Тема: Медична генетика як наука

1. Предмет і завдання медичної генетики.

2. Методи медичної генетики.

3. Сучасні досягнення та перспективи розвитку медичної генетики.

Медична генетика - фунда­ментальна і, разом з тим, прикладна наука. Як фундамен­тальна наука ця галузь генетики вивчає закономірності спадковості і мінливості у лю­дей. Наукові результати, одержані при цьому, виявляються цінними у практичному відношенні і використовуються для охорони здоров'я людей.

Основи антропогенетики були закладені в другій поло­вині XIX ст. англійським вченим Ф. Гальтоном, який за­пропонував близнюковий метод вивчення спадковості лю­дини.

Пізніше виявили, що людина підлягає тим же самим за­конам спадковості, що і решта організмів. Безліч нормаль­них і патологічних ЇЇ ознак мають простий тип успадкуван­ня. У людини відомі випадки взаємодії генів. Безліч генів мають чітко виражений плейотропний ефект. Стать люди­ни визначається звичайним хромосомним механізмом, вла­стивим багатьом тваринам. Закономірності зчеплення генів діють і в неї.

Гени людини змінюються і вона зазнає мутаційного тис­ку (одна з десяти гамет має мутацію певного гена). Програ­ма індивідуального розвитку закодована в ДНК і реалі­зується залежно від умов. За даними різних авторів вміст ДНК в диплоїдних клітинах людини становить приблизно 7,3 • 10~^{!2 г; весь диплоїдний набір нараховує 7,1 • 109} пар нуклеотидів. У людини так само, як І в Інших еукаріотів, спостерігається надлишковість ДНК, тобто інформаційні (кодуючі) ділянки чергуються з послідовностями, які не транслюються в амінокислотні послідовності. Гени людини переривчасті І можуть містити, поряд з екзонами, Інтрони.

Заклик давніх мислителів «пізнай себе» залишається ак­туальним і в наш час, і тому людина знаходиться в центрі сучасних генетичних досліджень. Однак більшість індиві­дуальних особливостей не можна розділити на альтернативні фенотипові класи. Людські характери не мають однознач­них відмінностей і не утворюють в популяціях чітко відме­жованих груп. Успадкування таких найважливіших власти­востей особистості, як інтелект і характер, залишається од­нією з найскладніших проблем.

Для генетичного вивчення людина виявилася складним і не зручним об'єктом, тому що:

1.Для аналізу успадкування не можна застосовувати гібридологічний метод.

2. Кожна людина генетично унікальна; значна частина її генів перебуває в гетерозиготному стані.

3. Зміна поколінь відбувається повільно, в середньому через 25 років.

4.Майже кожна сім'я .має мало дітей, а генетичні зако­номірності, як відомо, виявляються під час аналізу великих сукупностей.

5.Людина незручна для цитологічного аналізу, бо має відносно велику кількість хромосом.

6.Потомство розвивається в різних фізичних і соціаль­них умовах і зрівноважити їх неможливо.

Однак людина як об'єкт генетичного вивчення має І пев­ні переваги, до яких належать:

1. Значна чисельність доступних для дослідження по­пуляцій.

2. Значна кількість відомих генних і хромосомних му­тацій.

3. Досконалі знання фізіології І біохімії людини в нормі і патології.

2. Генетика розробила ефективні методи вивчення спадко­вості людини. До них належать: генеалогічний, цитогенетичний, близнкжовнй, популяційний та онтогенетичний методи.

Генеалогічний метод є еквівалентом гібридологічного аналізу. Він полягає у вивченні успадкування ознак шляхом складання І аналізу родоводів. Родовід — це найстисліший спосіб запису історії роду. Система позначень, яка викори­стовується для його складання, зображена на рис. 165, а на рис. 56, 166, 167 подано кілька родоводів. Генеалогіч­ний метод застосовують тоді, коли відомі родичі пробанда (пацієнта, для якого складають родовід) за материнською І батьківською лініями. Аналіз родоводів здійснюється з ура­хуванням генетичних закономірностей та використанням ма­тематичних розрахунків. На основі добре складеного гли­бокого родоводу можна визначити:

1.Тип успадкування (аутосомно-домінантний, ауто-сомно-рецесивний, зчеплений зі статтю тощо).

2.Генотип багатьох осіб родоводу (стосовно певного гена).

3.Ймовірність народження дітей зі спадковою анома­лією. Так, під час ознайомлення з родоводом царських сімей Європи (див. рис. 56) легко помітити, що гемофілія (небез­печне захворювання, пов'язане з незсіданням крові) спосте­рігалася протягом кількох поколінь лише в чоловіків. Звідси можна зробити висновок, що ця хвороба викликається ре­цесивним геном, локалізованим у Х-хромосомі Якщо в потомстві певної жінки є хоч один хлопчик, який хворий на гемофілію, то це означає, що вона є носієм дефектного гена і має генотип Х⁺Х (X -це Х-хромосома з дефектним геном) і половина п синів матиме спадкову аномалію Зчеплені з Х-хромосомою домінантні захворювання, на­приклад стійкий до ергокальциферолу (вітаміну В) рахіт, виявляються в гемізиготних чоловіків і гетерозиготних жі­нок. Сини хворих батьків і здорових матерів не мають пато­логічних ознак, також здорові їхні діти. Однак усі дочки хворих батьків також мають Х-зчеплену домінантну анома­лію.

У разіаутосомно-домінантного успадкування (див. рис. 166) родовід матиме зовсім інший вигляд. Людина з домінантною ознакою може бути гомо- або гетерозиготною. Людина з патологічною домінантною ознакою майже завжди гетерозиготна. Якщо, наприклад, шестипала людина' Рр. вступає в шлюб з нормальною (п'ятипалою), то ймовірність передачі домінантного гена дитині становитиме 1/2, І тому половина дітей (за умови достатньої їх чисельності) матиме ознаку полідактилії, оскільки пенетрантність ге­на Р наближується до 100 %.

Моногенно зумовлені домінантні хвороби в найпростіших випадках успадковуються так само, як і полідактилія (ймовірність народження хворих дітей у сім'ї хворого паці­єнта становить 1/2, тобто 50 %). Проте не всі домінантні гени мають повний прояв. Так, у разі отосклерозу домі­нантний ген проявляється фенотипово лише у 50 % Індивідів. Тому ймовірність народження хворої дитини становитиме не 1/2, а 1/2, тобто 0,25, або 25 %.

3.Для рецесивно зумовлених спадкових захворювань ха­рактерним є те, що шкідливі гени можуть передаватися про­тягом багатьох поколінь без прояву ознак хвороби в сім'ї. Рецесивні ознаки проявляються тоді, коли в генотипові об'єд­нуються обидва рецесивні алелі. Прикладом аутосомно-ре-цесивного успадкування може бути родовід за фенілкетону-рією — важкою формою ідіотії, пов'язаною з порушенням обміну фенілаланіну. Під час ознайомлення з родоводом легко помітити, що хворі діти народжуються в здорових батьків. Народження хворої дитини свідчить про гетерозиготність обох батьків; ймовірність виявлення па­тології в дітей таких батьків становить 1/4. Можливість на­родження дітей з рецесивними захворюваннями у неспорід-нених шлюбах мала, але вона зростає в інбредних (близько-споріднених) шлюбах.

В Ізолятах (невеликих популяціях, відокремлених від інших людей внаслідок географічних, кастових, релігійних та інших причин) частота спадкових захворювань може зро­стати в сотні разів. Так, в одному з глухих поселень Швей­царії серед 2200 жителів було виявлено 50 глухонімих і 200 чоловік з дефектами слуху. На Маріанських островах і ост­рові Гуам смертність серед місцевого населення від бічного аміотрофічного склерозу, зв'язаного з пошкодженням спин­ного мозку, більш як у сто разів перевищує смертність від цього захворювання в інших країнах. На земній кулі є та­кі Ізоляти, в яких частота альбіносів становить 4 / 100, тоді як у звичайних популяціях — 1 : 20 000.

Отже, генеалогічний метод з усією очевидністю показав шкідливість близькоспоріднених шлюбів.

Метод складання і аналізу родоводів ефективно викори­стовується під час медико-генетичного консультування насе­лення.

Цитогенетичний метод полягає в одночасному вивченні каріотипу (кількості І структури хромосом) і характеру ус­падкування певних ознак.

Точну кількість хромосом у соматичних клітинах люди­ни було визначено шведським дослідником А. Леваном у 1956 р. Його висновок підтвердився іншими вченими і сти­мулював бурхливий розвиток цитогенетичних досліджень. Джерелом матеріалу для вивчення хромосом спочатку були культури тканин (шкіри, сполучної тканини, кісткового мозку).

З 1960 р. завдяки роботам П. Ноуелла для цитоаналізу почали використовувати культуру лейкоцитів, які були одержані із звичайних проб крові. Дослідний матеріал по­передньо обробляють слабким розчином колхіцину і гіпо­тонічним сольовим розчином. Завдяки цьому хромосоми ущільнюються І нагромаджується значна кількість К-мета-

фаз, що значно полегшує роботу. Нормальний каріотип лю­дини, одержаний із застосуванням такої методики. Традиційні мікроскопічні методи виявляють структурні зміни хромосом лише тоді, коли вони переви­щують 1/10 довжини хромосоми.

Використання нових методів забарвлювання хромосом по­силило вирішальну здатність дитогепетичного методу. При застосуванні диференціального забарвлювання хромосом легко виявляються гомологічні пари, і кожна хромосома без­помилково розпізнається за характерною поперечною сму­гастістю. Втрата І переміщення невеликих сегментів хромосом фіксується дослідником. Цитогенетич­ний метод має важливе значення для остаточної діагностики хромосомних хвороб людини і застосовується в медико-генетичному консультуванні.

Близнюковий метод дозволяє оцінити роль генотипу і середовища на формування ознак людини. Близнюками на­зивають двох і більше особин, народжених під час одних ро­дів одноплідною твариною або людиною. Середня частота багатоплідних родів у людини становить близько 1 %.

Розрізняють два типи близнюків — монозиготні, або однояйцеві (ОБ), і дизиготні, або різнояйцеві (РБ). ОБ ста­новлять приблизно 1/4 частину загальної кількості близню­ків. Вони виникають з однієї заплідненої яйцеклітини (зиго­ти) шляхом мітотичного поділу її на два або кілька зародків. Відомо, що мітоз є генетично рівноцінним поділом і тому ОБ спадково еквівалентні (мають однакову програму розвит­ку — ДНК і однакові засоби її здійснення — білки).

Внаслідок Ідентичності обміну ОБ характеризуються значного схожістю за багатьма ознаками. Вони завжди на­лежать до однієї статі, схожі обличчям, мають однакову групу крові і однаково реагують на фізичні та со­ціальні умови. Білки, які синтезуються в їх клітинах, вияв­ляються однаковими і тому під час трансплантації шкіри або інших органів імунологічної несумісності не виникає. Якщо ідентичні близнюки виховуються з дитинства в різних умо­вах, генетики мають Ідеальну можливість визначити вплив середовища на виникнення фенотипових відмін.

Різнояйцеві близнюки (РБ) виникають внаслідок одночасового запліднення двох або кількох яйцеклітин. Ступінь генетичної спорідненості між РБ не вища, ніжу звичайних братів і сестер.

Під час застосування близнюкового методу зіставляють конкордантність (ступінь схожості всередині однієї пари близнюків за певною ознакою) багатьох пар ідентичних та неідентичних близнюків за певною ознакою і роблять вис­новок про вклад генотипу і середовища в її розвиток. Якщо, наприклад, один із ОБ захворів туберкульозом, ймовірність захворювання іншого становить приблизно 74 %, у РБ цей показник становить лише 28 %. Підвищена конкордантність ідентичних близнюків з ок­ремих захворювань свідчить про те, що генотип, або спадко­ва схильність, має важливе значення для їхнього виникнен­ня. Інші хвороби, наприклад кір та коклюш, визначаються зовнішніми умовами, і тому конкордантність ОБ та РБ ви­являється майже однаковою.

Популяційно-статистичний метод застосовується для вивчення генетичної структури популяцій та визначення генних частот. За формулою Харді — Вейберга на основі обмеженої інформації (частоти рецесивних гомозигот) можна одержати цілісне уявлення про структуру популяції І ви­значити генні частоти. На основі цих даних можна скласти прогноз розщеплення в потомстві людей, які належать до різних фенотипових класів, а також оцінити можливі на­слідки інбридингу.

Популяційно-статистичні дослідження довели, що шкід­ливі рецесивні гени здебільшого перебувають в гетерозигот­ному стані. Особини, які мають шкідливі рецесивні гени,

називаються носіями. Кожен Із нас має кілька таких генів, які, на щастя, не мають фенотипового прояву. Так, кож­на двадцять п'ята людина має ген кістофіброзу підшлункової залози, кожна тридцять п'ята — ген рецесивної глухонімо­ти, кожна сімдесята — ген альбінізму, кожна вісімдесята — ген фенілкетонурії, кожна сота — ген амавротичної ідіотії.

Популяційні дослідження виявили, що частоти спадко­вих захворювань і відповідних генів залежать від расової належності та етнічного походження. Так, кістофіброз під­шлункової залози найчастіше «вбиває» білих дітей І не зу­стрічається в негрів; амавротична ідіотія часто зустрічається в євреїв-ашкеназі і зовсім не виявлена в євреїв-сефардів, серпоподібно-клітинна анемія зустрічається в негрів і майже не зустрічається серед білих, а фенілкетонурія, навпаки, зустрічається серед людей білої раси'.

Популяційні дослідження мають важливе значення для вивчення генетичної історії популяцій та встановлення ро­динних зв'язків між ними.

Онтогенетичний метод полягає у вивченні закономірно­стей прояву певної ознаки або захворювання в ході індиві­дуального розвитку та виявлення гетерозиготних носіїв шкід­ливих рецесивних генів. Патологічні ознаки організму мають відповідний, запрограмований генотипом, час прояву. Так, у разі амавротичної ідіотії дитина розвивається нормально до шести місяців І лише потім починаються ускладнення, які викликають ранню смерть. М'язова, зчеплена з Х-хромосо-мою дистрофія, виявляється після 3—5 річного віку і закін­чується смертю в 12—15 років. Важке домінантне захворю­вання — хорея Гентінгтона — дає себе знати після 35 років життя, а подагра — у похилому віці. Ч. Дарвін описав та­кий родовід, у якому в кожному поколінні чоловіки втра­чали розум в один і той же час — у 40 років.

Окремі рецесивні захворювання виявляються в ослаб­леній формі І у гетерозигот. Тому, використовуючи онтоге­нетичний та біохімічний методи досліджень, можна виявити гетерозиготних носіїв багатьох спадкових аномалій. Так, у носіїв гена амавротичної Ідіотії активність фермента гексо-зоамінідази А становить 1/2 від норми; у носіїв гена гемофі­лії здатність до зсідання крові значно нижча; у носіїв гена фенілкетонурії рівень фенілаланіну в крові коливається в більших межах.

За допомогою електрофоретичного методу розпізнають гетерозигот за геном серпоподібно-клітинної анемії. На сьо­годні розроблені методи виявлення гетерозиготних носіїв для кількох десятків спадкових хвороб. Це має важливе значення для їх профілактики, лікування і медико-генетичного прогнозування.

Лекція № 2.

Поиск по сайту: