Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — синдром, развивающийся вследствие уменьшения числа и изменения функции оставшихся нефронов, что приводит к нарушению экскреторной и секреторной функции почек, которые не могут больше поддерживать нормальный состав внутренней среды организма. Совокупность всех клинических и лабораторных признаков, развивающихся при ХПН, называется уремией.
ХПН представляет собой конечную фазу любого прогрессирующего поражения почек.
Этиология.Наиболее часто причинами ХПН являются: 1) заболевания, протекающие с первичным поражением клубочков — гломерулонеф-риты; 2) поражения почечных сосудов: стеноз почечных артерий, артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь, злокачественная гипертония); 3) заболевания, протекающие с первичным поражением канальцев и интерстиция почки — хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит; 4) заболевания мочевыводящей системы: мочекаменная болезнь, гидронефроз, опухоли нервной системы; 5) диффузные заболевания соединительной ткани; 6) болезни обмена веществ: сахарный диабет, амилоидоз, подагра, нарушение обмена кальция; 7) врожденные заболевания почек: поликистоз, гипоплазия почек.
Патогенез.Несмотря на разнообразие причинных факторов, морфологические изменения в почках однотипны и сводятся к развитию склеротических процессов, запустеванию клубочков с утратой морфологических особенностей исходного патологического процесса и гипертрофией оставшихся нефронов. Эти нефроны неполноценны в структурном и функциональном отношении, степень усиления их функции недостаточна.
Значительное уменьшение массы действующих нефронов при ХПН проявляется в неспособности почки поддерживать нормальный водно-электролитный и осмотический гомеостаз.
• При ХПН в организме задерживаются продукты обмена, азотистые шлаки (мочевина, креатинин, мочевая кислота), которые не могут быть выведены из организма другим путем. Задержка креатинина является наиболее четким показателем степени ХПН.
• Нарушается водно-электролитное равновесие. На ранних стадиях ХПН изменяется концентрационная функция почек; оставшиеся нефроны функционируют в условиях повышенной осмотической на грузки и должны вывести в минуту гораздо больше растворимых веществ, чем нормальные нефроны. Для этого им необходимо повы сить объем выводимой мочи — развивается полиурия, изменяется суточный ритм выведения мочи, возникает изостенурия. В терми нальной стадии ХПН объем мочи резко уменьшается и развиваются олигурия и анурия.
По мере нарастания ХПН почки теряют способность сохранять натрий — наблюдается так называемое солевое истощение. Однако у некоторых больных отмечается тенденция к задержке натрия.
В ранней стадии ХПН (полиурической) выявляется гипокалиемия, в конечной стадии — гиперкалиемия.
• Нарушается кислотно-основное равновесие, развивается ацидоз, чему способствует выраженная потеря бикарбонатов с мочой (след ствие нарушения реабсорбции бикарбонатов в условиях снижения активности карбоангидразы), а также снижение секреции канальца ми водородных ионов и органических кислот.
• Изменяется фосфорно-кальциевый обмен — развиваются гипокаль- циемия вследствие снижения всасывания кальция в кишечнике, а также гиперфосфатемия.
• Нарушается выработка эритропоэтина в почках, что вызывает раз витие анемии.
• Выработка ренина продолжается, что способствует развитию стой кой АГ. У части больных задержка натрия также способствует под держанию высокого уровня АД.
Классификация.Общепринятой классификации ХПН не существует. В настоящее время получила распространение классификация, согласно которой выделяют три стадии — латентную, азотемическую и терминальную. Это разделение основано на степени снижения клубочковой фильтрации и величине повышения креатинина крови.
Латентная стадия: отмечается повышение содержания креатинина; клубочковая фильтрация снижается (20 — 50 % должной величины).
Азотемическая стадия: содержание в плазме крови креатинина повышено, а клубочковая фильтрация снижена до 5 —20 % должной величины.
Терминальная стадия: содержание креатинина резко повышено, а клубочковая фильтрация — менее 5 % должной величины.
При латентной стадии основным методом лечения является консервативная терапия, при азотемической — гемодиализ (внепочечное очищение крови) или пересадка почек.
Клиническая картина.Проявления ХПН зависят от: 1) стадии ХПН; 2) выраженности расстройств различных компонентов гомеостаза.
В клинической картине ХПН можно выделить следующие синдромы: 1) неврологический; 2) гастроэнтерологический; 3) дистрофический; 4) анемически-геморрагический; 5) серозно-суставной и костный.
На I этапе диагностического поиска в начальной стадии ХПН больные могут не предъявлять никаких жалоб; клиническая картина обу-
словлена проявлением заболевания, в результате которого развилась ХПН. При прогрессировании ХПН прежде всего появляются симптомы неврологического синдрома: слабость, сонливость, утомляемость, апатия. Гастроэнтерологический синдром выражается тошнотой, рвотой, потерей аппетита вплоть до отвращения к пище, поносом (реже запором). Иногда больных можно накормить лишь утром. Обычно диспепсические жалобы связывают с развитием уремического гастрита, однако большее значение, вероятно, имеет уремическая интоксикация, так как после гемодиализа жалобы быстро исчезают. При нарастании почечной недостаточности гастроэнтерологический синдром прогрессирует, появляются признаки энцефалопатии (вялость, раздражительность, бессонница), а также симптомы периферической нейропатии (расстройство чувствительности и моторики).
Задержкой «уремических токсинов» объясняются зуд, носовые и желудочно-кишечные кровотечения, подкожные геморрагии. При длительной задержке мочевой кислоты в организме могут появиться боли в суставах — проявление «уремической» подагры. Артериальная гипертония приводит к снижению зрения вследствие развития тяжелой ретинопатии.
В анамнезе у некоторых больных выявляется какое-либо заболевание почек, так что указанные жалобы не являются неожиданностью для врача. Быстрота развития симптомов ХПН от момента выявления заболевания почек различна; иногда проходят многие годы; при злокачественном (по-достром) гломерулонефрите ХПН развивается через несколько месяцев после начала болезни.
На II этапе диагностического поиска в начальном периоде ХПН выявляют снижение массы тела, сухость кожных покровов (в том числе в подмышечных впадинах), бледно-желтоватый цвет кожных покровов вследствие развития анемии и задержки урохромов. Появляется аммиачный запах изо рта. Кожа имеет следы расчесов, шелушится, нередко обнаруживаются подкожные геморрагии.
При исследовании органов кровообращения выявляются АГ, расширение границ сердца влево, акцент II тона во втором межреберье справа от грудины. Однако у некоторых больных при ХПН могут быть нормальные показатели АД. В терминальной стадии развивается уремический перикардит, проявляющийся шумом трения перикарда, одышкой. Серозно-суставной синдром может также выражаться в развитии плеврита (чаще сухого) и появлении «уремической» подагры (тофусы, деформация суставов — см. «Подагра»). Язык сухой, обложен коричневатым налетом. При пальпации живота выявляется разлитая болезненность в эпигастрии и по ходу толстой кишки.
У больных с ХПН отмечается склонность к инфекциям: часто возникают пневмонии, резко ухудшающие функциональное состояние почек. Нарастание неврологической симптоматики проявляется в судорожных подергиваниях, полинейропатии, развитии коматозного состояния с большим, шумным дыханием (Куссмауля), причиной которого является прогрессирующий ацидоз. Часто отмечается гипотермия, при инфекциях (пневмониях) температура тела иногда не повышается.
Вследствие развивающегося остеопороза могут наблюдаться патологические переломы.
На III этапе диагностического поиска прежде всего необходимо оценить функциональное состояние почек и степень задержки азотистых шлаков.
При проведении пробы Зимницкого отмечается монотонное выделение мочи низкой относительной плотности (изо-, гипостенурия). В осадке уменьшается содержание форменных элементов, снижен уровень протеину рии.
Степень задержки креатинина и определяемая по уровню эндогенного креатинина в сопоставлении с креатининурией клубочковая фильтрация являются надежными критериями функции почек. Снижение фильтрации до 40 мл/мин указывает на выраженную ХПН, до 15— 10 — 5 мл/мин — на развитие терминальной уремии. Уровень креатининемии увеличивается по мере ухудшения состояния больного.
При далеко зашедшей ХПН в крови повышается содержание мочевой кислоты — появляется гиперурикемия. В периферической крови определяется гипохромная анемия, сочетающаяся с токсическим лейкоцитозом (6 —8109/л) и нейтрофилезом. Отмечается тромбоцитопения со снижением агрегации тромбоцитов, что является одной из причин кровоточивости.
Нарушение выделения водородных ионов обусловливает появление метаболического ацидоза.
В терминальной стадии ХПН отмечается появление гиперкалиемии.
Данные инструментальных методов исследования более детально характеризуют состояние органов при ХПН. На ЭКГ — синдром гипертрофии левого желудочка (следствие АГ), при появлении гиперкалиемии ЭКГ может измениться: повышается сегмент ST и увеличивается амплитуда позитивного зубца Т.
При исследовании глазного дна отмечается тяжелая ретинопатия.
Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет своеобразные изменения в легких: так называемое уремическое легкое (двусторонние очаговые затемнения от ворот легкого, обусловленные левожелу-дочковой недостаточностью или повышенной транссудацией из легочных капилляров).
При рентгенографии костей обнаруживается их деминерализация.
Желудочная секреция снижена, а при гастроскопическом исследовании выявляют изменения слизистой оболочки (преобладают явления атрофии и перестройка ее).
Течение. В значительной мере течение ХПН определяется основным заболеванием. При ХГН почечная недостаточность отличается более быстрым прогрессированием, чем при других заболеваниях.
Постепенное прогрессирование ХПН отмечается у лиц зрелого возраста со спокойным течением болезни, редкими обострениями и относительно стабильной гипертонией.
Более быстрое прогрессирование ХПН отмечается у лиц разного возраста, у которых обострение основного заболевания почек способствует росту АГ; часто одновременно появляются отеки.
Диагностика. Распознавание ХПН обычно не представляет затруднений. Диагноз основывается на данных анамнеза (наличие длительно существующего заболевания почек), непосредственного обследования больного, результатах лабораторного исследования (снижение показателей красной крови, появление азотистых шлаков, снижены величины клубочковой фильтрации и др.).
Значительно сложнее дифференцировать заболевание почек, приведшее к ХПН.
Большие сложности возникают при дифференциации первично- и вторично-сморщенной почки. Следует ориентироваться на анамнез: при первично-сморщенной почке имеются данные о длительно существующей гипертензии без четких указаний на патологию почек, суточная протеину-рия небольшая, изменения мочевого осадка также несущественны. Обращает на себя внимание значительная выраженность изменений органов-мишеней — сердца (выраженная гипертрофия левого желудка) и глазного дна.
Трудности возникают в случаях развития ХПН при амилоидно-смор-щенной почке. При вторичном амилоидозе имеются указания на основное заболевание, приведшее к поражению почек (туберкулез, остеомиелит, ревматоидный артрит и пр.), а также длительное существование нефроти-ческого синдрома. Сложнее случаи первичного (семейного) амилоидоза, когда врач, не зная предшествующего анамнеза, наблюдает больного в период развития у него ХПН. Следует иметь в виду, что ХПН у таких больных развивается в возрасте 15 — 20 лет.
Формулировка развернутого клинического диагнозапри ХПН аналогична таковой при ХГН, амилоидозе: 1) заболевание, приведшее к возникновению ХПН (название, клиническая форма, морфологический вариант); 2) характер течения и фаза процесса (обострение, ремиссия); 3) стадия ХПН; 4) основные синдромы ХПН при их достаточной выраженности.
Лечение.Основная задача заключается в поддержании гомеостаза и замедлении прогрессирования поражения почек, улучшении субъективного состояния больного. У больных с ХПН при клубочковой фильтрации, составляющей 36 — 40 мл/мин, улучшение состояния достигается консервативными методами, которые предусматривают: 1) адекватный прием жидкости; 2) регуляцию введения натрия и калия; 3) уменьшение образования и задержки конечных продуктов белкового обмена; 4) коррекцию ацидоза; 5) гипотензивную терапию; 6) лечение анемии, 7) борьбу с инфекционными осложнениями.
При клубочковой фильтрации меньших величин (терминальная стадия ХПН) все указанные мероприятия также осуществляются, однако имеется различие в питьевом режиме и назначении белка. Кроме того, возможно проведение более активного лечения (гемодиализ, пересадка почки).
Адекватный прием жидкости определяется уровнем креатининемии.
• При уровне креатининемии более 0,4 ммоль/л, но не выше 1,5 ммоль/л (величина клубочковой фильтрации 40 мл/мин, но не ниже 10 мл/мин) больной принимает такое количество жидкос ти, которое обеспечивает суточный диурез 2 — 3 л. Такой диурез по зволяет уменьшить реабсорбцию шлаков и способствует максималь ному их выведению. При наличии рвоты, поноса жидкость следует вводить внутривенно.
При клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин прием жидкости корригируют с учетом диуреза: суточный прием жидкости равен количеству выделенной мочи за предыдущий день плюс 300 — 500 мл.
• Регуляция введения натрия и калия осуществляется в соответствии с данными клинического обследования больного. Прием натрия больным с ХПН без отеков и АГ не следует ограничивать. Ограни-
чивают прием хлорида натрия до 3 — 5 г/сут только больным ХГН с наличием отеков и выраженной гипертензии.
При умеренной гиперкалиемии необходимо сократить в пище продукты, содержащие калий; не следует назначать калийсберегающие мочегонные средства (спиронолактон, или верошпирон, триампур). Внутривенно вводят 5 % раствор глюкозы (500 мл) с 8 ЕД инсулина.
• Для уменьшения образования и задержки конечных продуктов бел кового обмена на ранних стадиях ХПН при клубочковой фильтра ции около 40 мл/мин рекомендуется умеренное ограничение белка (0,8 — 1 г на 1 кг массы тела, т.е. 50 — 60 г/сут), при этом 40 г белка должно быть животного происхождения. При величине клу бочковой фильтрации 20 — 30 мл/мин суточное количество белка составляет 40 г (0,5 — 0,6 г на 1 кг массы тела); 30 г белка должно быть животного происхождения. Если клубочковая фильтрация до 10 мл/мин и ниже, то прием белка должен быть ограничен до 20 г/сут (0,25 — 0,3 г на 1 кг массы тела), причем весь белок дол жен быть полноценным, в сочетании с высокой энергетической цен ностью пищи и дополнительным приемом витаминов.
Перспективным является применение наряду с малобелковой диетой так называемых сорбентов — веществ, связывающих и выводящих азотистые вещества. В качестве сорбентов применяют оксицеллюлозу, окисленный крахмал, активированный уголь. Так, применение внутрь активированного угля в дозе 90— 120 г/сут через 1 мес лечения снижает креатинин крови на 0,3 ммоль/л и улучшает общее состояние. Новый сорбент — эн-теросорбент, изготавливаемый на основе ионообменных смол, весьма эффективен. Однако сорбенты противопоказаны больным с желудочно-кишечными кровотечениями; при их приеме могут развиваться запоры, у некоторых больных усиливаются тошнота и рвота.
• Для коррекции ацидоза назначают гидрокарбонат натрия по 3 — 9 г в сутки или 300 — 500 мл 3 — 5 % раствора внутривенно.
• Гипотензивная терапия предотвращает прогрессирование ХПН. Следует ограничивать натрий, назначать натрийуретики — фуросе- мид или дихлотиазид (гипотиазид). Из гипотензивных препаратов на ранних стадиях ХПН рекомендуется назначать блокаторы каль циевых каналов (нифедипин, адалат, верапамил), р-адреноблокато- ры (атенолол, метопролол, бетаксолол), ингибиторы АПФ — эна- лаприл (2,5 — 20 мг), рамиприл (2,5 — 5 мг), каптоприл (12,5 — 50 мг). Однако при повышении уровня креатинина плазмы более 353,6 мкмоль/л (норма 44—115 мкмоль/л) ингибиторы АПФ при менять не следует.
• Для лечения анемии назначают препараты железа (драже «Ферроп- лекс» и др.). Андрогенные препараты (тестостерона пропионат, раствор «Тетрастерон», или «Сустанон-250») активируют выработ ку эритропоэтина.
Весьма эффективно применение рекомбинантного эритропоэтина (препараты, назначаемые в виде инъекций,— «рекормон» и «эпрекс»).
• Борьба с инфекционными осложнениями является важной задачей. У больных с ХПН в связи со значительным угнетением иммунитета
часты инфекционные осложнения (пневмонии, инфекции мочевых путей), приводящие к значительному снижению функции почек. Следует применять антибиотики, не оказывающие нефротоксичес-кого действия: пенициллин, оксациллин, метициллин, эритромицин в обычных дозах.
В терминальной стадии ХПН возможно проведение хронического гемодиализа — метода, с помощью которого осуществляется внепочечное очищение крови. Метод основан на диффузии через полупроницаемую мембрану веществ, задерживающихся в крови при уремии. Сеансы гемодиализа продолжительностью 5 ч проводят обычно 3 раза в неделю.
Показания к проведению гемодиализа: 1) величина клубочковой фильтрации менее 5 мл/мин; 2) стабильное снижение суточного диуреза ниже 700 мл; 3) повышение уровня креатинина крови более 1,2 ммоль/л; 4) увеличение содержания калия в сыворотке крови более 7 ммоль/л (норма 3,4—5,3 ммоль/л); 5) симптомы начинающегося перикардита, энцефалопатии и нейропатии.
К другим методам лечения ХПН относятся трансплантация почек и перитонеальный гемодиализ.
Прогноз.На ранних стадиях ХПН больные трудоспособны, однако рост нарушений функции почек приводит к инвалидности. Введение программного гемодиализа и трансплантации почки сделало прогноз более благоприятным.
Профилактика.С целью профилактики тщательно проводят лечение заболеваний, потенциально ведущих к развитию ХПН.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И ЗАДАЧИ
На вопросы 124 — 138 выберите один наиболее правильный ответ.
124. Острый диффузный гломерулонефрит чаще развивается вследствие ин фекции: А. Стафилококковой. Б. Вирусной. В. Стрептококковой. Г. Кишечной па лочки. Д. Другими грамположительными бактериями.
125. В патогенезе гломерулонефрита принимают участие следующие факторы: А. Иммунное воспаление базальной мембраны. Б. Отложение комплексов анти ген — антитело на фильтрующей поверхности клубочка. В. Образование капилляр ных микротромбов. Г. Ни один из перечисленных факторов. Д. Все перечисленные факторы.
126. При остром гломерулонефрите наиболее часто наблюдаются: А. Отеки. Б. Лейкоцитурия. В. Артериальная гипертензия. Г. Протеинурия. Д. Боли в пояс ничной области.
127. Из перечисленных симптомов для хронического гломерулонефрита нефро- тического типа нехарактерны: А. Отеки. Б. Гематурия. В. Протеинурия. Г. Артери альная гипертензия. Д. Боли в пояснице.
128. Для обострения хронического гломерулонефрита гипертонического типа характерны все симптомы, кроме: А. Протеинурии. Б. Гематурии. В. Цилиндрурии. Г. Отеков. Д. Артериальной гипертензии.
129. Геолог 26 лет, страдающий хроническим тонзиллитом, в экспедиции пере нес ангину; спустя 2 нед отметил отеки век, слабость, снижение работоспособности. Появились одышка, отеки лица, поясницы. Через 3 мес после начала болезни отме чаются отеки лица, поясницы, гидроторакс. Глухие тоны сердца. АД 125/80 мм рт.ст. Анализ мочи: относительная плотность 1021, белок 9 г/л, эритроциты 15 — 20 в поле зрения, гиалиновые цилиндры 2 — 4 в препарате. Предполагаемый диа гноз: А. Острый гломерулонефрит (гематурический вариант). Б. Острый гломеру-
лонефрит с нефротическим компонентом. В. Сердечная недостаточность в результате развития диффузного миокардита. Г. Обострение хронического гломерулонефри-та смешанного типа. Д. Амилоидоз почек.
130. Макрогематурия характерна для всех перечисленных заболеваний, кроме: А. Острого нефрита. Б. Инфаркта почки. В. Поликистоза почек. Г. Амилоидоза почек. Д. Почечной колики.
131. Проба Нечипоренко позволяет: А. Оценить величину клубочковой фильт рации. Б. Уточнить величину относительной плотности мочи. В. Оценить степень гематурии и цилиндрурии. Г. Уточнить величину канальцевой реабсорбции. Д. Оп ределить величину протеинурии.
132. Показателем, позволяющим предположить наличие нефротического син дрома, является: А. Величина фильтрации. Б. Уровень креатинина крови. В. Вели чина протеинурии. Г. Уровень холестерина сыворотки. Д. Величина канальцевой реабсорбции воды.
133. Для хронического латентного гломерулонефрита характерны все симпто мы, кроме: А. Гематурии. Б. Отеков. В. Протеинурии. Г. Цилиндрурии. Д. Неболь шой лейкоцитурии.
134. Из перечисленных заболеваний наиболее частой причиной вторичного амилоидоза является: А. Ревматизм. Б. Деформирующий остеоартроз. В. Ревмато идный полиартрит. Г. Хронический панкреатит. Д. Подагра.
135. Наиболее ранними симптомами при развитии ХПН являются: А. Умень шение диуреза. Б. Диспепсические расстройства. В. Повышение АД. Г. Появление отеков. Д. Развитие анемии.
136. Самым достоверным признаком ХПН является: А. Артериальная гипер- тензия. Б. Гиперкалиемия. В. Повышение уровня креатинина крови. Г. Олигурия. Д. Протеинурия.
137. В диете больного с ХПН следует прежде всего уменьшить: А. Жиры. Б. Количество жидкости. В. Углеводы. Г. Белки. Д. Поваренную соль.
138. Показанием к гемодиализу являются: А. Инфекционные осложнения. Б. Выраженные отеки. В. Стабильная артериальная гипертензия. Г. Повышение со держания креатинина в плазме крови более 106 мкмоль/л. Д. Прогрессирующее снижение зрения.
Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови . 479 Контрольные вопросы и задачи...................................... 482
ГЕМОБЛАСТОЗЫ
Гемобластозыпредставляют собой опухолевые заболевания кроветворной ткани. Их подразделяют на две большие группы — лейкозы и гематосаркомы.
Лейкозы — опухоли из кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге. Опухолевые клетки легко выходят в периферическую кровь, давая характерную гематологическую картину.
Гематосаркомы — опухоли из кроветворной ткани с первичной внекостномозговой локализацией и выраженным местным опухолевым ростом.
Лейкозы и гематосаркомы связаны между собой генетическим родством клеток, из которых они происходят, и могут переходить друг в друга. Все лейкозы делят на острые и хронические на основании не клинической характеристики, а морфологических особенностей опухолевых клеток, составляющих субстрат лейкоза. При острых лейкозах субстратом опухоли являются так называемые властные клетки, при хронических — созревающие и зрелые клетки.
Разделение острых лейкозов на отдельные формы основывается на цитохимических особенностях бластных клеток, в которых с помощью цитохимических исследований выявляют определенные вещества и ферменты. Хронические лейкозы с достаточной уверенностью разделяют на различные формы на основе морфологических свойств клеток, составляющих опухоль.
Выделяют хронические лейкозы миелопролиферативной и лимфопролиферативной природы; подобное разделение основано на том, какая клетка-предшественница — миело- или лимфопоэ-за, подвергается мутации.
Гематосаркомы в зависимости от типа клеток, составляющих опухоль, делят на лимфогранулематоз (с обязательным присутствием клеток Березовского — Штернберга и Ходжкина) и так называемые нелимфогрануле-матозные (неходжкинские) лимфомы. Среди нелимфогранулематозных лимфом в зависимости от морфологии опухолевых клеток выделяют лим-фоцитарные (зрелоклеточные), лимфобластные (малодифференцирован-ные) и гистиоцитарные (ретикулосаркомы).
Этиология.Причины гемобластозов окончательно неясны. Мужчины болеют чаще, чем женщины (3:2), у детей и лиц пожилого и старческого возраста гемобластозы встречаются чаще, чем у лиц зрелого возраста. Установлен ряд факторов, влияющих на частоту заболевания гемо-бластозами.
• Радиационный: ионизирующая радиация в атмосфере, облучение по поводу различных заболеваний, применение радиоактивных изо топов.
• Химический: бензол и другие токсичные вещества, в том числе ле карственные препараты цитостатического действия (метотрексат, хлорбутин, азатиоприн, циклофосфан и др.), прочие лекарствен ные средства (бутадион, левомицетин и др.).
• Наследственные хромосомные дефекты.
Обменные нарушения — изменение обмена триптофана (лейкозоген-ное действие метаболитов триптофана).
Схема 23. Патогенез лейкоза
Вирусный фактор (в частности, вирус Эпштейна— Барр).
Все указанные факторы имеют значение при определенных формах гемобластозов, однако несомненное их участие в происхождении заболевания в каждом конкретном случае не установлено.
Патогенез.Предполагают, что этиологический фактор повреждает ДНК кроветворной клетки, нарушает генетический код и приводит к безостановочному размножению и нарушению дифференциации той или иной разновидности клеток. В соответствии с этой точкой зрения в настоящее время общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, как и опухолей вообще. Лейкозные клетки представляют собой клон, потомство одной мутировавшей клетки. Полагают, что мутация происходит почти непрерывно, однако мутировавшие клетки уничтожаются системой фагоцитирующих макрофагов или иммунными силами организма. Можно предполагать, что для развития опухоли, в том числе и гемоблас-тоза, необходимо сочетание мутации клеток и ослабления иммунной защиты. Дальнейшее распространение опухоли осуществляется путем метаста-зирования этих клеток по кроветворной системе. Предполагается также, что гемобластозы происходят из клеток 1-го и 2-го классов схемы кроветворения. Иначе говоря, родоначальником опухолевого процесса кроветворной ткани чаще всего является клетка-предшественница миелопоэза или лимфопоэза.
Другой патогенетической особенностью многих гемобластозов является постепенное озлокачествление опухолевого процесса, обозначаемое термином «опухолевая прогрессия». Опухолевая прогрессия выражается сле-
дующими процессами: 1) угнетением нормального кроветворения; 2) наступлением «бластного криза» (смена дифференцированных опухолевых клеток недифференцированными); 3) появлением способности лейкозных клеток расти вне органов кроветворения; 4) уходом лейкозных клеток из-под контроля цитостатических препаратов; 5) неодинаковыми свойствами лейкозных клеток в разных очагах лейкозной пролиферации.
Эти проявления опухолевой прогрессии находят свое клиническое выражение при гемобластозах (схема 23).
ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ
Острый лейкоз (ОЛ) — опухолевое заболевание кроветворной системы, при котором субстрат опухоли составляют бластные клетки. Опухолевая трансформация осуществляется на самых ранних этапах дифференцирования стволовой кроветворной клетки и дальнейшего ее созревания не происходит. Термин «острый лейкоз» отражает не временной фактор (длительность течения болезни), а морфологические и цитохимические особенности опухолевых клеток.
ОЛ — одно из наиболее тяжелых заболеваний из группы гемобласто-зов, они занимают основное место в структуре заболеваемости этими процессами, составляя приблизительно V3 от их общего числа. Встречаются О Л у лиц любого возраста, при этом отмечается два пика заболеваемости: в возрасте 3 — 4 и 60 — 69 лет (мужчины болеют чаще, чем женщины). В прошлом (до середины 60-х годов) ОЛ в течение нескольких месяцев приводил к смерти больных (на этом основании ранее был предложен термин «острый лейкоз»). В настоящее время достигнуты значительные успехи в его лечении: в большинстве случаев (20 — 40 %) удается достигнуть полной ремиссии, которая может длиться более 5 лет у 10 — 20 % больных острыми нелимфобластными лейкозами и у 50 % больных острыми лимфо-бластными лейкозами. В успехе лечения ОЛ исключительно большое значение имеет фактор времени: чем раньше будет диагностировано заболевание и чем раньше будет начато лечение, тем больше шансов на его успех.
Этиология.Этиология заболевания неизвестна. Тем не менее признается существование ряда факторов, способствующих развитию ОЛ: 1) хромосомные аномалии; 2) облучение; 3) токсические влияния вследствие загрязнения внешней среды, лекарственной терапии; 4) предшествующие заболевания системы кроветворения (рефрактерные формы анемий, пароксиз-мальная ночная гемоглобинурия, так называемые миелодисплазии).
Эпидемиологические исследования показывают, что в семьях больных О Л риск заболеваемости повышается почти в 3 — 4 раза. На значение генетических факторов в развитии ОЛ указывает и увеличение заболеваемости при некоторых генетических нарушениях и аномалиях развития (болезнь Дауна, некоторые виды анемий и др.). Предполагается, что роль генетических факторов ограничивается формированием предрасположенности к развитию ОЛ, которая затем реализуется при воздействии различных факторов (лучевых, химических, экзо- и эндотоксических воздействий).
Патогенез.Как уже говорилось, в основе болезни лежит пролиферация опухолевых бластных клеток в костном мозге, которые затем метаста-зируют в различные органы (селезенка, печень, головной мозг и пр.). ОЛ сопровождается угнетением нормального ростка кроветворения, что связа-
но с несколькими факторами: 1) «повреждение» кроветворного окружения вокруг опухоли; 2) «вытеснение» нормального ростка гемопоэза; 3) выработка властными клетками ингибиторов, подавляющих рост нормальных кроветворных клеток.
Классификация.Опухолевая трансформация при ОЛ происходит на стадиях дифференцировки родоначальных кроветворных клеток. В связи с этим О Л в первую очередь разделяют на лимфобластные, т.е. относящиеся к клеткам-предшественницам лимфопоэза и составляющие 15 % всех ОЛ, и на нелимфобластные, относящиеся к клеткам-предшественницам миелопоэза и составляющие основную массу О Л у взрослых. Каждая из этих двух больших групп ОЛ неоднородна, и в них выделяют различные формы:
1) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ):
а) общая форма («ни Т ни В» форма) — до 70 % ОЛЛ;
б) Т-форма - до 25 %;
в) В-форма — до 3 — 5 %;
2) острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) — до 60 %;
3) острый миеломонобластный лейкоз (ОММЛ) — до 20 %;
I. Начальная оценивается чаще всего ретроспективно.
II. Развернутая — с четкими клиническими и гематологическими про явлениями болезни, в ней в свою очередь различают:
1) первую «атаку»; 2) ремиссию (полную или неполную); 3) рецидив болезни; 4) второй рецидив и т.д.
III. Терминальная — отсутствие эффекта от цитостатической тера пии, выраженное угнетение нормального кроветворения, язвенно-некроти ческие процессы.
Выделение стадий ОЛ необходимо прежде всего в практическом отношении, так как в различных стадиях проводится различное лечение (мощная цитостатическая терапия — в развернутой стадии в период первой «атаки» или рецидива, поддерживающая — в период ремиссии).
Клиническая картина.Проявления ОЛ могут быть весьма многообразными, в связи с чем их можно представить в виде следующих «больших» синдромов:
I. Гиперпластический синдром (называемый также синдромом лейке-мической пролиферации), обусловленный опухолевым ростом как в костном мозге, так и вне его (метастазирование):
1) увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов (перифери ческие, в средостении, брюшной полости), миндалин;
2) поражения кожи (кожные лейкозные инфильтраты — неспеци фическая гемодермия, или лейкемиды), мозговых оболочек (нейролейкоз, или нейролейкемия), почек, миокарда, легких.
II. Анемический синдром.
III. Геморрагический синдром — от мелкоточечных и мелкопятнис тых единичных или редких высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовые, маточ ные, почечные, желудочно-кишечные и пр.).
IV. Интоксикационный синдром — снижение массы тела, лихорадка, поты, выраженная слабость.
На I этапе диагностического поиска можно отметить ряд вариантов начала заболевания и дальнейшего его течения. Примерно в половине случаев (преимущественно у лиц молодого возраста) отмечается острое начало заболевания. Обычно это активные, энергичные люди, не привыкшие уделять внимание своему самочувствию и обращающиеся к врачу лишь в крайних случаях. Острое начало болезни протекает под видом ангины, гриппа, острого респираторного заболевания. У некоторых больных, помимо выраженной интоксикации и лихорадки, развивается тяжелый приступ болей в животе, сопровождающийся диспепсическими расстройствами. Таких больных нередко направляют в инфекционное отделение с подозрением на заболевания тифо-паратифозной группы.
У 10 % больных заболевание начинается профузными кровотечениями (носовые, маточные, желудочно-кишечные); некоторые больные впервые обращаются по поводу гиперпластического гингивита и язвенного стоматита. Примерно в 20 % случаев начальная стадия ОЛ проходит мимо внимания врача и самого больного, что обусловлено неспецифическими симптомами, выраженными в весьма незначительной степени. Тем не менее при ретроспективной оценке развития болезни удается установить, что еще до обращения к врачу у больного отмечались нарастающая слабость, повышенная утомляемость, боли в костях, мышцах и суставах, незначительное увеличение лимфатических узлов или единичные кровоизлияния в кожу, на которые больные не обращали внимания, объясняя их мелкими травмами, и лишь при нарастании числа «синяков» обращались к врачу. Боли в костях и суставах иногда носят упорный характер, и такие больные могут находиться под наблюдением врача с диагнозом остеоар-троз, ревматоидный артрит (однако, к сожалению, анализ крови таким больным своевременно не производится).
Наконец, у 52 % больных явных изменений общего состояния не наступает, а заболевание обнаруживается при случайном исследовании крови (например, при диспансерном обследовании, оформлении санаторно-курортной карты и пр.).
Более реальная возможность диагностики ОЛ возникает в развернутый период заболевания. Однако и в это время клиническая картина весьма вариабельна, так как те или иные синдромы выражены в разной степени. Синдром опухолевой интоксикации становится значительно выраженным и проявляется повышением температуры тела, резкой слабостью, потливостью, прогрессирующим снижением массы тела.
Гиперпластический синдром проявляется увеличением лимфатических узлов и селезенки, обнаруживаемых самим больным. При метастатических поражениях жалобы весьма разнообразны: сильная головная боль, кашель, одышка, упорный «радикулит», боли в животе, рвота, понос, парестезии, кожный зуд — часто «уводят» мысль врача от ОЛ и дают возможность предполагать самостоятельные заболевания различных органов.
При нарастании анемического синдрома признаки гипоксически-цир-куляторного синдрома начинают преобладать в клинической картине и дают основание предположить любую форму анемии.
Точно так же проявления геморрагического синдрома могут быть весьма существенными (обширные геморрагии, кровотечения).
Некоторые больные могут сообщить, что им раньше уже ставился диагноз О Л и проводилась цитостатическая терапия. В таком случае ухудшение состояния достаточно связать с ранее выявленным заболеванием.
Таким образом, на I этапе диагностического поиска может быть достаточно данных для углубленного обследования больного (и обязательного проведения исследования крови).
На II этапе диагностического поиска в развернутой стадии болезни можно обнаружить проявления указанных выше синдромов.
Гиперпластический синдром проявляется: 1) увеличением лимфатических узлов, чаще шейных, с одной или с обеих сторон, плотноватой консистенции, безболезненных (характерно для ОЛЛ); 2) нерезко выраженным увеличением селезенки: плотноватая, безболезненная или слегка чувствительная, выступает из-под реберного края на 3 — 6 см); 3) увеличением печени: плотноватая, чувствительная, пальпируется на 2 — 4 см ниже реберного края.
Эти физикальные данные необязательны при ОЛ и могут наблюдаться при других гемобластозах, лимфомах. Поражение других органов проявляется разнообразными симптомами.
При поражении кожи обнаруживают плотноватые инфильтраты на коже розоватого или светло-коричневого цвета, обычно множественные (лейкемиды).
В случае поражения легких наблюдаются симптомы бронхиальной обструкции (ослабление дыхания, удлинение выдоха, сухие хрипы), очаговые инфильтративные изменения (притупление перкуторного звука, ослабление дыхания или жесткое дыхание, сухие и влажные хрипы). Однако отличить специфический лейкозный пневмонит от бактериальной пневмонии, нередко осложняющей ОЛ, трудно.
При поражении миокарда выявляют небольшое расширение границ сердца, тахикардию, глухие тоны сердца, в тяжелых случаях — признаки сердечной недостаточности.
Поражение пищеварительного тракта при физикальном исследовании может проявляться болезненностью при пальпации в эпигастрии.
При поражении ЦНС (нейролейкоз) обнаруживают ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, нарушение функции черепных нервов, снижение мышечного тонуса и другие симптомы.
Эти явления дают основание подозревать не ОЛ, а скорее самостоятельное заболевание того или иного органа.
Анемический синдром проявляется бледностью кожных покровов, тахикардией, систолическим шумом во всех точках, снижением АД. Для геморрагического синдрома характерны кожные геморрагии петехиально-пятнистого характера, особенно выраженные при ОПрЛ.
Следует иметь в виду, что указанные многообразные клинические проявления могут отсутствовать, и физикальное исследование в этих случаях не дает никакой информации. Поэтому предположение об О Л на II этапе может и не возникнуть. Решающим для диагноза О Л является III этап.
Задачами III этапа диагностического поиска являются установление диагноза О Л и определение его формы, а также выявление органных поражений и осложнений.
Этот этап диагностики относительно прост: для подтверждения опухолевой трансформации костномозгового кроветворения необходимо провести исследование периферической крови и костного мозга. При ОЛ клиническая симптоматика становится вполне определенной, когда «плацдарм» кроветворения существенно заменен бластными клетками. Считается, что в развернутой стадии болезни общая масса опухоли составляет 1012 клеток на 1 м2 площади тела.
При исследовании периферической крови число лейкоцитов может колебаться от низких цифр до высоких — гиперлейкоцитоз (в настоящее время благодаря современной диагностике установлено, что оно составляет 20 —50109/л, весьма часто (в 50 % случаев) может наблюдаться лейкопения. Основным признаком ОЛ является наличие в крови опухолевых бластных клеток (бластемия). Эти клетки обнаруживаются в мазках крови в количестве от 5— 10 до 80 —90 %. Характерно так называемое лей-кемическое зияние — очень малое количество зрелых гранулоцитов — сег-ментоядерных и практически полное отсутствие палочкоядерных, юных, метамиелоцитов. При алейкемической фазе болезни бласты в периферической крови единичные или же вообще отсутствуют. В этих случаях диагноз ставят по результатам исследования пунктата костного мозга, при котором обнаруживается значительное повышение содержания бластных клеток (увеличение в стернальном пунктате бластных клеток более 30 % полностью подтверждает диагноз ОЛ).
Существует правило: необходимо в течение всей жизни больного О Л хранить пунктаты костного мозга и мазки периферической крови, так как под влиянием проводимой цитостатической терапии картина крови и костного мозга становится нетипичной для О Л (в препаратах появляются так называемые терапевтические бласты с более грубым ядром и их практически нельзя отличить от лимфоцитов). При повторных обращениях больного в другие лечебные учреждения диагноз ОЛ может быть подтвержден лишь при изучении первичных препаратов.
Другие гематологические показатели не имеют самостоятельного диагностического значения, хотя анемию и тромбоцитопению, сопутствующие ОЛ, нередко можно рассматривать как косвенные критерии диагноза ОЛ, особенно, если анемия и тромбоцитопения сочетаются с лихорадкой неясного генеза и спленомегалией.
Анемия (обычно нормохромного и макроцитарного типа) усиливается по мере прогрессирования заболевания и рассматривается как проявление угнетения нормального кроветворения. То же происхождение имеет и тромбоцитопения. В некоторых случаях анемия и тромбоцитопения имеют аутоиммунное происхождение, что сопровождается умеренной желтушнос-тью, ретикулоцитозом, повышенным содержанием непрямого билирубина в крови, положительной пробой Кумбса.
В некоторых случаях может быть так называемая малопроцентная форма ОЛ. Для нее характерны незначительно выраженная клиническая симптоматика, склонность к цитопении, особенно анемии, с увеличением бластных клеток до 20 % как в крови, так и в костном мозге. Эта картина может сохраняться несколько месяцев, в конечном итоге развивается типичная картина ОЛ.
Властные клетки при всех формах ОЛ характеризуются крупными размерами, большим ядром, занимающим почти всю клетку и отличающимся нежно-сетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрышками. Цитоплазма клеток в виде узкого ободка голубоватого или серо-голубого цвета, с единичными мелкими гранулами или без грануляции.
Обычно морфологическое исследование окрашенных гематологическими красителями (в мазках крови) бластных клеток не позволяет с уверенностью дифференцировать формы ОЛ; исключение составляют бласты при ОПрЛ (обильная крупная фиолетовая зернистость цитоплазмы с наличием телец Ауэра и различная форма ядер клеток).
Различать бластные клетки при разных ОЛ можно с большой достоверностью по их цитохимическим свойствам (табл. 14). Для определения ОЛЛ наиболее характерна PAS-реакция (окраска на гликоген), выявляющая в цитоплазме крупные гранулы, чаще в виде ожерелья. При ОНЛЛ в первую очередь характерна положительная реакция на пероксидазу, а для различных его форм, также в сочетании с положительной реакцией на неспецифическую эстеразу (ОМнЛ и ОММЛ), кислые мукополисахариды (ОПрЛ) и некоторые другие.
Таблица 14. Цитохимическая характеристика бластных клеток при остром лейкозе
Для дифференциации ОЛЛ большое значение имеют также иммунологические методы (обнаружение поверхностных иммуноглобулинов, способность к розеткообразованию и т.д.). Наконец, начинают приобретать все большую роль методы выявления поверхностных клеточных диффе-ренцировочных антигенов, которые в характерном для каждого типа клеток сочетании появляются и исчезают по мере созревания клетки (для этого используют специфические моновалентные антисыворотки).
Определение степени органных поражений решается лабораторно-ин-струментальными методами и при необходимости — морфологическими исследованиями.
Последние становятся особенно актуальными в периоде ремиссии для оценки ее полноты. С этой целью производят пункцию костного мозга увеличенных лимфатических узлов, селезенки, печени, инфильтратов кожи, увеличенного яичка.
Обнаружение бластных клеток в пунктатах, а также в спинномозговой и плевральной жидкостях указывает на соответствующее органное поражение и исключает полную ремиссию после проведенной терапии.
При подозрении на поражение лимфатических узлов средостения и корней легких проводят томографию и рентгенографию грудной клетки. В случае лейкозного пневмонита на рентгенограмме усилен легочный рисунок и выявляются мелко- и крупноочаговые тени по всей легочной ткани.
При лейкемической инфильтрации миокарда могут быть изменения на ЭКГ в виде снижения вольтажа и появления отрицательных зубцов Т.
Однако указанные изменения ЭКГ могут быть связаны не только со специфической инфильтрацией миокарда, но и с миокардиодистрофией, обусловленной опухолевой интоксикацией, кардиотоксическим действием цитостатических препаратов, применяемых при лечении ОЛ.
При лейкемической инфильтрации печени ультразвуковое исследование выявляет ее увеличение и мелкоочаговые изменения эхогенности органа. Изотопная сцинтиграфия в подобных случаях также помогает обнаружить увеличение органа, снижение поглощения радиофармацевтического препарата с диффузно-неравномерным накоплением его. Однако эти изменения носят неспецифический характер и свидетельствуют лишь о диффузных изменениях ткани печени, которые могут развиться в результате неспецифического реактивного гепатита, а также токсического гепатита медикаментозного (цитостатики) генеза. В последнем случае правильной интерпретации указанных инструментальных данных будут способствовать результаты анамнеза, физикального исследования (нарастающее увеличение размеров печени, желтуха) и биохимических реакций, выявляющих значительную гиперферментемию, гипербилирубинемию.
Специфическое поражение почек может проявляться при ультразвуковом исследовании увеличением органа, обычно двусторонним, с диффузными эхоструктурами в ткани. В анализе мочи — умеренная протеину-рия, гематурия, цилиндрурия. Эти изменения могут быть проявлением опухолевой интоксикации. Для нейролейкемии характерна картина спинномозговой жидкости: высокий цитоз, повышенное содержание белка и обнаружение в мазках бластных клеток. Серьезным осложнением цитоста-тической терапии является развитие агранулоцитоза, о котором судят по появлению в крови резкой лейкопении (до 1109/л и менее) и изменению лейкоцитарной формулы в виде уменьшения числа нейтрофилов (вплоть до исчезновения) и относительного увеличения количества лимфоцитов.
Диагностика. Несмотря на то что клиническая картина ОЛ очерчена довольно ярко, все же признаков, патогномоничных только для этого заболевания, практически нет. В связи с этим даже такие, казалось бы, характерные для гемобластозов симптомы, как увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов, анемия, позволяют врачу лишь заподозрить ОЛ и срочно провести исследование крови. Только морфологические методы — исследование костного мозга и периферической крови, позволяют диагностировать ОЛ.
Существует ряд правил, которые следует помнить любому врачу, чтобы не пропустить ОЛ. Является обязательным динамическое исследование крови при всех рефрактерных к лечению и рецидивирующих ангинах, респираторных заболеваниях, гриппе, особенно если эти заболевания сопровождаются лимфаденопатией, геморрагическими проявлениями, а
также артралгиями. Особая гематологическая настороженность должна быть при всех случаях лимфаденитов и гиперпластических гингивитов. Назначение таким больным различных физиотерапевтических и тепловых процедур без предварительного исследования крови может принести вред.
Дифференциальная диагностика.При постановке диагноза ОЛ, в особенности при лейкопении, отсутствии гранулоцитов, следует проводить дифференциацию с рядом заболеваний.
Агранулоцитозы не сопровождаются бластозом костного мозга, редукцией эритроидного роста кроветворения, геморрагический синдром отмечается редко, селезенка не увеличена.
Гипопластические анемии не протекают с увеличением лимфатических узлов и селезенки. При стернальной пункции в мазке не выявляется увеличения количества бластных клеток. Важное значение для диагностики имеет трепанобиопсия: преобладание в трепанате жировой ткани свидетельствует о наличии гипопластической анемии.
При диффузных заболеваниях соединительной ткани, хронических активных гепатитах могут наблюдаться лимфаденопатия, увеличение селезенки, анемия, тромбоцитопения, нейтропения, в пунктате костного мозга количество бластов может быть повышено до 10 — 20 %. В таких случаях необходима трепанобиопсия крыла подвздошной кости и повторные исследования крови и костного мозга. Кроме того, учет всей клинической картины помогает правильной оценке симптомов.
С симптоматикой ОЛ сходна клиническая картина инфекционного мо-нонуклеоза - острое начало, наличие лихорадки, ангины; увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов; лейкоцитоз с наличием мононук-леаров в гемограмме. Однако в отличие от О Л отсутствуют анемия и геморрагический синдром, увеличенные болезненные лимфатические узлы локализуются по заднему краю грудино-ключично-сосцевидной мышцы. В мазке крови вместо бластных клеток обнаруживают 60 70 % мононук-леаров, большинство из которых составляют средне- и широкоплазменные лимфоциты, увеличено количество моноцитов, тромбоцитопения отсутствует.
Существенные трудности возникают при дифференциации ОЛ и хронического миелолейкоза (ХМЛ), дебютирующего бластным кризом. Клинические признаки, исследование крови и костного мозга не позволяют дифференцировать заболевания. В таких случаях существенную пользу оказывает исследование хромосом. Обнаружение Ph-хромосомы свидетельствует о хроническом миелолейкозе.
Формулировка развернутого клинического диагнозаучитывает: 1) форму ОЛ; 2) стадию заболевания; 3) наличие внекостномозговых поражений; 4) наличие осложнений.
Лечение.Цель современной терапии О Л у взрослых лиц — достижение длительной выживаемости (без возникновения рецидивов болезни). Это оказалось возможным при условии внедрения программного лечения, представляющего поэтапное уничтожение лейкозных клеток с помощью различных комбинаций цитостатических средств, а также комплекса мероприятий, направленных на борьбу (и предупреждение) с агранулоцито-зом, тромбоцитопенией, анемией, синдромом диссеминированного внутри-сосудистого свертывания крови (ДВС). Использование таких программ позволяет добиться ремиссии у 60 — 80 % взрослых больных и полного выздоровления от лейкоза у 20 — 30 %.
При ОЛ руководствуются определенными принципами лечения.
• Его начинают сразу же после постановки диагноза.
• Оно должно быть дифференцированным и зависеть от морфологи ческого и цитохимического типа ОЛ.
• Одновременно назначают несколько препаратов (полихимиотера пия).
• Следует стремиться к достижению лейкопении.
• В стадии ремиссии необходимо проводить поддерживающую тера пию.
Лекарственные препараты не способствуют превращению лейкемичес-ких клеток в нормальные, а уничтожают их. Основная задача терапии — санация организма от лейкемических клеток, что достигается применением большого количества химиопрепаратов с различным механизмом действия. Антилейкемические препараты наиболее активны по отношению к делящимся клеткам, причем некоторые из них активны в какой-то определенный период митоза (фазово- и циклоспецифические препараты — мер-каптопурин, цитобарин, или цитозар, метотрексат), другие — в течение всего митотического цикла (циклонеспецифические — циклофосфан, вин-кристин, преднизолон).
Существуют определенные этапы при проведении химиотерапии:
• вызывание ремиссии (индукция) проводится при первой «атаке» О Л и рецидивах болезни;
• закрепление (консолидация) ремиссии — 2 — 3 курса лечения пре паратами, вызвавшими ремиссию (реже — иными);
• противорецидивная терапия (поддерживание ремиссии) проводится в течение всего периода ремиссии;
• профилактика нейролейкемии.
Невыполнение одного из этапов такого программного лечения, необоснованные изменения в схемах химиотерапии приводят к неизбежному развитию рецидива и лишают больного шансов на полное выздоровление. Следует также отчетливо представлять, на основании каких признаков можно говорить о наступлении ремиссии или рецидива.
Ремиссия характеризуется следующими показателями, сохраняющимися на протяжении не менее 1 мес:
▲в костном мозге число бластных клеток не превышает 5 %, пред ставлены все ростки кроветворения с нормальными признаками со зревания, мегакариоциты обнаруживаются, клеточность костного мозга более 20 %;
▲в периферической крови — абсолютное число нейтрофилов не менее 1,5109/л, тромбоцитов не менее 100-109/л, бластные клетки не обнаруживаются;
▲не имеется очагов экстрамедуллярного лейкемического роста (включая отсутствие нейролейкемии).
Рецидив диагностируется при обнаружении в пунктате костного мозга 5 —20 % бластов (повторное обнаружение бластов в костном мозге более 5 % подтверждает рецидив), а также любого экстрамедуллярного лейкемического поражения (даже без вовлечения в патологический процесс костного мозга).
При назначении полихимиотерапии следует иметь в виду, что те или иные морфологические варианты ОЛ оказываются чувствительными к комбинациям определенных препаратов.
При остром лимфобластном и остром недифференцируемом лейкозах индукция ремиссии состоит из двух 4-недельных фаз: 1-я фаза: винкрис-тин, рубомицин, L-аспарагиназа, преднизолон; 2-я фаза: циклофосфан, цитозар, 6-меркаптопурин.
Через 4 нед после завершения индукции проводится так называемая ранняя консолидация — цитозар в сочетании с вепезидом (2 пятидневных курса). В промежутках между пятидневными курсами назначают 6-меркаптопурин. Противорецидивная (поддерживающая) терапия проводится двумя цитостатическими препаратами — метотрексатом и 6-меркаптопурином.
Профилактика нейролейкемии осуществляется с помощью эндолюм-бального введения метотрексата, цитозара и преднизолона или облучения головы с обоих латеральных полей.
При остром нелимфобластном лейкозе индукция ремиссии проводится с помощью цитозин-арабинозида (цитозара) с рубомицином (курс длится 7 дней). Цитозар комбинируют также с митоксантроном; возможно сочетание рубомицина, цитозара и тиогуанина. Индукционная терапия предполагает проведение двух аналогичных курсов полихимиотерапии.
Консолидация ремиссии осуществляется с помощью цитозара в комбинации с другими препаратами (митоксантрон).
Поддерживающая терапия проводится цитозаром и рубомицином. Существуют и другие варианты поддерживающей терапии. На фоне поддерживающей терапии должны проводиться контрольные стернальные пункции (1 раз в 3 мес). Профилактика нейролейкемии осуществляется эндолюмбальным введением цитостатиков (метотрексат, цитозар) в сочетании с преднизолоном. Вместо этого осуществляют также облучение головы.
При локализации очагов лейкемической инфильтрации в средостении, глотке, яичке проводится рентгенотерапия этих областей.
В последние годы для лечения рецидива ОЛ или его профилактики применяют трансплантацию костного мозга (аллогенного или аутологич-ного, полученного в период ремиссии) после предварительного введения больших доз циклофосфана (50 мг на 1 кг массы тела в течение 4 дней) и однократного тотального облучения в дозе 10 Гр.
Инфекционные осложнения ОЛ являются весьма грозными, в связи с чем активная терапия антибиотиками широкого спектра действия должна проводиться своевременно и в достаточных дозах. Профилактикой инфекционных осложнений, особенно у больных с гранулоцитопенией, является тщательный уход за кожей и слизистой оболочкой рта, помещение больных в специальные асептические палаты, стерилизация кишечника с помощью неадсорбируемых антибиотиков (канамицин, неоми-цин).
При развитии геморрагического диатеза необходимо переливание тромбоцитной массы (1 — 2 раза в неделю) или свежей цельной крови.
Прогноз.В процессе лечения могут быть достигнуты:
1) полная клинико-гематологическая ремиссия (клиническая компенсация без признаков лейкозной инфильтрации селезенки, печени и других органов, нормальный или близкий к норме анализ крови, в пунктате кост-
ного мозга число бластных клеток не превышает 5 %, а общее число лим-фоидных и бластных клеток не более 40 %);
2) частичная клинико-гематологическая ремиссия (клиническая ком пенсация или улучшение, небольшие изменения в анализе крови с увели чением числа зрелых клеток, исчезновением или резким уменьшением числа бластных клеток в крови и пунктате костного мозга);
3) выздоровление (состояние полной клинико-гематологической ре миссии с безрецидивным течением на протяжении 5 лет и более). При О Л Л и ОНЛ программная терапия позволяет более чем у 50 % детей до биться полной клинико-гематологической ремиссии в течение 5 лет.
Ремиссии получают у 74 — 79 % взрослых больных, продолжительность ремиссий в среднем 2 года. Прогностически наименее эффективно лечение ОЭМ и всех форм ОЛ с парциальной цитопенией и панцитопе-нией.
Профилактика.Первичной профилактики ОЛ не существует. Вторичная профилактика сводится к тщательному контролю за состоянием больного и правильному проведению противорецидивной терапии. Больных О Л ставят на диспансерный учет.
ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ
Как уже упоминалось, среди хронических лейкозов выделяют миело-пролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. К числу хронических миелопролиферативных процессов относят хронический миелолей-коз, эритремию (истинную полицитемию), идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз), эссенциальную тромбоцитемию (хронический мегакариоцитарный лейкоз, геморрагическая тромбоцитемия).
Для всей группы миелопролиферативных заболеваний (лейкозов) характерен дефект (мутация) на уровне полипотентной стволовой клетки, этот дефект далее продуцируется на следующем классе стволовых клеток (олигопотентных) — клетках-предшественницах смешанной культуры. Эти клетки дают начало трем линиям миелоидного кроветворения — эрит-роцитарного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного. Создается миело-идная пролиферация — основной признак, характеризующий субстрат этих заболеваний, при этом продукция клеток осуществляется из одного или нескольких ростков миелоидного кроветворения (эритробластическо-го, гранулоцитарного, мегакариоцитарного). Все сказанное объединяет, казалось бы, внешне различные заболевания миелопролиферативной природы — эритремию, хронический миелолейкоз, идиопатический миелофиброз, мегакариоцитарный лейкоз (тромбоцитемию).
К числу хронических лимфопролиферативных заболеваний относят хронический лимфолейкоз (различные его формы), а также группу пара-протеинемических гемобластозов — заболеваний, при которых опухолевые клетки секретируют патологический белок (парапротеин); к ним относятся: множественная миелома (миеломная болезнь); болезнь Вальден-стрема (макроглобулинемия); болезнь тяжелых цепей.
Далее будут рассмотрены наиболее часто встречающиеся хронические лейкозы: хронический миелолейкоз, эритремия, хронический лимфолейкоз, множественная миелома.
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — миелопролиферативное хроническое заболевание, при котором наблюдается повышенное образование гранулоцитов (преимущественно нейтрофилов, а также про-миелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов), являющихся субстратом опухоли.
Этиология и патогенез.Причиной патологического роста клеток считается мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детерминированная полипотентная клетка). Это доказывается обнаружением у больных ХМЛ специфического маркера — патологической Ph-хромосомы (филадельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарно-го и тромбоцитарного рядов. Ph-хромосома является частым клеточным маркером, подтверждающим происхождение всего патологического клона клеток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными являются все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ наблюдается безграничный рост, как правило, одного ростка — гранулоци-тарного. Существенно повышается