Термин «антифосфолипидный синдром» (АФС, английская аббревиатура - APS) используется для обозначения состояния, сопровождающегося накоплением антител против анионных фосфолипидов (ФЛ), белков, связанных с ФЛ,
или кофакторных белков в отсутствии фосфолипидов. Основное проявление АФС - тромбозы различной локализации. Часто эти антитела обозначают как волчаночные антикоагулянты из-за того, что они изначально определены у больных с системной красной волчанкой (СКВ, английская аббревиатура - SLE - systemic lupus erythe-matosus).
Развитие волчаночных антикоагулянтов происходит при системных заболеваниях соединительной ткани и ревматических заболеваниях (СКВ, ревматоидный артрит), при первичном АФС, при различных инфекциях, злокачественных новообразованиях, на фоне приема некоторых лекарственных препаратов (прокаина-мид, хлорпромазин, хинидин). Частота АФС у женщин и мужчин соотносится как 9:1, а при первичном АФС -2:1. Клинически АФС представляет собой васкулопатию, для которой характерны окклюзивные и тромботические поражения артерий и вен (рис. 140). При этом отсутствуют признаки воспалительных и дегенеративных изменений глубоких слоев стенки сосудов, в процесс вовлечен только поверхностный слой эндотелия. Почти у 80% пациентов с АФС выявляются изменения в сердце и сосудах. Примерно у 30% пациентов с антифосфолипидными антителами развиваются тромбозы, особенно часто -тромбозы глубоких вен бедра, эмболия легочной
Патология гемостаза
артерии, тромбозы коронарных или мозговых сосудов. АФС лежит в основе ряда церебровас-кулярных нарушений, синдрома Бадда-Киари, синдрома Рейно, тромботического неинфекционного эндокардита, асептического некроза головок бедренных костей. При АФС имеется очень высокий риск спонтанных абортов, мерт-ворождения или внутриутробной гибели плода. Тромбоцитопения развивается у 20-25% пациентов с АФС, редко бывает тяжелой и почти никогда не осложняется кровотечениями.
Анионные фосфолипиды являются ключевыми компонентами основных этапов коагуляцион-ного каскада и вовлечены в регуляцию антикоа-гулянтной системы протеина С. Ранее считалось, что волчаночные антикоагулянты прямо направлены против фосфолипидов. Согласно последним исследованиям плазменные белки β2-гликопроте-ин 1 (β2-GP1) и протромбин являются мощными кофакторами взаимодействия аутоантител с фос-
фолипидной поверхностью. Структура (3 -гликоп-ротеина 1 представлена на рис. 141. Это основной кофактор распознавания анионных фосфолипидов антителами. По-видимому, β2-GPl участвует в удалении анионных фосфолипидов после апоптоза клеток, тем самым предотвращает гиперкоагуляцию.
Антифосфолипидный синдром сопровождается присутствием в сыворотке аутоантител классов IgM, IgA и IgG. Это поликлональные антитела, которые связываются с кардиолипи-ном клеточных мембран тромбоцитов и эндо-телиальных клеток, поэтому получили название кардиолипиновых антител. Связывание антител на поверхности эндотелиальных клеток приводит к активации эндотелия. В результате происходит гиперэкспрессия клеточных молекул адгезии, увеличивается адгезия моноцитов к эндотелию, повышается прокоагулянтная активность эндотелия, индуцируется апоптоз эн-
Рис. 140 (А, Б, В). Антифосфолипидный синдром.Всгскулопатии с окк-люзивными и тромботичес-кими поражениями вен и артерий
Рис. 141. Структурная организация (А) и функциональное взаимодействие (Б) β2-гликопротеина 1 с фосфолипидной мембраной.β2-GPl - высокоглики-рованный одноцепочечный белок (250 кДа), состоящий из 5 доменов и 326 аминокислот
Патология гемостаза
дотелиоцитов. Патогенез развития тромбоза при АФС изучен недостаточно. Возможно, ан-тифосфолипидные антитела снижают анти-тромботический потенциал эндотелия за счет уменьшения экспрессии тромбомодулина (ТМ), снижения синтеза простациклина (ПГI2), тканевого активатора плазминогена и гепарина; повышают экспрессию тканевого фактора и ингибитора активатора плазминогена. У больных с АФС выявлено снижение активности АТIII, протеина С, свободного протеина S, активация тромбоцитов. Мишенью для антител к кардио-липину могут явиться белки, экспрессированные на мембранах эндотелиальных клеток, такие, как рецепторы протеина С, протеина S, тромбомо-дулин. При этом повышается резистентность к активированному протеину С (РАПС). Появление антител могут индуцировать лекарственные препараты (фенитоин, хинин, гидралазин, про-каинамид, фенотиазины, α-интерферон, кокаин), бактериальные и вирусные инфекции, опухоли, частые аборты, другие повреждающие факторы. Очень часто кардиолипиновые анти-
Клинический пример 14
Больной 13 лет. Заболевание началось остро. Без видимых провоцирующих обстоятельств летним вечером ребенок почувствовал тяжесть в области правой ноги. Семейный анамнез по тром-бофилии не отягощен.
Обследование показало наличие тромбоза подколенной, глубокой бедренной и подвздошной вены справа.
Коагулологическое обследование: незначительная тромбоцитопения 116 х 109/л, ПВ 16 с (норма), тромбиновое время 15с (норма 15-20 с), фибриноген 4,5 г/л, АТШ 100%, протеин С 95%, протеин S
тела появляются при ревматических заболеваниях, системных коллагенозах, аутоиммунных эндокринных заболеваниях.
Лабораторная диагностика антифосфолипид-ного синдрома была описана выше.
Лечение АФС включает использование кортикостероидов, таких, как метилпреднизо-лон, непрямых антикоагулянтов, дезагрегантов или гепарина и плазмаферез. Лабораторный контроль за непрямыми антикоагулянтами у таких больных затруднен, так как используемый тромбопластин часто чувствителен к волча-ночным антикоагулянтам.
Не все случаи АФС сопровождаются лабораторными признаками наличия волчаночного антикоагулянта. В то же время более чем в 20% случаев присутствия волчаночных антител в плазме крови может не быть лабораторных данных за АФС. АФС встречается у 5-15% лиц с венозными тромбозами. Риск тромбоза у лиц с волча-ночным антикоагулянтом в 9 раз выше, чем в среднем в популяции.
110%, АЧТВ 45,9 с (норма 28-40 с), активность ф.IХ 68%, ф.ХI 80%, ф.ХII 96%, ф.VIII 120%, скринин-говый тест на волчаночный антикоагулянт положительный.
Был сделан вывод о тромбозе вследствие развившегося волчаночного антикоагулянта. Иммунологическое обследование подтвердило наличие первичного антифосфолипидного синдрома. Проводилось продолжительное лечение антифосфолипидного синдрома, длительно назначались антикоагулянты с MHO около 2 и терапия Дет-ралексом. Рецидивов тромбозов не было, тром-бированная вена реканализировалась через год.
Приобретенные состояния, предрасполагающие к развитию тромбозов. Аутоиммунные заболевания
Пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют повышенный риск развития тромбоза. Механизм этого явления изучен недостаточно. Возможно, явления микроваскулита и микротромбозов, связанные с аутоиммунными заболеваниями, играют роль в патогенезе тром-бофилии.
Злокачественные заболевания
Злокачественные заболевания и их химиотерапия, в частности L-аспарагиназа, преднизолон, хорошо известны как факторы, предрасполагающие к развитию тромбозов, в том числе у детей. Врожденные факторы развития тромбоза и внутривенные катетеры, устанавливаемые для длительной терапии - дополнительные факторы риска патологического тромбогенеза при злокачественных новообразованиях.
Патология гемостаза
Клинический пример 15
Больная 43 лет.
Диагноз: полипоз матки. Направляется на оперативное лечение.
Коагулологическое обследование: АЧТВ 31 с (норма 35-45 с), ПИ 87%, ТВ 25 с (норма 28-30 с), фибриноген 7,3 г/л, РФМК 11 мг/дл (норма до 4 мг/дд), лизис эуглобулиновой фракции >250 мин (норма 140-240 мин).
Заключение: на фоне значительного гипофиб- ринолиза ускорение протромбинообразования по внутреннему пути. Тромбинемия. Снижение фиб- ринолитической активности. Состояние гиперко агуляции.
На гистологическом исследовании - злокачественная опухоль.
Нефротический синдром
Риск тромбоза при нефротическом синдроме довольно высок. Частота тромбоэмболических осложнений у детей достигает 28%, у взрослых может быть выше. Наиболее часто при нефротическом синдроме поражаются почечные вены. Кроме того, описаны поражения артерий и вен
Клинический пример 16
Больная, возраст 51 год. Находится в отделении гемодиализа.
Диагноз: нефротический синдром. Повторные тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Проводилась гепаринотерапия 10 000 ед/сут, отменена 2 дня назад.
Коагулологическое обследование: тромбоциты 300 х 109/л, СОЭ 45 мм/ч, АЧТВ 29 с (норма
других регионов сосудистого русла. Механизм тромбофилии, связанной с нефротическим синдромом, изучается. По-видимому, повышение при воспалении некоторых прокоагулянтов, таких, как фибриноген, и потеря низкомолекулярных белков, например АТIII, играют определенную роль. Наиболее часто тромбозы возникают в течение первых трех месяцев после установления диагноза.
35-45 с), ПИ 98%, ТВ 32 с (норма 28-30 с), фибриноген 4,1 г/л, лизис эуглобулиновой фракции >250 мин (норма 140-240 мин), агрегация с АДФ 100%.
Заключение: нарушение (ускорение) протромбинообразования по внутреннему пути. Снижение фибринолитической активности. Резкое усиление агрегационных свойств тромбоцитов. Состояние гиперкоагуляции.
Прием оральных контрацептивов
Эстроген-содержащие оральные контрацептивы, применяемые для регуляции менструального цикла, являются фактором риска развития тромбозов. Выявлены следующие изменения гемостаза у женщин, принимающих эстрогены:
• Относительно низкое содержание свободно го протеина S и антитромбина, однако, как правило, в пределах нормы.
• Некоторое повышение факторов II, VII, VIII, XII и фибриногена, но тоже в пределах нормы.
• Приобретенное повышение резистентности к протеину С, без мутации ф.V Лейдена.
• Повышение активности фибринолиза. Учитывая все перечисленные изменения,
нельзя сделать однозначного вывода о механизме развития протромботического состояния при при-
еме эстроген-содержащих препаратов. Тем не менее прием оральных контрацептивов у взрослых повышает риск тромбоза приблизительно в 4 раза, а при наличии врожденных факторов, таких, как ф.V Лейден и мутация протромбина 20210 - в 35 и 16 раз соответственно.
Инфекции
Описаны тромботические осложнения при ветряной оспе в виде ДВС, фульминантной пурпуры и различных тромбозов. В основе патогенеза этих осложнений лежит образование специфических антител к протеину S. Определенный вклад вносит волчаночный антикоагулянт. ВИЧ-инфекция также может проявляться тромбозами различной локализации.
Патология гемостаза
Гнойный тромбофлебит внутренней яремной вены, или синдром Лемьера. - редкое проявление тромбозов у детей, однако тромбоэмбо-лические осложнения и смертность около 20% требуют своевременно распознавать это заболевание.
Встречается (достаточно редко) врожденный гипофибринолиз, связанный с мутацией фибрина, у которого утеряна способность стимулировать t-PA-зависимую активацию плазминогена. Этиологическая значимость этого фактора дискутируется. До настоящего времени отсутствуют серьезные клинические наблюдения, подтверждающие значение гипофибринолиза в развитии патологического тромбообразования.
Лечение тромбозов
Основная терапия тромбозов включает применение антикоагулянтов.
Антикоагулянты делятся на прямые и непрямые, или антагонисты витамина К.
Прямые антикоагулянты. Гепарин
Как правило, антикоагулянтную терапию начинают с применения гепарина. Это позволяет быстро создать необходимый антикоагуляцион-ный потенциал и блокировать патологическое тромбообразование. При наличии данных за дефицит AT совместно с гепаринотерапией рационально использовать свежезамороженную плазму (СЗП) или концентраты АТIII. В настоящее
время препаратами выбора являются нефракци-онированные и низкомолекулярные гепарины (табл. 19 ирис. 50).
Лабораторный контроль терапии нефракцио-нированными гепаринами проводится на основании оценки изменения АЧТВ. Хотя различные реактивы неодинаково чувствительны к гепарину, а изменения АЧТВ неоднозначно коррелируют с его клинической эффективностью, этот тест на практике применяется наиболее часто. При подкожном введении через сутки от начала лечения терапевтические дозы гепарина в крови достигаются примерно у 40% пациентов, а у получающих непрерывную инфузию - у 70%. При лечении тромбозов считается, что терапевтическая концентрация гепарина достигнута, если АЧТВ удлинилось в 1,5-2,3 раза.
Терапия низкомолекулярными гепаринами. Особенностью низкомолекулярных гепаринов является низкая активность в отношении тромбина и высокая активность в отношении ф.Ха. Несмотря на высокую стоимость препаратов, они находят все большее применение для лечения тромбозов. Их несомненные плюсы заключаются в меньшем риске развития осложнений, более длительном периоде выведения, что позволяет вводить их 1 раз в сутки.
Лабораторный контроль терапии низкомолекулярными гепаринами основан на определении анти-Ха-активности плазмы (табл. 20).
Осложнения терапии гепаринами - кровотечения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения наблюдается примерно у 2% больных, получающих свиной гепарин, а при использовании гепарина из других источников частота ее значительно ниже. Механизм развития гепарин-индуциро-ванной тромбоцитопении связан с появлением антител к комплексу гепарин - тромбоцитарный фактор 4. Помимо тромбоцитопении, стимуляция антителами тромбоцитарных гликопротеинов приводит к активации тромбоцитов, и может возникнуть тромбоз (рис. 132).
Терапия оральными (непрямыми) антикоагулянтами
Антикоагулянты непрямого действия широко используются в медицинской практике для
Патология гемостаза
длительной профилактики тромбозов у пациентов с протромботическими состояниями.
Механизм действия. Антикоагулянты непрямого действия блокируют в клетках печени конечный этап синтеза (γ-карбоксилирование) ви-тамин-К-зависимых факторов VII, X, IX, протромбина, а также двух антикоагулянтов - протеинов С и S. Эти препараты действуют как конкурентные ингибиторы витамин-К-редуктазы и витамин-К-эпоксидредуктазы (рис. 142). Под влиянием антикоагулянтов непрямого действия образуются неактивные белковые молекулы факторов VII, X, IX и II PIVKA (PIVKA Proteins Induced by Vitamin K Absence or Antagonists) -протеины, индуцированные отсутствием витамина К или наличием его антагонистов. PIVKA обладают теми же иммунологическими свойствами и аминокислотным составом, что и активные
факторы, но не способны участвовать в процессе свертывания крови. Наиболее корректное название для PIVKA-белков - акарбоксибелки. В результате формирования акарбоксибелков снижается интенсивность активации протромбина и соответственно риск развития патологического тромбоза. Гипокоагуляция при использовании антагонистов витамина К развивается медленно, эти препараты отличаются продолжительным действием и обладают кумулятивным эффектом.
Скорость снижения концентрации витамин-К-зависимых факторов зависит от периода их циркуляции в организме: сначала уменьшается содержание фактора VII (время полувыведения -t1/2 = 4-6 ч), затем IX (t1/2 = 15-30 ч), X (t1/2 = 24-40 ч) и протромбина (t1/2 = 48-96 ч). Через 4-7 дней концентрация витамин-К-зависимых факторов
Рис. 142. Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия,которые ингибируют витамин-К-редуктазу и вита-мин-К-эпоксидредуктазу в цикле восстановления витамина К. Витамин К, в свою очередь, необходим для карбоксилиро-вания глютаминовой кислоты при синтезе факторов II, VII, IX и X и протеинов С и S
Патология гемостаза
устанавливается на низком, примерно одинаковом уровне, обеспечивающем необходимый ан-тикоагулянтный эффект.
Антагонисты витамина К имеют целый ряд преимуществ по сравнению с антикоагулянтами прямого действия (препаратами гепарина и гирудина), в том числе:
• Препараты применяются внутрь, не требуют инъекционного введения, поэтому могут при меняться самим пациентом.
• Препараты малотоксичны и могут приме няться для длительной (годы) профилактики тромбозов.
• Разработана эффективная технология монито ринга дозировок антикоагулянтов непрямого действия на основе использования стандарти зированных тромбопластинов. Использование международного стандартизованного индек са и расчета международного нормализован ного отношения (MHO) позволяет однознач но интерпретировать результаты, независимо от места их проведения и используемых реак тивов. Это значительно снизило риск разви тия у больных геморрагических осложнений и частоту случаев недостаточной эффективно сти препаратов.
• Создана методика контроля эффективности терапии непрямыми антикоагулянтами по анализу цельной капиллярной крови, которая позволяет проводить мониторинг в амбула торных условиях, в том числе на дому самим пациентом.
• При вторичной профилактике тромбозов в условиях правильного мониторирования ан тикоагулянтов непрямого действия эффектив ность этих препаратов не уступает эффектив ности терапии прямыми антикоагулянтами.
• Стоимость непрямых антикоагулянтов ниже стоимости аналогичного по эффективности курса гепаринотерапии.
• Имеется прямая зависимость гипокоагуляци- онного эффекта от дозы препарата. Большая широта терапевтического эффекта позволя ет подбирать и поддерживать необходимую степень гипокоагуляции.
После многих операций на коронарных сосудах и клапанах сердца, после хирургических вмешательств у ортопедических, онкологических больных необходима длительная, часто пожиз-
ненная профилактика, и антикоагулянты непрямого действия для этого наиболее удобны.
Применяемые в настоящее время в медицинской практике антикоагулянты непрямого действия подразделяют на две основные группы: 1) кумарины, к которым относятся дикумарол, пелентан, синкумар, варфарин (кумадин, маре-ван) и 2) индандионы, представителями которых являются фенилин и омефин. Препараты второй группы во всем мире вышли из употребления в связи с нестабильностью их действия, токсичностью, рядом серьезных побочных эффектов. Однако в России и странах СНГ они все еще применяются, так как до недавнего времени в арсенале отечественной фармации не было современных стандартизированных кумаринов.
Препараты применяются per os, поэтому часто обозначаются как пероральные или оральные антикоагулянты. Поскольку препараты конкурируют с витамином К за включение в ферменты, степень их действия и соотношение активных и неактивных ферментов гемостаза зависят от дозы принимаемого антикоагулянта.
Мониторинг терапии непрямыми антикоагулянтами
Для мониторинга терапии непрямыми антикоагулянтами используют определение протром-бинового времени (ПВ), результат которого выражается в виде MHO - международного нормализованного отношения (см. раздел «Про-тромбиновое время»). ПВ следует определять ежедневно (в крайнем случае, через день) до тех пор, пока не будет подобрана индивидуальная поддерживающая доза и не станут стабильными показатели теста. Затем ПВ оценивают 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения, в дальнейшем 1-2 раза в месяц и реже.
В табл. 63 приводятся значения MHO при клинических ситуациях, требующих приема пациентами антикоагулянтов непрямого действия.
Во время подбора дозы антикоагулянта непрямого действия следует периодически определять АЧТВ: оптимальными считаются значения в 1,5-2 раза превышающие верхнюю границу референтной величины. Меньшие результаты свидетельствуют о недостаточном уровне гипокоагуляции, что может наблюдаться при гиперак-
Патология гемостаза
Таблица 63
тивации факторов внутреннего пути, чаще фактора VIII. В этом случае следует несколько увеличить дозу препарата или временно усилить лечение назначением гепарина. Увеличение АЧТВ более чем в 2 раза резко усиливает риск кровотечения, что требует снижения дозы препарата или прекращения терапии непрямыми антикоагулянтами.
При необходимости быстрого достижения антикоагулянтного эффекта одновременно назначают гепарин и несколько большую дозу непрямого антикоагулянта. В этом случае необходим мониторинг гепаринотерапии по АЧТВ и ежедневный мониторинг терапии антикоагулянтом непрямого действия по MHO. По достижении необходимого терапевтического уровня значений ПВ переходят на поддерживающую дозу препарата, а гепарин отменяют только тогда, когда поддерживающая доза непрямого антикоагулянта не менее 2 дней подряд обеспечивает необходимый уровень гипокоагуляции.
Осложнения терапии непрямыми антикоагулянтами
Наиболее тяжелым осложнением является усиление тромбоза или возникновение тромбоза подкожных сосудов с развитием некроза тка-
ней - «кумудинового некроза». Возникают эти осложнения у лиц с низкой активностью протеинов S и С. Поскольку эти белки являются вита-мин-К-зависимыми, их активность быстро снижается после начала приема непрямых антикоагулянтов, тогда как их субстрат - факторы V и VIII - не меняет своей активности. Нарушение соотношения фактор-ингибитор может приводить к усилению тромбозов и развитию «кумудинового некроза».
Лечение «кумудинового некроза» заключается в назначении прямых антикоагулянтов и свежезамороженной плазмы как источника протеинов С и S.
Другая группа осложнений - геморрагические проявления при передозировке антикоагулянтов. При этом возможны выраженные кожные геморрагические проявления, преимущественно по гематомному типу, носовые кровотечения, кровотечения из мест инъекций, гематомы мягких тканей, желудочно-кишечные, почечные кровотечения и даже внутричерепные кровоизлияния.
Лечение геморрагических проявлений заключается в снижении дозы или временной отмене непрямых антикоагулянтов, применении свежезамороженной плазмы, криопреципитата или не-