Помощничек
Главная | Обратная связь


Археология
Архитектура
Астрономия
Аудит
Биология
Ботаника
Бухгалтерский учёт
Войное дело
Генетика
География
Геология
Дизайн
Искусство
История
Кино
Кулинария
Культура
Литература
Математика
Медицина
Металлургия
Мифология
Музыка
Психология
Религия
Спорт
Строительство
Техника
Транспорт
Туризм
Усадьба
Физика
Фотография
Химия
Экология
Электричество
Электроника
Энергетика

УДФ-ГЛЮКОЗА ГАЛТ - блок 2



ГЛЮКОЗО-1-ФОСФАТ

УДФ-ГАЛАКТОЗА

ГАЛЕ – блок 3

УДФ-ГЛЮКОЗА

ПФ

ГЛЮКОЗО-1-ФОСФАТ

Рис. 4 Метаболизм галактозы

Патогенез. Продукты нарушенного метаболизма галактозы – галактоза, калактоза-1-фосфат, УДФ-галактоза, галактитол, галактонат являются токсическими соединениями нарушают функционирование многих тканей организма – кишечника, печени, почек, мозга, глаз и других органов проявляясь диспептическим, гепатотоксическим, нефротоксическим и нейротоксическим синдромами, а также вторично развивающимися иммунодефицитом, геморрагическим диатезом, гемолитической анемией и сепсисом.

Нейротоксическое действие проявляется экстрапирамидными и мозжечковыми нарушениями, отеком мозга, прогрессирующей задержкой психомоторного и интеллектуального развития.

Гепатотоксическое действие галактозо-1-фосфата галактозы приводит к циррозу, печеночной недостаточности, сопровождающейся повышением уровня неконъюгированного билиоубина в крови, гипопротромбинемией, гипопротеинемией.

Нефротоксическое действие этих метаболитов заключается в реабсорбции аминокислот в проксимальных почечных канальцах и повреждении капилляров клубочков. В результате наблюдается протеинурия, аминоацидурия

Геморрагический диатез обусловлен нарушениями в свертывающей системе крови и токсическим повреждением стенок капилляров. Возможно присоединение гемолитической анемии. Снижение бактерицидной активности нейтрофилов, токсическое повреждение стенок капилляров обуславливают развитие иммунодефицита и развитием сепсиса.

Накопление галактитола в хрусталике глаза является основной причиной развивающейся катаракты, так как галактитол приводит к изменению осмотического давления и набуханию хрусталиковых волокон.

Клиника. С клинической точки зрения выделяют не менее 5 вариантов или форм галактоземии. Галактоземия типа Дуарте и доброкачественная форма недостаточности ГАЛЕ считаются асимптоматичными. Галактоземия вследствие галактокиназной недостаточности проявляется преимущественно катарактой. Клинически выраженными формами галактоземии являются классическая и тяжелая неонатальная форма вследствие недостаточности ГАЛЕ, которые манифестируют в неонатальном периоде, носят прогрессирующий характер и в отсутствии своевременной и адекватной диетотерапии рано приводят к смерти пациента.

Непосредственно при рождении какие-либо проявления патологии, как правило, отсутствуют. В тяжелых случаях, симптомы заболевания появляются на первой неделе жизни ребенка после нескольких кормлений женским молоком или его заменителями (молочными смесями). Симптоматика периода новорожденности включает трудности вскармливания и затянувшуюся желтуху, к которым вскоре присоединяются срыгивания, рвота, диарея, мышечная гипотония и нарушения глотания. Дети плохо прибавляют и даже теряют в весе, желтуха сохраняется и усугубляется, сопровождаясь гепатомегалией и признаками печеночной недостаточности - гипербилирубинемией, гипогликемией, повышением активности трансаминаз и содержания в плазме аминокислот, особенно фенилаланина, тирозина и метионина.

В отсутствии срочных мер по снижению концентрации галактозы и продуктов ее неполного метаболизма, у пациентов с классической галактоземией вторично развиваются спленомегалия, нарушения свертываемости крови, картина геморрагического диатеза и гемолитической анемии, симптомы ренальной тубулопатии - протеинурия, аминоацидурия. Плохая прибавка в весе перерастает в гипотрофию и кахексию, нарастают явления токсикоза и эксикоза. На фоне повышенной восприимчивости к инфекциям, вызываемым грамположительными микроорганизмами (в 90% случаев Escherichia coli), развиваются сепсис и шок, заканчивающийся летальным исходом. У 10-30% больных при офтальмологическом обследовании с помощью щелевой лампы выявляется катаракта, которая, как правило, бывает двусторонней, почти в половине случаев описывается как «мягкая» или «транзиторная». Наличие и тяжесть катаракты зависят от сроков начала диетотерапии, при этом не менее 10% детей с галактоземической катарактой все же нуждаются в хирургическом лечении. При раннем (до 7-10 дня жизни) назначении диеты, ограничивающей поступление в организм лактозы, наблюдается редукция диспептических симптомов и катаракты, предотвращается развитие печеночной недостаточности, сепсиса и неонатальной смерти.

В случае доброкачественного течения и на фоне проводимой диетотерапии тяжелых форм галактоземии, больные выживают, у них формируется самоограничение в потреблении молока, но могут развиться и отдаленные осложнения: задержка психомоторного развития, нарушения речи, овариальная дисфункция, затруднения в обучении, неврологические расстройства и психические изменения.

Диагностика. Неонатальный скрининг. Протокол обследования на ГАЛ включает 4 последовательных этапа:

1) определение концентрации галактозы в высушенных пятнах крови;

2) ретест на ГАЛ;

3) определение активности галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы;

4) ДНК-диагностика.

Пороговый уровень галактозы составляет 7,2 мг/дл, галактозо-1-фосфата – 2 мг/дл. Проведение исследования обоих сахаров является более предпочтительным, поскольку позволяет не только установить диагноз галактоземии, но и уточнить ее тип. Повышение содержания галактозы имеет место при всех типах галактоземии. Сочетанное повышение уровней галактозы и галактозо-1-фосфата указывает на классическую галактоземию или недостаточность фермента ГАЛЕ, повышение галактозы при относительно нормальном содержании галактозо-1-фосфата - на недостаточность фермента ГАЛК.

Анализ уровня активности ферментов, участвующих в метаболизме галактозы, в частности фермента ГАЛТ, позволяет не только подтвердить или опровергнуть диагноз классической галактоземии, но и оценить прогноз для жизни ребенка.

Уточняющая молекулярно-генетическая диагностика может проводиться по-разному: в форме поиска наиболее частых мутаций и секвенирование гена GALT в отсутствии таковых, либо в форме изначального секвенирования, причем не только гена ГАЛТ, но и других генов галактозного оперона (в первую очередь ГАЛК).

Лечение галактоземии заключается в немедленном назначении новорожденным детям диеты, ограничивающей поступление лактозы. Женское молоко (содержание лактозы до 8%), коровье молоко (до 4%) и молочные смеси (до 7%) исключаются полностью. В рацион вводятся безлактозные смеси на основе натуральной сои, содержащие сахарозу, фруктозу и безгалактозные поликарбогидраты. Диетотерапия включает также ограничение потребления ряда овощей и фруктов, содержащих существенные количества галактозы. В комплекс лечения включают препараты, стимулирующие ЦНС, сосудистые средства, гепатопротекторы, антиоксиданты, а так же урацил-4-карбоновую (оротовую) кислоту и производные тестотерона, повышающие активность ГАЛТ. Лекарственные препараты, снижающие уровень эндогенной галактозы, находятся в стадии разработки.

Строгая диетотерапия проводится до 3-х летнего возраста с постепенным расширением рациона питания под контролем уровня галактозы и галактозо-1-фосфата. При классической галактоземии и снижении уровня активности фермента ГАЛТ до 10% и менее по сравнению с контрольными значениями, соблюдение диеты рекомендуется пожизненно.

Прогноз для жизни, интеллекта и репродукции при условии своевременно начатого и адекватного лечения – относительно благоприятный


Муковисцидоз (MB) – распространенное, наследственное, социально значимое заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем, отличающееся ранней манифестацией, малой продолжительностью жизни пациентов, тяжестью течения и прогноза.

Популяционная частота. Частота встречаемости MB в европейских странах варьирует в значительных пределах: от 1:25000 в Финляндии до 1:1800 в Ирландии. В среднем составляет примерно 1 случай на 2500-3000 новорожденных.

В России заболевание встречается с частотой от 1:4900 до 1:12000 новорожденных. МВ характеризуется значительным разнообразием генетических мутаций, спектр и частота которых существенно варьируют в разных популяциях в зависимости от этнической принадлежности населения и географической зоны.

Этиология. Причиной МВ являются мутации гена МВТР (CFTR) – муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости. Ген картирован в 1989 году в длинном плече 7-ой хромосомы (7q31.2). В настоящее время, по данным Консорциума по МВ, описано более 1500 мутаций гена CFTR.

Патогенез. Следствием этого является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что, в свою очередь, и обуславливает клиническую картину заболевания. Изменения в поджелудочной железе, органах дыхания, желудочно-кишечном тракте регистрируются уже во внутриутробном периоде и с возрастом пациента неуклонно нарастают. Выделение вязкого секрета экзокринными железами приводит к затруднению оттока и застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани и развитием прогрессирующего фиброза. Активность ферментов кишечника и поджелудочной железы значительно снижена. Наряду с формированием склероза в органах имеет место нарушение функций фибробластов. Установлено, что фибробласты больных муковисцидозом продуцируют цилиарный фактор, или М-фактор, который обладает антицилиарной активностью - он нарушает работу ресничек эпителия.

Патологические изменения в лёгких характеризуются признаками хронического бронхита с развитием бронхоэктазов и диффузного пневмосклероза. В просвете бронхов находится вязкое содержимое слизисто-гнойного характера. Нередкой находкой являются ателектазы и участки эмфиземы. У многих больных течение патологического процесса в лёгких осложняется наслоением бактериальной инфекции (патогенный золотистый стафилококк, гемофильная и синегнойная палочка) и формированием деструкции.

В поджелудочной железе выявляется диффузный фиброз, утолщение междольковых соединительнотканных прослоек, кистозные изменения мелких и средних протоков. В печени отмечается очаговая или диффузная жировая и белковая дистрофия клеток печени, желчные стазы в междольковых желчных протоках, лимфогистиоцитарные инфильтраты в междольковых прослойках, фиброзная трансформация и развитие цирроза.

При мекониевой непроходимости выражена атрофия слизистого слоя, просвет слизистых желез кишечника расширен, заполнен эозинофильными массами секрета, местами имеет место отёк подслизистого слоя, расширение лимфатических щелей. Нередко муковисцидоз сочетается с различными пороками развития желудочно-кишечного тракта.

Клиника. Клинические проявления представляют собой мультисистемную патологию, характеризующуюся прогрессивным повреждением легких с развитием дыхательной недостаточности, нарушениями функций поджелудочной железы, поражением печени вплоть до развития цирроза. Мужчины, страдающие МВ, теоретически бесплодны, вследствие атрезии или полного отсутствия семенных канатиков. Выделяют кишечную, легочную и смешанную формы МВ.

Наиболее тяжелым проявлением кишечной формы заболевания является меконеальный илеус, который развивается у 5—10% новорожденных в связи с неспособностью продвижения мекония по кишечнику. Наблюдается большой, выступающий живот, рвота желчью, абдоминальные боли, возможно, развитие перфорация кишечника, перитонита.

На первом году жизни наблюдается синдром дистальной интестинальной обструкции, который связан с неспособностью пассировать кишечные массы, и сопровождается острыми болями, растяжением живота и рвотой. У детей, имевших в анамнезе хирургические операции, может развиться инвагинация кишечника. Аппендицит и периаппендикулярный абсцесс нередко развивается у больных с МВ из-за накопления секрета в аппендиксе.

Смерть при поражении желудочно-кишечного тракта может наступить внутриутробно, в первые дни жизни, в возрасте до года, или до 3 лет и с меньшей вероятностью — в более поздние сроки при острой кишечной непроходимости и сопутствующих осложнениях.

Поражение респираторного тракта вначале носит интермиттирующее, а потом хроническое течение. На 1-ом году жизни наблюдается сначала перемежающийся кашель, связанный с остро протекающей инфекцией дыхательных путей, а затем — хронический кашель, усиливающийся ночью. Мокрота вязкая, гнойная и часто зеленого цвета.

Осложнения, провоцируемые сопутствующими инфекциями, нарастают с возрастом. Прогрессирует бронхоэктатическая болезнь, тяжесть обструктивной легочной болезни увеличивается, приводя к ограничению подвижности и эмфиземе легких, постоянной гипоксемии, одышке, легочной гипертензии, легочному сердцу и смерти к концу второго десятилетия от декомпенсации легочно-сердечной недостаточности.

Диагностика.




©2015 studopedya.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.