В. Синапсы с АК медиаторами

Главные медиаторы головного мозга – АК. Главное для мозга – не содержание и действие одного медиатора, а баланс возбуждающих и тормозящих регуляторов.

ТОРМОЗНЫЕ:

ГАМК является главным тормозным медиатором в нервной системе. Она увеличивает проницаемость постсинаптических мембран для ионов калия и тем самым отдаляет мембранный потенциал от порогового уровня, при котором возникает потенциал действия. Инактивация ГАМК осуществляется путем трансаминирования. Постсинаптический ГАМК-рецептор может связываться с фенобарбиталом, вальпроатом и бензодиазепинами.

Глицин — основной тормозной медиатор в спинном мозгу и большинстве структур ствола мозга. Торможение осуществляется в результате повышения проводимости постсинаптической мембраны для Сl^–, что приводит к ее гиперполяризации. Основной антагонист рецепторов глицина – стрихнин, отравление которым прекращает действие глицина, и эффекты возбуждающих АК-медиаторов становятся преобладающими, что приводит к судорогам.

Индолилалкиламины образуются из триптофана.

1) Серотонин образуется из 5-гидрокситриптофана в пресинаптических серотонинергических нейронах преимущественно в клетках ретикулярной формации и в энтерохромаффинных клетках кишечника. Серотонин связывается с постсинаптическим гидрокситриптофановым рецептором. Медиатор регулирует вегетативные функции. Снижает агрессивность, страх, депрессию, стимулирует пищевое поведение, сон, впадение в спячку, снижает болевые рефлексы, способствует обучению, лидерству, снижает половую активность при гиперфункции.

2) Меланотонин образуется в эпифизе тоже из триптофана. Освобождается ночью и способствует сну, тормозит выделение гонадотропинов, снижает половую активность.

возбуждающиЕ:

Глутамат возбуждающий медиатор, как и АХ.Действует через быстрые ионотропные каналы (тонус, бодрствование, все виды активности, обучение, память, чувствительные и болевые импульсы). Слишком большим освобождением этого медиатора в синапс обусловлена эпилепсия, поэтому для достижения баланса большинство противоэпилептических лекарств, так или иначе стимулируют ГАМК-эргическую систему. Возбудитель столбняка образует токсин, выключающий ГАМК, поэтому возбуждающие АК не встречают противодействия и вызывают перевозбуждение до судорог и смерти. При ишемии в синапс освобождается так много глутамата, что он вызывает в постсинаптическом нейроне чрезмерное накопление Са²⁺ – до нейротоксических концентраций, и возникает инсульт (инвалидизация – речь, интеллект, моторика мышц…).

Аспартат

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЕ медиаторы.

1) В качестве нейротрансмиттера может выступать аденозин (основная функция – нейромодулятор ингибирования). Кофеин чая и кофе блокирует рецепторы аденозина и вызывает прилив бодрости. Нейротрансмиттерами могут быть и другиепроизводные пурина – АМФ, АДФ, АТФ.

2) Из прогестерона в мозге образуются активирующие нейростероиды,которые действуют через активацию ГАМК-рецепторов нейронов. Вызывают перед месячными предменструальный синдром с раздражительностью и т.д.

3) значительная доля безмиелиновых волокон содержит нейропептиды,которые накапливаются в мелких гранулах: субстанция Р, опиоидные пептиды, соматостатин, ВИП - вазоактивный интестинальный пептид, нейропептиды Y и K, холецистокинин и др.

СТОМ Пептидергические аксоны выявлены в нервных стволиках корон­ковой и корневой пульпы, в сплетении Рашкова, в периферическом слое пульпы среди одонтобластов. Многие пептидергические волокна связаны здесь с кровеносными сосудами различных размеров. Пептидергические волокна в пульпе участвуют в регуляции кровотока, обеспечивают болевую чувствительность, регулируют выделение различных нейромедиаторов, влияют на развитие воспаления.

субстанция Р – болевая чувствительность. Есть мнение, что безмиелиновые волокна несут только сигналы, которые воспринимаются как тупая, точно не локализованная боль.

эндогенные опиоидные пептиды (эндорфины, энкефалины, динорфины) –участвуют в интеграции и ограничении сенсорной информации, имеющей отношение к боли.

4) NO и СО, АФК.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)— физиологический барьер, препятствующий смешиванию крови и спинномозговой жидкости (СМЖ). ГЭБ проницаем для воды, но не для электролитов. Для уравновешивания в СМЖ концентраций Na⁺ и К⁺ после изменения их концентраций в крови требуется не один час. Перенос веществ через ГЭБ зависит от молекулярной массы, связи с белками, липофильности (у альбуминов соотношение плазма крови:СМЖ=0:1). Связанные с белками ионы, билирубин, лекарства и др.вещества не проникают через ГЭБ. Например, в крови 90% препарата фенитоина связано с белками, а 10% — несвязанный фенитоин, который проникает через ГЭБ и оказывает терапевтический эффект. Проницаемость ГЭБ нарушается при воспалении, травме, опухоли, ишемии, действии токсинов.

Спинномозговая жидкость.Функции: механическая защита мозга, удаление продуктов метаболизма из мозга, транспорт биологически активных веществ. Общий объем СМЖ 150 мл, плотность — 1,006-1,008, рН = 7,31, содержание белков 200-400 мг/л, глюкозы 2,5-4,44 ммоль/л, натрия 138-150 ммоль/л, калия 2,7-3,9 ммоль/л. Равновесие между глюкозой крови и глюкозой СМЖ устанавливается за 4 ч. При спинномозговой пункции требуется одновременная оценка уровня глюкозы в крови и СМЖ. Белки проникают в СМЖ из плазмы крови путем пиноцитоза через эндотелий капилляров.

ЛИЦЕВАЯ БОЛЬ (+дополнительно патофиз)

Международная ассоциация по изучению боли (IASP) определяет:

боль – неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением ткани. Боль выполняет защитную функцию, являясь "сигналом" опасности.

Боль физиологична,пока информирует о повреждении. Как только сигнальная функция боли исчерпывается, она уже не нужна. Если болевые раздражения продолжают поступать в ЦНС, боль становится патологической, причиняет вред организму, постепенно нарушая его многие функции. Залог успешной борьбы с болью – понимание ее сущности.

Представления о механизмах появления боли были обобщены в 2-х основных теориях. Обе теории – две стороны единого целого.

1) Теория интенсивности (Goldscheider, 1894). Отрицается существование специальных болевых рецепторов. Боль могут вызвать разные достаточно сильные раздражители при стимуляции обычных сенсорных рецепторов (ме­хано-, термо-, хемо-, фото-), если интенсивность стимуляции превосходит обычный уровень и достигает определенного критического уровня. Рецепто­ры генерируют импульсы, отличающиеся от импульсов при действии слабых раздражителей. Импульсацию распознает ЦНС, возникает ощущение боли.

В 1955 году характер такой импульсации пыталась объяснить теория распределения импульсов, или теория паттерна (англ. pattern – модель, устойчивая последовательность элементов): болевые стимулы вызывают особый порядок следования импульсов, отличный от разрядов, вызываемых другими раздражителями.

2) Теория специфичности противоположна теории интенсивности (M.Frey, 1894): признает существование специализированных болевых рецепторов – ноцицепторов (от лат. посеrе – повреждать и receptor – принимающий), которые отвечают только на интенсивные стимулы, возникающие при повреждающих воздействиях. Они составляют 25-40% всех рецепторов, расположены по всему телу, за исключением головного мозга и, возможно, костной ткани.

СТОМ Из тканей челюстно-лицевой области больше всего болевых рецепторов в тканях зуба. Так, на 1см² дентина – 15 000-30 000 ноцицепторов, на границе пульпы и дентина – до 75 000, а на 1см² кожи не более 200 болевых рецепторов. Выражена болевая чувствительностью у пульпы, её ноцицепторы с очень низким порогом чувствительности и их раздражение вызывает болевое ощущение исключительной силы.

3 типа рецепторов боли.

Первый тип – мономодальные(от лат. modus – способ), возбуждаются интенсивными механическими раздражениями (в меньшей степени термическими), поэтому их называют механоноцицепторами(илиА-δ-ноцицепторами – по типу нервных волокон). Порог для их стимулов выше нормального диапазона обычных механорецепторов, они активируются только сверхсильными раздражителями. Расположены преимущественно в коже, скелетных мышцах, фасциях, сухожилиях, суставных сумках, слизистых пищеварительного тракта.

Второй тип – полимодальные С-ноцицепторы (тельца безмиелиновых афферентных С-волокон) реагируют на механические, температурные и химические раздражения. Называют хемоноцицепторами, т.к. активируются 1) химическими веществами — алгогенами (высвобождаются при поврежде­нии тканей и вызывают боль): тканевыми (серотонин, ацетилхолин, гистамин, простагландины Е₂, F_2α, D₂, лейкотриены, избыток Н⁺, К⁺) и плазменными (брадикинин). Хемоноцицепторы расположены в коже и слизистых оболоч­ках, во внутренних органах, где локализуются в стенках мелких артерий.

В развитии болевого сигнала также участвуют 2) медиаторы боли. Нейромедиаторы ноцицептивных афферентных волокон – глутаминовая и аспарагиновая аминокислоты. Но основной нейропередатчик – вещество Р (от англ. pain – боль). Оно действует в зоне формирования болевого импульса и на всех участках его передачи.Важное значение в формированиигенераторов патологических возбужденийв структурах ЦНС, связанных с переработкой ноцицептивныхвозбуждений,имеетдефицит тормозных процессов, которые опосредуют глицин и γ-аминомасляная кислота.

Третий тип – так называемые "спящие" ноцицепторы, они активизируют­ся только во время воспаления. Как и хемоноцицепторы, они представлены плотными некапсулированными гломерулярными тельцами С-волокон.

Общее для всех типов ноцицепторов:

1) активируются при действии раздражителей большой силы

2) изменчивость порога возбуждения. Величина порога чувствительности ноцицепторов зависит от многих факторов – их локализации, наследственных особенностей, эмоционального и соматического состояния организма.

На уровне задних рогов спинного мозга болевая афферентация подвергается начальному анализу и может быть даже заблокирована.

R. Melzack, P. Wall (1965) сформулировали теорию "входных ворот" – одну из наиболее плодотворных концепций механизмов боли. Основное научно-медицинское значение теории: в организме существуют специальные системы подавления боли, а спинной и головной мозг является активной системой, фильтрующей, отбирающей и воздействующей на входные сенсорные сигналы. Теория утвердила центральную нервную систему ведущим звеном в болевых процессах, в то время как теория специфичности отводила центральной нервной системе роль пассивного приёмника болевых импульсов.

Пути проведения ноцицептивной информации формируют 2 системы:

1) специфическую лемнисковую (спиноталамический тракт заднего столба спинного мозга)
2) неспецифическую экстралемнисковую (спиноретикулярный тракт).

Первая система представлена быстропроводящими А-волокнами и заканчивается в первой соматосенсорной зоне коры головного мозга, где формируется острая, точно локализованная боль. Её основная задача – обеспечить мозг немедленной информацией о наличии и степени повреждения, а также его локализации.

Вторая система представлена тонкими немиелинизированными С-волокнами, она проводит возбуждение к таламусу и второй соматосенсорной зоне коры больших полушарий. При этом возникает диффузная, постоянная боль, призванная ограничить активность поврежденного органа, а также формируются двигательные, вегетативные, эмоциональные реакции на боль.

Характер возникающих болевых ощущений зависит не только от состояния ноцицептивной системы организма, но и от антиноцицептивной системы – обеспечивает контроль за активностью структур, участвующих в восприятии, проведении и анализе болевых сигналов. В результате происходит торможение спинальных, стволовых, таламических нейронов, передающих импульсы от болевых рецепторов.

Антиноцицептивная система –

Это многокомпонентная эндогенная система подавления боли:

1) структуры спинного, ствола мозга и коры, прежде всего её второй соматосенсорные зоны, в которых формируются эфферентные ответы на болевые импульсы;

2)нервные пути, по которым из центральных нервных структур прихо­дят эфферентные сигналы, возбуждающие выделение химических модуля­торов в синаптических зонах и в местах формирования болевого сигнала;

3)нейромедиаторы – химические вещества различной природы, тропные к соответствующим рецепторам и обладающие способностью блокировать или модулировать (изменять) болевые импульсы;

4)рецепторный аппарат – различные типы рецепторов, на которые воздействуют разные нейромедиаторы для модуляции болевой информации.

В механизме ограничения болевого возбуждения участвуют системы мозга:

· серотонинергическая,

· норадренергическая,

· ГАМКергическая

· Опиоидергическая

Важнейшее значение отводится опиоидергической системе.

Термином «опиоиды» называют любые вещества (природные и синтетические), способные взаимодействовать с опиатными рецепторами (ОР). Все известные эндогенные опиоиды – пептиды. Их назвали опиоидными из-за способности связываться с теми же рецепторами, которые связывают морфин и другие опиаты.

По ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ лиганды ОР бывают:

1). Алкалоидные (основной представитель – морфин – открыт в 1805 г.),
2). Пептидные(энкефалины, эндорфины, динорфины…).

Опиоидные рецепторы есть во всех областях спинного и головного мозга, участвующих в передаче болевой информации (желатинозная субстанция спинного мозга, гипоталамус, лимбические структуры и кора мозга, ретикулярная формация). Существуют 3 основных типа ОР — μ-(мю), κ- (каппа) и δ- (дельта) рецепторы, каждый из которых взаимодействует с определенными нейропептидами, в результате чего снижается болевая чувствительность.

Для связывания с опиатными рецепторами в составе реагирующей молекулы необходимо структурное присутствие хинолиновой кислоты, М.м=167,1 (пиридин-2,3-дикарбоновой – бензольное кольцо, где атом С₁ заменен на N, а к атомам С₂ и С₃ присоединены кислотные (карбоновые) группировки).

–COOH

–COОН

N Хинолиновая кислота

Впроцессеметаболизма этанола при полимеризации ацетальдегида с медиаторами образуются морфиноподобные продукты: бета-карболины,
тетрагидроизохинолины

В структуре опия (морфина) и ОП присутствует тирамин.

Структурные формулы и общая конфигурация активного центра, участ­вующего в связывании морфина, налоксона, опиоидных пептидов с ОР:

НО HO

^_СН₂–СН₂–NH₂

тирамин

О N–CН₃ НО

^_СН₂–СН–СО–ГЛИ–ГЛИ–ФЕН–МЕТ–ОН

НО Морфин–ЛЕЙ–ОН

NH₂ Мет(Лей)-энкефалин

НО

О ОН N–CН₂–CН=CН₂

О Налоксон (налоксан)

В организме вырабатывается три группы эндогенных опиоидов – эндорфины, энкефалины и динорфины. Первыми были открыты энкефалины – два пентапептида мет-энкефалин и лей-энкефалин (остальные четыре аминокислоты одинаковые Тир-Гли-Гли-Фен-Мет/Лей). В гипоталамусе позже обнаружили более длинные (15-30 АК) опиоидные пептиды — α-, β-, γ-эндорфины, которые оказались в 12-100 раз активнее энкефалинов. Третья группа – динорфины. Опиоидные пептиды участвуют в обезболивании, в регуляции эмоциональных ответов, обладают антистрессорными свойствами, вырабатываются при мышечной работе. Опиоиды синтезируются не только в нервной ткани (в том числе локализованной в пульпе – в периферическом слое пульпы среди одонтобластов есть волокна, содержащие вещество Р), но и в надпочечниках, сердце (энкефалины). Особый интерес к этим соединениям и их синтетическим аналогам связан с надеждой найти анальгетики, к которым не возникает привыкания.

Поиск по сайту: