больных и полное отсутствие его у других.

Фармакокинетика.

1. Выраженность эффекта теофиллина зависит не от дозы , а от концентрации в плазме крови. Так, при концентрации теофиллина в плазме крови 5 мкг/мл отмечается около 50% прироста ОФВ₁ от исходных значений. При концентрации 10 мкг/мл – около 80% и остальные 20% прироста приходится на концентрацию от 10 до 20 мкг/мл.

2. Теофиллины имеют «узкую широту» терапевтического действия. Так, при концентрации препарата в крови до 5 мкг/мл у большинства больных не отмечается клинического эффекта. Обычно клинический эффект достигается при концентрации теофиллина в плазме крови 15-20 мкг/мл. но уже в этом диапазоне могут встречаться побочные эффекты препарата. У большинства больных побочные эффекты отмечаются при концентрации выше 25 мкг/мл, а при 45 – 50 мкг/мл возможен смертельный исход.

3. Фармакокинетика теофиллина не носит линейный характер и зависит от параметров Михаэлиса-Ментена, то есть скорость биотрансформации теофиллина ограничивается «насыщением» ферментной системы печени при плазменной концентрации уже в пределах терапевтических значений, особенно у детей. Что может быть предпосылкой для кумуляции препарата и повышения риска побочных эффектов и интоксикации.

4. Фармакокинетика теофиллина очень вариабильна у различных людей и поэтому, проведение терапии теофиллином желательно проводить под контролем лекарственного мониторинга.

Всасывание теофиллина при приеме внутрь. При пероральном приеме быстро и полно всасывается, однако биодоступность и кинетика всасывания зависят от лекарственной формы препарата.

При приеме пролонгированных лекарственных форм биодоступность и параметры всасывания определяются биофармацевтическими свойствами лекарственной формы и варьируют в широких пределах.

Таблица 12. Концентрация теофиллина в плазме крови в зависимости от препарата, его дозы и пути введения

Распределение. Объем распределения теофиллина равен в среднем 0,5-0,16 л/кг. Это означает, что у лиц со средней массой (70 кг) он составит 35 л. Следовательно, при суммарном объеме крови и экстрацеллюлярной жидкости около 14 л 60 % введенной дозы будет находиться в тканях организма.

Теофиллин обратимо связывается с белками крови, причем степень связывания вариабильна и зависит от его концентрации в крови. У здоровых лиц при плазменной концентрации препарата 20 мкг/мл связывание составляет около 34%, при концентрации 5 мкг/мл – 58%, приконцентрации 2,5 мкг/мл – 42%. Присутствие метаболитов, которые аткже связываются с белками плазмы, снижает связывание до 30%. У больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких связывание теофиллина с белками крови колеблется в пределах 30,5-83,2% (в среднем 60,7%). Теофиллин хорошо проникает в грудное молоко. При концентрации в плазме 7 мкг/мл концентрация его в молоке составила 4 мкг/мл. Было рассчитано, что ребенок получает с молоком матери 10% от принятой дозы.

Теофиллин также хорошо проникает через плацентарный барьер. Концентрация его в сыворотке крови плода даже несколько выше по сравнению с концентрацией в сыворотке крови матери.

Метаболизм и элиминация. Основным путем элиминации теофиллина является его биотрансформация в печени, где 90% введенной дозы подвергается окислению до более полярных метаболитов, которые затем с 10% неизмененного препарата выводятся с мочой.

Окисление препарата осуществляется с обязательным участием микросомальных ферментов системы цитохрома Р-450 с обязательным участием НАДФ Н-генерирующей системы.

Влияние различных факторов на фармакокинетику теофиллина. Влияние возрастных особенностей на параметры фармакокинетики наиболее ярко выражены на превом году жизни.

Таблица 13. Период полувыведения и клиренс теофиллина в

Поиск по сайту: