Биосинтез пуриновых и пиримидиновых

Синтез начинается с образования 5-фосфорибозил-1 -амина из рибозо-5-фосфат (АТФ-АМФ) получается 5-фосфорибозил- 1-дифосфат (гпутамин-глутомат\Н 4Р2О7 ) 5-фосфорибозиламин.

затем к аминогруппе присоединяется остаток глицина и далее ; последовательно протекают реакции ооразования пуринового ядра с использованием метешгаьной группы метенил-Н4фолата, еще одной амидной группы пгутамина, диоксида углерод , аминогруппы аспарагиновой кислоты, формнльного остатка формил-Н4-фолата. Результатом этой серии реакций является образование инозиновой кислоты (ИМФ).

Инозиновая кислота - это нуклеотид, пуриновая часть которого представлена гипоксантином: она встречается

в составе тРНК в качестве одного из минорных нуклеотидов. Кроме того, инозиновая кислота служит предшественником основных пуриновых нукпеотидов - АМФ и ГМФ, схема синтеза которых представлена . При действии специфических киназ эти нуклеозидмонофосфаты превращаются в нуюгеозиддифосфаты и нуклеозидтрифосфаты. Следу юшим образом а)инозиновая к-та ( аспартат/ ГТФ-ГДФ+ НЗРО4) аленилоянтарная к-та (-фумарат) адениловая к-та (АТФ-АДФ) АДФ-АТФ б) инозиновая к-та (НЮ/ НАД+-НАДН+Н+) ксантиловая к-та (Н2О/ глутомин -глутомат, АТФ-АМФ+Н4Р2О7 ) гуаниловая к-та (АТФ-АДФ) ГДФ (АТФ-АДФ ) ГТФ.

Пиримидиновое ядро пиримидиновых пуклеогидов образуется из диоксида углерода, амидной группы глутамина, аспарагиновой кислоты. В результате цепи реакций из этих веществ синтезируется уридинмонофосфорная кислота, которая в свою очередь служит предшественником других пиримидиновых нуклеотидов — цитидиловых и тимидиловых.

Биосинтез уридиловон кислоты.Первая реакция пути синтеза УМФ — это образование карбамоилфосфата при действии кар бамоилфосфатсинтетаз ы II (точнее, при действии карбамоилфосфатсинте тазно го активного центра 1юлиф>нкцнон!ии&g t;жмх > фермеша). Б зтой реакции ЫН2-1рушш кароамиилфисфт'а образуется за счет амидной lyyjuibj пгутамина:

СО2 + Глутамин + 2АТФ + Н2О-» H2N-CO-OPO3H2 + Глутамат + 2АДФ + НЗРО4

Напомним, что при синтезе мочевины в реакции, катализируемой карбамоилфосфатсинте тазой 1, используется аммиак, а не глутамин. Эти ферменты различаются также локализацией:

карбамоилфосфатсинте таза 1 содержится в митохондриях, главным образом в печени, а карбамоилфосфатсинте таза II—в цитозоле, практически во всех клетках организма.

Далее карбамоилфосфат в реакции с аспарагиновой кислотой образует карбамоиласпарагинов ую кислоту, которая денатурируется с образованием пиримидинового цикла дигидрооротовой кислоты:

Первые три реакции—образование карбамоилфосфата, карбамоиласпартата и дигидрооротовой кислоты— катализируются одним белком, содержащим активные центры для катализа каждой из реакций, Карбамоилфосфат и карбамоиласпартат не освобождаются из фермент-субстратного комплекса; освобождающимся продуктом действия

этого белка является дигидрооротовая кислота, Следовательно, Карбамоилфосфат, образующийся при синтезе УМФ,

не может быть использован для синтеза мочевины.

Дигидрооротовая кислота при действии отдельного фермента (дегидрогеназы) превращается в оротовую кислоту. Две следующие реакции—образование оротидиловой кислоты и ее декарбоксилирование— катал изируются также одним белком. Таким образом, шесть активных каталитических центров, необходимых для синтеза пиримидиновых нуклеотидов, кодируются только тремя структурными генами.

Биосинтез цитидиловых иуклеотндов.Из УМФ при действии специфических киназ образуются УДФ и УТФ: УМФ + АТФ -» УДФ + АДФ УДФ + АТФ -> УТФ + АДФ Путем аминирования УТФ образуется цнтидинтрифосфорная кислота, в этой

Более сложным путем из уридиловой кислоты (а также из цитидиловой кислоты) образуются тимидиловые нуклеотиды.

Синтез УМФ регулируется по механизму отрицательной обратной связи: УТФ является аллостерическим ингибитором первого фермента этой метаболической цепи — карбамоилфосфат-синт етазы II. Этот механизм предотвращает избыточныйсинтезне только УМФ, но и всех других пиримидиновых нуклеотидов, поскольку они образуются из УМФ.

Мочевая кислота.

Мочевая кислота конечный продукт обмена пуриновых основании За сутки у здорового взрослого человека с мочой выделяется около 0 7 г мочевой кислоты (в расчете на азот 0 08—0 2 т) Эта величина редко падает ниже 0 5— 06 г даже при отсутствии в пище пуринов но может возрастать до I г и более при употреблении диеты с высоким содержанием нуклеопротеидов Количество выделяемой с мочой мочевой кислоты зависит от ее содержания в крови и определяется соотношением процессов клубочковои фильтрации, ре абсорбции и секреции в канальцах возможно с участием специфичного переносчика Реабсорбции подвергается 90—95% мочевой кислоты присутствующей в ультрафильтрате Кортикостероиды повышают выведение мочевой кислоты с мочой и снижают ее концентрацию в

плазме крови. Повышенное выведение мочевой кислоты наблюдается при лейкемии, полицетемии, гепатитах,

подагре а также при лечении аспирином и кортикостероидами Причиной повышенного выведения мочевой, кислоты является ее гипернро дук цкя в организме вследствие усиленного распада тканевых структур или генетических нарушении отдельных ферментов синдром Леша Найхана и др Вследствие незначительной растворимости в воде

мочевая кислота и ее соли могут выпадать в осадок и образовывать камни в нижних отделах мочевых путей.

Аминопурины в частности аденин и гуанин, подвергаются дезаминированию под действием особых ферментов — пуриндезаминаз аденазы и гуаназы При дезаминировакии аденина образуется гипоксантин

Аденаза с несомненностью обнаружена только у низших форм, в организме же человека и большинства животных дезаминирование аде нина, по-видимому происходит еще тогда когда аденин входит в состав нуклеозидов или нуклеотидов

При дезаминировании гуанина (2 амино 6 оксипурина) под влиянием гуаназы образуется ксантин (2 6 диоксипурин)

Аммиак, отщепляющийся при дезаминировянни пуриновых оснований подвергается обычным

Дальнейшие превращения гипоксантина и ксантина связаны с действием фермента ксантиноксидазы окисляющей эти вещества с образованием конечного продукта пуриново] о обмена —мочевой кислоты или 268 триоксипурина У человека это окисление происходит» как полагают во всех тканях Гипоксантин сначала окисляется

в ксантин.

Ксантин в свою очередь окисляется далее в мочевую кислоту Как и при окислении гипоксантина, этот процесс происходит путем предварительного присоединения к ксантину воды с исследующим переносом водорода на кислород при участии фермента ксантиноксидазы

Наиболее известным примером нарушения обмена нуклеиновых кислот (пуриннуклеотидов) является подагра— заболевание знакомое человечеству с древнейших времен

Подагра.Подагру (греч pous — нога и agnos — тяжкий, жестокий) издавна связывали с определенными условиями питания и, в частности с преобладанием в диете мясной пищи Действительно избыточное потребление продуктов богатых пуриновыми нуклеотидами и доставляющих помимо этого аминокислоты из которых организм

синтезирует пуриновые и пиримидиновые основания, создает благоприятные условия для увеличенного накопления

нуклеиновых производных в организме

При подагре отмечается увеличение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) Вместо нормальных 4 мг (в среднем) нередко содержится больше 6мг мочевой кислоты в 100 мл крови Если мочевая кислота

или ее биологические предшественники вводятся в организм, то количество мочевой кислоты в крови возрастает в

значительно большей степени у больных подагрой чем у нормальных людей Содержание мочевой кислоты в моче при подагре колеблется, оно может быть повышенным и нормальным Поэтому определение мочевой кислоты в моче мало дает для распознавания этого заболевания.

87. Нуклеопротеиды, нуклеиновые кислоты Структура я биологическая роль нуклеиновых кислот.

Нуклеиновые кислоты - биополимеры мономерными единицами которых являются

В клетках присутствуют 2 типа нуклеиновых кислот: ДНК и РНК. Как правило в составе клеток нуклеиновые кислоты образуют комплексы с белками получившими название - нуклеопротеиды. Химическая структура ДНК. Молекулы ДНК построены из 2 дёзоксирибополинукле отидн ых цепей. Это самые большие отдельных мономерных звеньев до 500 млн. Общая длина ДНК входящих в диплоидный набор человека оценивается величиной порядка 1,5 - 2 метра. Вместе с тем химическая структура отдельной ДНК удивительна проста. Это линейный полимер построенный из достаточно ограниченного числа индивидуальных мономерных единиц. Закономерности в построении.

1 Пентоза входит в состав нуклеотидов в состав нуклеотидов в виде В,D,-фуразной

формы 2. Азотистое основание входит в состав нуклеотидов в лактамной форме.

3. Пентоза своим первым углеродным атомом связана с первым гетероатомом азота

пиримидинового основания или с 9-ым пуринового основания В,n-гликозидной

связью 4. Пентоза 5-ым углеродным атомом связана с фосфорильным остатком

сложноэфирной связью. Первичная структура ДНК.Последовательность дезоксирибонуклеотид ов в полинуклеотидной цепи получили название - первичная структура ДНК. Перечисление дезоксирибонуклеотид ных остатков в цепи ДНК начинают с ее 5'- конца. Именно в информация. Вторичная структура.Представляет собой двойную правозакрученную дезоксирибополинукле отидн ых цепей. Саму спиральную структуру образует сахарофосфатные

Стабилизация такой структуры осуществляется прежде всего за счет водородных связей между комплементарными ларами азотистых оснований соседних цепей, во-вторых за счет так называемого стекинг взаимодействия, т.е. взаимодействия делокализованных системэлектроновв расположеных параллельно друг другу ароматических циклов. Третичная структура ДНК.Молекулы ДНК уменьшается в ядре клетки, диаметр которой измеряется микрометрами. Следовательно спирализованная молекула ДНК должна быть упакована в пространстве причем линейные размеры должны быть уменьшены по крайне мере на 4 порядка. Вместе с тем ДНК - непрочная структура и она легко разламывается на части при ее перегибе. Отсюда ясно, что укладка ДНК в более компактную структуру возможна при взаимодействии ее с другими компонентами ядра (в основном с ядерными белками (кистоны)). Взаимодействие происходит так же с кислыми негистоновьми белками, которые входят в состав ядра.Принято выделят 3 уровня компактизации молекулы ДНК. В формировании 1-го - нуклеосомного важную роль играет взаимодействие ДНК с молекулами белков гистонов. Участки ДНК соединяющий между собой минимальные нуклеосомы получили название - линкер. Минимальная нуклеосома с линкером образует полную нуклеосому. За счет нуклеосомного уровня компактизации линейные размеры моелкулы ДНК уменьшаются примерно в 6-7 раз.

Второй уровень компактизации ДНК - образование фибрилл ДНК. Важную роль в формировании второго уровня компактизации принадлежит белку гистону HI.

Своей глобулярной частью молекула гистона связывается со средней частью одной нуклеосомой, а с помощью своих ручек взаимодействует с 2-мя соседними нуклеосомами, при этом нуклеосомы стягиваются вместе, образуя регулярную повторяющуюся структуру напоминающую спираль. Поперечник такой структуры составляет около 30 нм. За счет формирования такого рода фибрилярныя структур длина молекулы ДНК уменьшается еще в

6-7 раз. Дальнейшее уменьшение линейных размеров ДНК идет за счет 3-го петельного

уровня компактизации. Эта структура образуется следующим образом: фибриллы ДНК образуют петлеобразную структуру, которые крепятся к осевой линии хромосомы делящейся клетки. Осевая нить хромосомы образована негистоновыми кислыми белками. Каждая петля включает до 100 тыс пар нуклеотидов. Существуют более высокие уровни компактизации

молекуды ДНК. В клетках в пределах одной и той же хромосомы имеется

высококонденсированн ый гетерохроматин и менее конденсированный эухроматин.

Информация записана в ДНК о линейной последовательности аминокислотных остатков полипептидныхцепей белков и некоторыхполипепюцдов. Эта информация о линейной последовательности рибонуклеотидных остатков в молекулахструктурных РНК, т. е.транспортных и рибосомальных.

88.Рибонуклеиновые кислотыПервшчпаястру ктура РНК.

Молекулы РНК представляет собой полимеры мономером которых являются рибонуклеотиды

связанные между собой 3,5-фосфодиэфирными связями. Угледодным компонентом

рибонуклеотидов является рибоза, а основная масса азотистых оснований РНК представлена А, ,Г,Ц.

Главными нуклеотидами РНК являются: АМФ - адениловая кислота ГМФ - гуаниловая кислота ЦМФ - цитидиловая кислота УМФ - уридировая кислота Кроме того в состав РНК входит 15-171 минорных нуклеотидов. Причем минрные нуклеотиды могут быть 3 видов.Минорные яуклеотиды содержащие

углеродному атому рибозу. 3 Минорные нуклеотиды содержащие необычный тип гликозидной связи.

Первичная структура РНК - последовательность расположения нуклеотидов в полинуклеотидной цепи молекулы. Химическая структура молекулы РНК идентична таковой для моелкулы ДНК с учетом замены дезоксирибозы и тимина ДНК на рибозу и урацил в РНК. Полинуклеотидная цепь РНК как и цепь ДНК имеет направление. Началом цепи РНК является 5'конец, окончанием - З'конец. Количество рибонуклеотидных остатков в молекулах РНК разлкчккх классов колеблется весьма значительно: от 7-S десятков до

Молекулярная масса РНК составляет у транспортных от 25 тыс, у рибосомальных до нескольких миллионов дальтон. Молекулы РНК представляют собой одиночные полинуклеотидные цепи не имеющие на всем своем протяжении регулярной пространственной

Вторичная структура.

Однако на отдельных участках молекулы РНК имеются элементы вторичной структуры -

"шпильки".

Полинуклеотидная цепь закручивается сама на себя и между азотистыми основаниями сближенными возникает водородная связь, однако полной комплементарности этих антипараллельных участков РНК нет. Поэтому спиральная структура имеет менее правильный характер по сравнению со вторичной структурной ДНК. В стабилизация "шпилек" считают что принимают участие и стекинг взаимодействия. Эти

элементы вторичной структуры РНК жесткие и при далнейшей прстранственной упаковке

молекулы, т.е. при формировании ее третичной структуры не перегибаются. Третичная структура.

Это определенный способ укладки полинуклеотидной цепи РНК в определенном объеме пространства. Т.е. за счет пластичности участков цепи непринимающих участие в формировании "шпилек", молекулы РНК различных классов компактизуются, формируя объемную структуру присущую тому или иному классу РНК.

Стабилизация. За счет электростатических и гидрофобных взаимодействий между элементами цепи РНК. Кроме того несомненно в стабилизации третичной структуры принимают участие белки, особенно белки имеющие большую молекулярную массу в состав которых входит большое количество рибонуклеидных остатков.

Структура РНК.

В клетках эукариот присутствует несколько классов РНК, играющих ту или иную роль в процессах реализации генетической информации.

1 класс - Рибосомальные РНК. Выполняют структурную функцию, поскольку они входят в состав рибосом. рРНК по видимому принимает участие в работе самого механизма

биоситеза белка.

2 класс - Информационная или матричная РНК. Принимает участие в переносе генетической

механизме синтеза полипептидов.

3 класс - Транспортные РНК. Обеспечивает связывание аминокислот в цитозоле. Перенос аминокислот на рибосомы. Принимает непосредственное участие в синтезе полипептидных

цепей белков на рибосомах.

4 класс - Гетерогенные ядерные РНК. Это первичные транскрипты с тех или иных структурных генов ДНК. Являются высокомолекулярными предшественниками молекул РНК различных классов.

5 класс - небольшие стабильные РНК. Которые присутствуют в небольшом количестве и в цитозоле и ядре клеток эукариот. Среди них обычно выделяют малые ядерные РНК. Они принимают участие в регуляции работы генетического аппарата клеток, а так же в

процессенге гетерогенных ядерных РНК в матричные, транспортные, рибосомальные.

Генетический код

Последовательность аминокислот в полипептидных цепях зашифрована в виде последовательности триплетов дезоксирибонуклеотид ов значащей цепи гена ДНК.

Поскольку непосредственно е синтезе полипептндных цепей белков принимают участке мРНК, то аминокислотный код обычно представляют в виде последовательностей азотистый оснований триплетов РНК.

Из 4 главных нуклеотидов РНК с учетом последовательности их расположения можно получить 64 триплета или кодона.

Причем 3 из этих кодонов не кродируют ни одной аминокислоты и служит сигналдов об окончании сборки полипептидной цепи (терминирующие кодоны). Таким образом на 20 аминокислот приходится 61 кодон.

Поиск по сайту: