А. Холинэргические синапсы

Ацетилхолин – возбуждающий нейромедиатор моторной концевой пластин­ки. Ацетилхолиновые рецепторы (никотиновый, мускариновый) – это лиганд-активируемые ионные каналы, открываются для прохождения ионов Na⁺ и К⁺. Тормозной модулятор ацетилхолина – дофамин. Рецептор ацетил­холина может связываться с никотином/мускарином и активироваться.

1) Никотиновые рецепторы (быстрые) локализованы главным образом в месте контакта аксонов со скелетными мышцами.

2) Мускариновые рецепторы (медленные) локализованы в головном мозге, секреторных клетках, гладких и сердечных мышцах.

Механизм передачи сигнала (см рисунок ниже).

(1) Потенциал действия (возбуждение, передаваемое от аксона) достигает пресинаптической мембраны.

(2) Это вызывает открывание потенциал-управляемых Сa²⁺-каналов.

(3) Ионы Са²⁺ проникают из внеклеточного пространства в клетку, их уровень в синапсе резко увеличивается, что инициирует процесс экзоцитоза.

(4) Синаптические везикулы порциями выделяют АХ в синаптическую щель. Молекулы АХ диффундируют через синаптическую щель, связываются с постсинаптическими рецепторами (мускариновые или никотиновые) и активируют их.

(5) Поток ионов Na⁺ изменяет потенциал покоя постсинаптической мембраны нервной или мышечной клетки настолько, что открываются соседние потенциал-управляемые Na⁺ каналы и возникает потенциал действия.

Никотиновый холинэргический постсинаптический рецептор. Наиболее изучен рецептор ацетилхолина, активируемый никотином. Это трансмембранный белок из пяти субъединиц (α₂βδγ, 250-270 кДа), все ониобразуют лиганд-активируемый (хемовозбудимый) ионный канал, проницаемый для ионов Na⁺ и К⁺. Участки связывания АХ локализованы на внеклеточной части α-субъединиц. При связывании лиганда в центре молекулы формируется трансмембранный канал, вход имеет форму воронки диаметром около 2 нм. Канал открывается для прохождения ионов Na⁺ и К⁺ на короткое время. Открывание и закрывание канала происходит в резуль­тате аллостерических изменений в заряженных участках полипептидных цепей рецептора.

Рецептор может связывать различные лекарственные вещества: никотин действует как агонист ацетилхолина.

Ацетилхолин (уксуснокислый эфир холина) образуется в цитоплазме аксонов вблизи пресинаптического окончания из ацетил-КоА и холина: фермент холинацетилтрансфераза[1] переносит ацетильную группу от ацетил-КоА на холин:

ацетил-КоА + холин → ацетилхолин + HS-KoA.

Нейромедиатор хранится в синаптических везикулах (везикула содержит ≈1000-10000 молекул ацетилхолина). После выделения из везикул АХ попадает в синаптическую щель, его избыток расщепляет ацетилхолин-эстераза [2]. Этот фермент имеет высокое число оборотов, что гарантирует быстрое удаление сигнального вещества после диссоциации ацетилхолина из комплекса с рецептором. Ацетилхолинэстераза связана с наружной стороной постсинаптической мембраны. В среднем на каждый ацетилхолиновый рецептор приходится одна молекула фермента. Продукты гидролиза, холин и уксусная кислота, активно захватываются пресинаптической частью синапса и используются для повторного синтеза ацетилхолина [3].

Никотиновые рецепторы при связывании с ацетилхолином изменяют конформацию, что передаётся аденилатциклазе постсинаптической мемб­раны (АТФ→цАМФ+ФФ). Запуск аденилатциклазного механизма приводит к фосфорилированию белков натриевых и калиевых каналов и увеличению проницаемости мембраны для ионов натрия и калия. В постсинаптической мембране возникает потенциал действия.

Мускариновыерецепторы действуют в основном по гуанилат­циклазному механизму.

Регуляция. Соединения, блокирующие остаток серина в активном центре ацетилхолинэстеразы [2], пролонгируют действие ацетилхолина и действуют как нейротоксины (например, токсин Е605). Лекарственные препараты (неостигмин, эзерин) также ингибируют ацетилхолинэстеразу, усиливая действие ацетилхолина. Ещё более мощными ингибиторами фермента являются органические фторфосфаты (нервно-паралитические яды — табун, зарин). Они образуют прочную связь с ацетилхолинэстеразой и вызывают смерть от остановки дыхания.

Напротив, D-тубокурарин (яд кураре, которым индейцы пропитывали наконечники стрел) является конкурентным ингибитором ацетилхолина при связывании с рецептором. Ряд лекарственных препаратов (атропин, сукцинилхолин) действует как яд кураре — ингибируют рецепторные белки и тем самым блокируют нервно-мышечное проведение.

При миастении в крови находят антитела против собственных рецепторов ацетилхолина, что проявляется мышечной слабостью.

Поиск по сайту: