Регуляція на рівні трансляції . Фосфорилювання білкових факторів ініціації як універсальний регулятор процесу синтезу білка (розглядаємо на рівні ініціації)

Регугуляція активності білкового фактора ініціації eIF -4E (кеп-зв´язуючого білка, який є членом гетеромультимерного комплексу eIF- 4F (eIF -4A, eIF -4E, eIF -4G), є принциповим моментом для відповіді на зміну умов функціонування системи трансляції при певних видах стресу.

Фосфорильований стан eIF -4E позитивно корелює з процесами клітинного росту; саме в цьому стані фактор знаходиться в 48S комплексі та його фосфорилювання приводить до підвищення рибосом - зв´язуючих властивостей мРНК і зростання кеп-залежної спорідненісті 4Е до мРНК.

До надзвичайно цікавих моментів регуляції належить фосфорилювання факторів ініціації трансляції за участі МАР-кіназ. Для фактора eIF -4E показано залучення кінази ERK (extracellular signal regulated kinase)=МАРК, яка, фосфорилюючи кіназу МNK1(MAP-kinase –integrating kinase1), активує її. Остання, використовуючи докінг- сайт (сайт зв’язування) фактора eIF- 4G, фосфорилюєeIF- 4Е за серином -209, що корелює з підвищенням рівня трансляції. (Фактично eIF- 4G доставляєМNK1 до її субстрату- eIF- 4Е)- див рис.

2003-2005р.р.- встановлено, що виключення фактора eIF- 4Е з процесу ініціації може відбуватись при зв’язуванні з рядом білків, а саме 4Е-зв´язуючими білками - 4Е-ВР (4Е binding protein). Ці білки фактично діють як молекулярні імітатори регіонів фактора 4G, та є конкурентними інгібіторами процесів зв’язування 4G і 4Е. Для 4Е-ВР1показано, що у гіпо- (де)фосфорильованій формі він утворює стабільний комплекс з eIF- 4Е, що виводить останній з процесу ініціації. У фосфорильованій формі 4Е-ВР1дисоціює від комплексу з eIF- 4Е і таким чином відбувається запуск роботи повного гетеромультимерного комплексу eIF- 4F. Отже в цьому випадку процес фосфорилювання має також позитивний вплив на ініціацію.

За стрес- умов відбувається фосфорилювання eIF-2αчотирма різними протеїнкіназами (наведено на рис.), що призводить до інгібування всього синтетичного процесу. В таблиці "Фактори…" зазначено, що eIF-2αбере участь у регуляції активності за рахунок фосфорилювання серина 51 в її складі, це є відповіддю на певні стресорні фактори.

eIF- 2,як частина потрійного комплексуметіоніл-тРНК –еІF-2·ГТФ, бере участь в вірній постановці ініціаторної тРНК в Р-центр рибосоми. Розщеплення ГТФ до ГДФ і Фн каталізується β- субодиницею фактораeIF- 2; утворений комплекс еІF-2·ГДФє досить стійким, і якGEF в цій реакції задіяно факторeIF-2В.Фосфорилювання eIF-2αінгібує ГДФ/ГТФ обмін шляхом зменшення швидкості роботи eIF-2В. А саме вважають, що фосфорильована форма еІF-2зв'язується з eIF-2Взанадто міцно, таким чином інактивуючи GEF функціюeIF-2В.Оскільки вмістеІF-2в еукаріотичній клітині набагато вищий, ніж еІF-2В,то навіть незначна фосфорильована фракція еІF-2може інактивувати всі еІF-2Вфактори. Регуляція рівня активації еІF-2 є досить важливою для ссавців, оскільки саме вона є головним етапом механізму, що дозволяє їх клітинам перебувати у непроліферуючому стані спокою (Gо), коли рівень біосинтезу білка складає 1/5 від швидкості у проліферуючих клітинах.

Поиск по сайту: