А) Антихолинэстеразные средства обратимого действия

Физостигмина салицилат (Эзерина салицилат), неостигмина метилсульфат (Прозерин), пиридостигмина бромид (Калимин), дистигмина бромид (Убретид), ривастигмин (Экселон), галантамина гидробромид (Нивалин), донепезила гидрохлорид, эдрофоний (Тензилон).

Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Кроме того, донепезил и галантамин в отличие от эд-рофония являются третичными аминами и проникают через гематоэнцефаличес­кий барьер в ткани мозга.

Неостигмин является синтетическим соединением, и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. При применении неостигмина, преобладают эффекты, связан­ные с возбуждением парасимпатической иннервации. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приво­дит к понижению внутриглазного давления. Неостигмин вызывает спазм аккомодации(вследствие со­кращения цилиарной мышцы расслабляется циннова связка — хрусталик стано­вится более выпуклым и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной прово­димости, повышает тонус бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократитель­ную активность мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез.Кроме того, из эффектов, связанных со стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечается облегчение нервно-мышечной передачи.

В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря.

Основными показаниями к применению неостигмина являются:

• миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего уменьшается их количе­ство; проявляется мышечной слабостью и повышенной утомляемостью скелет­ных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости дыхательных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и внут­римышечно, при миастеническом кризе — внутривенно;

• послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря, вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;

• в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего кон­курентного типа действиядля снятия остаточного нервно-мышечного блока вво­дят внутривенно;

• при глаукоме (применяют редко).

После приема внутрь неостигмин плохо всасывается из ЖКТ. Выводится в основном почками. Продолжительность действия состав­ляет 2-4 ч.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение артериального давления, повышение тонуса бронхов, подергивание скелетных мышц.

Препарат противопоказан при эпилепсии, брон­хиальной астме, брадикардии, выраженном атеросклерозе, стенокардии, язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Неостигмин включен в пе­речень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.

Пиридостигмин действует подобно неостигмину, но более продолжитель­но (около 6 ч).

Применяется при лечении миастении, а также при атонии кишеч­ника и мочевого пузыря, препарат назначают внутрь и парентерально.

Дистигмин также не проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря, реже — при лечении миастении. Действует более продолжительно, чем неостигмин (до 20 ч). Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарствен­ных средств.

Физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Запад­ной Африке, был первым антихолинэстеразным веществом, который стали при­менять в медицинской практике. Он хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и может использоваться как антидот при отравлении центрально действующими холиноблокаторами (например, атропином). Растворы физостигмина иногда ис­пользуют в глазной практике при глаукоме как миотическое средство, облегчаю­щее отток внутриглазной жидкости.

Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания средств, исполь­зуемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется про­грессирующей потерей памяти и развитием слабоумия, что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга, в том числе подкорковых холи-нергических нейронов. При этом отмечается снижение концентрации ацетилхо-лина в тканях мозга, что послужило основанием для использования антихолинэ-стеразных средств.

Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяет­ся по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффек­тов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов.

Донепезил, галантамин и новый препарат ривастигмин имеют определенные преимущества. Эти вещества в меньшей степени ингибируют ацетилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних орга­нов), чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные по­бочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов;. Кроме того, они не обладают гепатотоксичностью. Пре­параты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин и ривастигмин - 2 раза в сутки). Курсовое приме­нение этих препаратов способствует улучшению памяти (когнитивных функций) и частично снижает другие проявления болезни Альцгеймера. Среди побочных эффектов отмечается тошнота, рвота, диарея, бессонница.

Галантамин, кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связанных с нарушениями ЦНС, например, при остаточных явлениях после перенесен­ного полиомиелита, при спастических формах церебрального паралича. Kpoмe того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миас­тении, вводят подкожно. Препарат также применяют как антагонист курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия, вводят внут­ривенно.

При передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия при­меняют М-холиноблокаторы (например, атропин).

б) Аитихолииэстеразные средства необратимого действия, К этой группе от­носятся фосфорорганические соединения (ФОС), которые ингибируют ацетил­холинэстеразу за счет образования ковалентных связей с эстеразным центром фер­мента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически необратимо.

В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армин и экотиопат могут быть ис­пользованы в качестве миотических средств для снижения внутриглазного дав­ления при глаукоме. Экотиопат - гидрофильное полярное соединение — плохо проникает через конъюнктиву и поэтому при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия — около 4 сут. В отличие от других ФОС устойчив в водном растворе.

В основном ФОС используются с немедицинскими целями: для уничтожения насекомых в качестве инсектицидов (карбофос, тиофос) и в сельском хозяйстве в качестве фунгицидов, гербицидов, дефолиантов. Некоторые ФОС являются бое­выми отравляющими веществами (зоман). Поскольку ФОС обладают высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизис­тые оболочки, с поверхности легких и поэтому нередко являются причиной от­равлений.

При острых отравлениях ФОС наблюдаются

- миоз (сужение зрачков),

- потли­вость,

- повышенная саливация,

- спазм бронхов и повышение секреции бронхи­альных желез, что проявляется ощущением удушья,

- брадикардия, которая сме­няется тахикардией,

- снижение артериального давления,

- рвота,

- спастические боли в животе,

- диарея, психомоторное возбуждение.

- В более тяжелых случаях — по­дергивания мышц и судороги, резкое падение артериального давления, коматоз­ное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Помощь:

- При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро промыть их 5-6% раствором натрия гидрокарбоната,

- а при введении внутрь - промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства.

- Если вещество всоса­лось в кровь, для ускорения его выведения применяют форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию, перитонеальный диализ.

- Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызваны стимуля­цией М-холинорецепторов, для их устранения применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно в больших дозах (2—4 мл 0,1% раствора).

- Применяют также реактиваторы холинэстеразы - вещества, восста­навливающие активность фермента.

Реактиваторы холинэстеразыРеактиваторы холинэстеразы эффективны только в течение нескольких часов после отравления.

В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксим бро­мид (дипироксим), аллоксим и изонитрозин. Тримедоксим и аллоксим плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Изонитрозин —хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и централь­ные эффекты ФОС. Препараты используют в неотложной помощи в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия.

Взаимодействие холиномиметиков и антихолинэстеразных средств с другими лекар­ственными средствами

Основные препараты

Поиск по сайту: