ПАТОЛОГИИ АЗОТИСТОГО ОБМЕНА

О нарушении обмена аминокислот в целостном организме судят не только по количественному и качественному составу продуктов их обмена в крови и моче, но и по уровню самих свободных аминокислот в биологических жидкостях организма. Большинство тканей характеризуется своеобразным аминокислотным «спектром». В плазме крови он примерно соответствует аминокислотному составу свободных аминокислот в органах и тканях, за исключением более низкого содержания глутамата и аспартата и более высокого уровняглутамина, на долю которого приходится до 25% от общего количества аминокислот. Цереброспинальная жидкость отличается меньшим содержанием почти всех аминокислот, кроме глутамина. Аминокислотныйсостав мочи резко отличается от аминокислотного состава плазмы крови. Оказывается, у человека, получающего полноценное питание, аминокислотный состав мочи более или менее постоянен изо дня в день, но у разных людей с почти одинаковым аминокислотным составом плазмы состав аминокислот в мочеможет оказаться совершенно различным.

Природу нарушений процессов обмена при недостаточности какой-либо аминокислоты трудно установить экспериментально, поскольку при этом изменяется весь процесс биосинтеза белка, подчиняющийся закону «все или ничего». Специфические проявления недостаточности аминокислот могут развиваться у человека только в условиях патологии при повышенном использовании данной аминокислоты. Так, у больных с карциноидной опухолью более 60% триптофана окисляется по серотониновому пути (в норме 1%); это, естественно, приводит к относительной недостаточности указанной аминокислоты. У больных со злокачественной меланомой тирозин и, возможно, фенилаланин расходуются преимущественно набиосинтез меланина. В связи с возможностью приготовления искусственных рационов (исключение из рациона человека и животных какой-либо аминокислоты) можно описать синдром, характерный для недостаточности данной аминокислоты. Так, недостаток триптофана у человека ведет к уменьшению массы тела, а у новорожденного даже 10-дневный дефицит триптофана приводит к анорексии и гипопротеинемии. У крыс отмечаются выпадение зубов, шерсти, помутнение роговицы и развитие катаракты, а у цыплят – увеличение потребности в витамине PP. Недостаток лизина у человека вызывает головокружение, тошноту, повышенную чувствительность к шуму; недостаток гистидина сопровождается снижением концентрациигемоглобина. При недостаточности аргинина у крыс наблюдается атрофия семенников, а у человека – гипоспермия. Исключение из пищи метионина ведет к жировому перерождению печени и почек, обусловленному недостатком лабильных метильных групп, необходимых для синтеза фосфатидилхолинов.

Некоторые заменимые аминокислоты становятся незаменимыми, если они не поступают с пищей, так какклетки организма не справляются с быстрым их синтезом. По данным Р. Фишера, недостаток цистеинаведет к почти полному торможению роста in vitro даже при наличии всех остальных аминокислот в среде. Доказано, кроме того, что достаточное количество цистеина в пище значительно снижает потребности в метионине (см. табл. 12.2). Напротив, полное исключение цистеина из рациона может настолько резко повысить потребности в метионине, что обычно адекватное питание оказывается недостаточным. Таким образом, заменимые аминокислоты могут оказаться лимитирующими факторами анаболических процессов в организме.

Одно из характерных нарушений азотистого обмена – белковая недостаточность, являющаяся следствием не только дефицита белка, но и ряда тяжелых заболеваний даже при достаточном поступлении белка с пищей. Белковая недостаточность у человека развивается как при полном и частичном голодании, так и при приеме однообразного белкового питания, когда в диете преобладают белки растительного происхождения, биологическая ценность которых значительно ниже ценности белков животного происхождения. Результатом этих состояний являются развитие отрицательного азотистого баланса, гипопротеинемии (снижение концентрации белков в сыворотке крови до 50–30 г/л; в норме 65–85 г/л) и нарушения коллоидно-осмотического и водно-солевого обмена (развитие отеков). При тяжелых формах пищевых дистрофий, например при квашиоркоре – заболевании, довольно распространенном среди детей в развивающихся странах, наблюдаются тяжелые поражения печени, остановка роста, резкое снижение сопротивляемости организма инфекциям, отечность, атония мышц. Болезнь часто заканчивается летальным исходом.

Количественному учету при белковой недостаточности в основном поддаются нарушения, связанные с обменом аминокислот. Одним из наиболее ранних нарушений азотистого обмена при белковой недостаточности является резкое снижение интенсивности процессов дезамини-рования,трансаминирования и биосинтеза аминокислот, а также синтеза мочевины в печени. Оказалось, что эти нарушения обусловлены недостаточным синтезом и разрушением белковой части ферментов, катализирующих эти реакции; исключение составляет аргиназа, активность которой при этом почти не нарушена. Следствием указанных нарушений являются накопление значительных количеств аминокислот в крови, экскреция с мочойсвободных аминокислот (до 10–20 г/сут; в норме около 1 г/сут) и резкое снижение образования и выделения мочевины с мочой.

При белковой недостаточности, помимо нарушений общих процессов аминокислотного обмена, отмечены специфические изменения обмена отдельных аминокислот. Так, нарушения обмена триптофана выражаются как в снижении синтеза никотинамида, так и в накоплении в организме 3-оксиантраниловой и ксантуреновой кислот. Последняя, по некоторым данным, оказывает токсическое действие на β-клетки панкреатических островков, являясь тем самым одним из патогенетических факторов диабета. Нарушения в обмене гистидина сводятся к снижению активностигистидин-аммиак-лиазы и гистаминазы и, напротив, к повышению активности гистидиндекарбоксилазы. Все это способствует накоплению гистаминав тканях со всеми вытекающими отсюда отрицательными последствиями. При белковой недостаточности обмен метионина практически не нарушен. Все эти данные свидетельствуют о дискоординации ферментных систем обмена аминокислот, что в значительной степени затрудняет терапевтические подходы к устранению последствий белковой недостаточности.

Аминоацидурия.Качественный и количественный состав аминокислот мочи человека имеет прежде всего диагностическое значение, поскольку некоторые болезни человека возникают вследствие первичного нарушения обмена отдельной аминокислоты или группы аминокислот. Кроме того, для ряда органических поражений органов и тканей человека, а также аномалий обмена характерен свой аминокислотный спектр мочи. Ввиду этого, а также благодаря легкой доступности объекта исследования анализ мочи на наличие аминокислот приобретает большое клиническое значение. На экскрецию аминокислот большое влияние оказывают возраст, характер питания, пол, гормоны и другие факторы. Установлено, что у младенцев смочой выделяется больше аминокислот, чем у взрослых. Обычно различают повышенную и пониженную экскрецию аминокислот. В свою очередь гипераминоацидурия делится на почечную, связанную с приобретенными или врожденными дефектами реабсорбции аминокислот в почках, и внепочечную, обусловленную увеличением концентрации всех или отдельных аминокислот в крови (см. главу 18).

Как известно, обратное всасывание аминокислот (реабсорбция) в почках происходит против градиента концентрации; в своей основе этот процесс, вероятнее всего, является ферментативным, однако детально он пока не выяснен. При хронических нефритах часто с мочой выделяется большелизина, аргинина, пролина и цитруллина, хотя их уровень в крови может оставаться в пределах нормы. При нефрозах почти всегда выделяется больше этаноламина, таурина и β-аминомасляной кислоты, и эта гипер-аминоацидурия считается неблагоприятным прогностическим признаком.

Значительно чаще встречаются наследственные дефекты всасывания аминокислот в почках. Одним из хорошо известных заболеваний считается цистиноз, который рядом авторов отождествляется с синдромом Абдер-гальдена–Фанкони как по клиническим и биохимическим проявлениям, так и по характеру наследственной передачи болезни. Основной метаболический дефект в обоих случаях связан с врожденным нарушением ре-абсорбции почти всех аминокислот (за исключением циклических) в канальцах почек; следствием этого являются увеличение в 5–10 раз экскреции аминокислот, в 20–30 раз – цистина и цистеина и избирательное отложение цистина в ретикулярных клетках костного мозга, селезенке, печени и клетках роговицы глаза. Интересно, что при цистинозе образования камней почти не происходит в отличие от другого врожденного нарушения обмена – цистинурии, при которой всегда образуются цистиновые камни. Сущность дефекта реабсорбции аминокислот при цистинозе не выяснена.

Цистинурия – довольно распространенное наследственное заболевание. Метаболический дефект выражается в выделении с мочой в 50 раз больше нормы количества 4 аминокислот: цистина, лизина, аргинина и орнитина. Уровень цистина в крови обычно не выше нормальных величин. Люди, страдающие цистинурией, вполне здоровы, за исключением тенденции к образованию в организме камней. Эта врожденная аномалия обмена обусловлена полным блокированием реабсорбции цистина и частичным нарушением всасывания трех других аминокислот в почках; нарушений в промежуточном обмене этих аминокислот при этом не выявлено.

При другом наследственном пороке обмена – гепатоцеребралъной дистрофии (болезнь Вильсона), помимо генерализованной (общей) гипер-аминоацидурии, отмечаются снижение концентрации медьсодержащего белка церулоплазмина в сыворотке крови и отложение меди в мозге,печени, почках. Генетический дефект связан с нарушением синтеза церулоплазмина. Возможно образование комплексов меди с аминокислотами, которые не всасываются в канальцах. Аналогичная гипераминоацидурия наблюдается при галактоземии, синдроме Лоу и других наследственных заболеваниях. Пониженная экскреция аминокислот описана при квашиоркоре.

Врожденные нарушения обмена отдельныхаминокислот. Пристальное внимание ученых привлекают некоторые наследственные заболеваниячеловека, являющиеся следствием первичного дефекта обмена отдельных аминокислот. Возникновение и дальнейшее развитие специфического патологического синдрома при таких заболеваниях обусловлено полным или частичным отсутствием активности определенных ферментов: организмлибо теряет способность синтезировать данный фермент, либо образуется недостаточное количество его, либо синтезируется аномальныйфермент, отличающийся по структуре от нативного. Следствием такого врожденного дефекта обмена является накопление в тканях нормальных промежуточных или побочных (неспецифических) продуктов обмена, оказывающих токсическое влияние на организм и в первую очередь на ЦНС. Этим, пожалуй, объясняется тот факт, что в основном заболевают дети в раннем возрасте, у которых затем развиваются специфические расстройства психической деятельности. Весьма вероятно также, что отдельные аминокислоты и продукты их обмена в оптимальныхконцентрациях являются эссенциаль-ными для деятельности мозга. Поэтому задача биохимиков, физиологов и клиницистов состоит в том, чтобы выяснить зависимость между развитием патологического синдрома при врожденных «пороках» обмена и специфическими нарушениями обменааминокислот. Приводим примеры подобных нарушений.

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения) развивается как результат потери способности организма синтезировать фенилаланин-4-монооксигеназу, катализирующую превращение фенилаланина в тирозин. Характерные особенности болезни – резкое замедление умственного развития ребенка, а также экскреция с мочой больших количеств фенил-пировиноградной кислоты (до 1–2 г/сут) и фенилацетилглутамина (до 2–3 г/сут). Решающим доказательством метаболического блока при фенил-кетонурии являются данные о накоплении фенилаланина в тканях. Так, количество его в крови может достигать 600 мг/л (в норме 15 мг/л), в цереброспинальной жидкости – 80 мг/л (в норме 1,5 мг/л). Развитие болезни можно предотвратить, если значительно снизить прием фенилала-нина с пищей с самого рождения ребенка.

Алкаптонурия характеризуется экскрецией с мочой больших количеств (до 0,5 г/сут) гомогентизиновой кислоты, окисление которой кислородомвоздуха придает моче темную окраску. В далеко зашедших случаях развиваются охроноз, наблюдаются отложение пигмента в тканях и потемнение носа, ушей и склеры. Эта болезнь известна с девнейших времен, однако только в 1962 г. были получены доказательства, что метаболический дефектпри алкаптонурии связан с врожденным отсутствием в печени и почках оксидазы гомогентизиновой кислоты.

Альбинизм – врожденное отсутствие пигментов в коже, волосах и сетчатке. Метаболический дефект связан с потерей меланоцитами способности синтезировать тирозиназу – фермент, катализирующий окисление тирозина в диоксифенилаланин и диоксифенилаланинхинон, являющихсяпредшественниками меланина. Предположение о блокировании процесса полимеризации меланина при альбинизме не подтвердилось.

Болезнь Хартнупа характеризуется специфическими нарушениями обмена триптофана. Основным проявлением болезни, помимо пеллагро-подобных кожных поражений, психических расстройств и атаксии, служит гипераминоацидурия. Поскольку с мочой выделяются в повышенных количествах индолилацетат, индолилацетилглутамин и индикан, но нормальное количество индолилмолочной кислоты, очевидно, метаболический блок связан с первой реакцией нормального пути обмена триптофана, и обмен преимущественно идет по пути декарбоксилирования. При другомнаследственном пороке обмена аминокислот с разветвленной цепью – болезни кленового сиропа и при фенилкетонурии также экскретируется индолил-ацетат, но в этих случаях он имеет своим источником индолилпируват, так как параллельно с мочой выделяется в больших количествах индолил-молочная кислота, которая может образоваться только из фенилпирувата. Согласно новым данным, при болезни Хартнупа метаболическийдефект связан с врожденным нарушением всасывания триптофана в кишечнике и реабсорбции триптофана и продуктов его обмена в почках. Из этого следует, что по химическому составу индолилпроизводных в моче и крови можно судить о природе болезни (карциноидная опухоль,фенилкетонурия и др.) и о механизме нарушения обмена триптофана, что важно для постановки правильного диагноза и проведения адекватного лечения.

В ряде случаев вследствие блокирования действия какого-либо фермента имеет место резкое отставание умственного развития. Вопрос о том, чем обусловлено это торможение психической деятельности: токсическим действием ненормально высоких концентраций аминокислот или ихметаболитов на мозг, нарушением нормального соотношения аминокислот и, следовательно, биосинтеза белка либо вторичными нарушениями энергетического и других видов обмена – окончательно не решен. Таким образом, идентификация химической реакции или ферментативной системы, нарушение функции которой является первопричиной развития тяжелого наследственного заболевания, в наши дни не только представляет большой теоретический интерес, но в ряде случаев играет решающую роль в диагностике и терапии этих болезней. Всегда следует учитывать, что при блокировании нормального пути обмена какой-либо аминокислоты промежуточные метаболиты, следующие за местом блокирования, становятся незаменимыми при данном заболевании.

Ферменты (эн

) представляю

32. ФЕРМЕНТЫ…КЛАССИФИКАЦИЯ И НОМЕНКЛАТУРА

Ферменты обладают высокой специфичностью действия, что также доказывает их белковую природу. 1) тривиальная номенклатура 2) рабочая номенклатура З) систематическая номенклатура, т.е. обычно для названия одного и того же фермента очень часто используют несколько названий, поэтому в следствии все возрастающего числа вновь открываемых ферментов было принято международное соглашение о систематической номенклатуре ферментов. В соответствии с этой системой все ферменты в зависимости от типа катализируемой реакции, я еще раз подчеркиваю что в основу положен тип катализируемых реакций, делят на 6 больших классов. В каждом классе выделяют подкласс. В подклассе выделяют под подкласс, а уже там соответственно название конкретного фермента. Шифр фермента для того что бы было понятно о каком ферменте говорит китаец если его читает русский. Например 4 буквенное обозначение 1 -ая класс, 1 подкласс, 1 под подкласс и первый порядковый номер в этом под подклассе, т.е. шифр фермента всегда включает 4-ех цифровое обозначение.Какие же классы по международному соглашению 1961 г. выделяют? а). Оксидоредуктазы - ферменты катализирующие окислительно-восстановительные реакции в организме человека б). Трансферазы - ферменты катализирующие реакции с переносом групп между различными веществами. Например переносящие метильную группу - метилтрансферазы, аминогруппу переносящие - аминотрансферазы и т.д. в). Гидролазы - ферменты катализирующие реакции гидролиза (гидролиз - расщепление с присоединением воды Гидролитических ферментов достаточно много. С пищей мы получаем полимеры, для того чтобы они всасывались их нужно расщепить до мономеров. г). Лиазы -1. ферменты катализирующие присоединение групп по двойной связи (имеется ввиду по месту разрыва двойной связи). 2. Разрыв углерод - углеродной связи, водородными иегидролитическим путем. Например, фермент декарбоксилаза, отщепляющая карбоксильную группу от аминокислоты, как раз относится к лиазам. д). Изомеразы - ферменты катализируют реакции изомеризации. В основном это перенос групп внутри молекул с образованием изомерных форм. Например превращение глюкозы 1- фосфат в глюкозу 6 -фосфат, т.е перенос фосфорильного остатка от первого.е). Лигазы или синтетазы - ферменты которые катализируют образование связи С-С, C-S, C-N, С-О за счет реакции конденсации сопряженных с использованием АТФ, т.е это реакции эндоорганические,требующие притока энергии. В настоящее время идентифицировано более 2000 различ. ферментов, причем 200 из них получены и используются достаточно хорошо в кристаллическом виде. В наше время ферменты используются не только в медицине, но и в пищевой и хим. промышленности, в народном хоз-ве, для получения особо чистых препаратов (лекарств). Ферменты - специализированные белки обладающие каталитической активностью, т.е. способны ускорять течение химической реакции в организме человека. Ферменты, будучи биокатализаторами, отличаются от обычных катализаторов. Каково значение ферментов в организме человека? Ферменты по праву считают рабочим аппаратом ген. Дело в том, что как реализуют этот фермент? Все зависит от того насколько активны у вас ферменты полученные. Не секрет что сидящие здесь имеют одни и те же ферменты, но ферменты работают у каждого индивидуально. У каждого из нас поддерживается 1. Определенная концентрация ферментов. 2. Поддерживается еще и за счет синтеза активность определенных ферментов, поэтому метаболизм наш в целом очень различается.

Ферменты по праву считают функциональными единицами клеточного метаболизма, поскольку большинство реакций протекающих в наших клетках (ежесекундно в наших клетках протекает десятки тысяч разнообразных химических превращений) идут с участием ферментов, за редким исключением. Только в том случае если в ходе реакции образуется какое-то неустойчивое соединение его стабилизация происходит самопроизвольно т.е. не ферментативным путем. Поэтому изучение ферментов имеет огромное значение для понимания метаболизма, для понимания патологий которые могут развиться у человека. Ферменты осуществляют превращение таким образом огромного кол-ва вещ-в, причем в-в поступающих из внешней среды и в-в образующихся в ходе метаболизма, т.е. непосредственно внутри организма.

Некоторые болезни человека особенно генетически обусловленные заболевания связаны с недостаточностью или полным отсутствием того или иного фермента.

Энзимопатии - патология, причем она может быть наследственная и врожденная поскольку вообще энзимопатии делятся на первичные и вторичные. Первичные - врожденные, наследуемые. Энзимопатия это патология связанная с нарушением синтеза, т.е. синтез прежде всего ферментов недостаточно активных или полным блоком синтеза какого-то фермента Пример врожденной энзимопатии - фенилкетонурия (правильней - фенилпировиноградноолигоприния) т.е. олигос фреиус в переводе на русский - слабоумие связанное с нарушением превращения фенилаланина, дело в том, что и фенилаланина синтезируются гормоны такие как йодированный тиронин, адреналин, хлорадреналин, поэтому те нарушения которые возникают при нарушении оксидинации фенилаланина.

С другой стороны патологические состояния, с которыми мы встречаемся, могут быть вызваны избыточной активностью того или иного фермента. В таких случаях удается подобрать препарат ингибирующий активность фермента тем самым помочь больному. Ингибиторы ферменты используются достаточно широко, в том числе и в стоматологии. Очень часто многие лекарственные препарата реализуют свои эффекты воздействуя на ферменты. Измерение активности ферментов плазмы крови, биопсированных тканей имеет огромное значение при диагностики заболевания, а так же контроля за эффективностью проводимого лечения. Часть ферментов используется в качестве лечебных препаратов.

ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ

Желчные кислоты синтезируются в печени из холистерола и поступают в кишечник вместе с желчью Различают первичные и вторичные желчные кислоты Все желчные кислоты это производные холановой кислоты Всасывание продуктов переваривания липнлов. В стенку кишечника легко всасываются вешества хогхшо шствооимые в воле Из продуктов пасщегшения липидрв к ним относятся такие как глицерол, аминоспирты, жирные кислоты с количеством углеродных атомов не более 10 а так же натриевые со ш фосфорной кис юты Эти соединения из клеток кишечника обычно поступают непосредственно в кровь и с током крови транспортируются в печень В то же время большинство продуктов переваривания липидов - это высшие жирные кислоты, моно- и диаципдглицерины, лизофосфолипиды, холистерол и др плоло растворимы в воде и для всасывания ил в стенку кишечника требуется специальный механизм Перечисленные соединения наряду с желчными кислотами и фосфолнпидами образуют мицеллу. Мицела состоит из гидрофобного ядра и внешнего мономолекулярного слоя амфифильных соединений. Эти амфифильные соединения расположены таким образом, что гидрофильные их части контактируют с водой, т е направлены кнаружи, а гидрофобные участки ориентированы во внутрь мицелы где контактируют с гидрофобным ядром В состав наружной оболочки мицелы входят преимущественно фосфолипиды и желчные кислоты сюда же может входит и холистерол, поскольку это спирт Гидрофобное ядро мицелы состоит из высших жирных кислот, продуктов неполного расщепления жиров эфиров холестерина, жирорастворимых витаминов Благодаря растворимости мицел эти продукты всасываются путем эндоцитоза В норме v нас всасывается до 98% пищевых липидов 2° о выбрасываются Что происходит с мнцедами в энтероцитах? Поступившие в энтероциты мицеллы немедленно разрушаются, всосавшиеся продукты расщепления превращаются в энтероцитах в липиды характерные для человека Высвободившиеся при распаде мицелы желчные кислоты поступают обратно в кишечник или же постегают в кровь и через воротную вену оказываются в печени, здесь они улавливаются гепатоцитами и направляются в желчь для повторного использования Это так называемая энтерогеппическля циркуляция желчных кислот. ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ Играют важную роль в усвоении экзогенных лнпидов, поскольку принимают участие во -первых в эмульгированни жиров во - вторых во всасывании продуктов расщепления липидов в кишечную стенку

Поиск по сайту: