Производные барбитуровой кислоты.

ЛЕКЦИЯ по теме: «ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА»

Общая характеристика.

Пиримидин — составная часть структуры молекул синтетических и биологически активных природных лекарственных веществ (алкалоидов, витаминов). Он представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положении 1 и 3.

Из синтетических соединений пиримидина в качестве лекарственных веществ наиболее широко применяют производные барбитуровой кислоты (пиримидин-2,4,6-трион). Среди них целый ряд эффективных снотворных, противоэпилептических и наркотических средств. Мало отличаются по химическому строению и фармакологическому действию от производных барбитуровой кислоты соединения, структурной основой которых является гексагидропиримидиндион (примидон). Из конденсированных систем в медицине применяют производные бензопиримидина (хиназолина), обладающие гипотензивным действием.

Частично гидрированным производным пиримидина является урацил (1,2,3,4-тетрагидропиримидиндион). Среди соединений урацила, используемых в качестве лекарственных веществ, 6-метилпроизводные, 5-фторпроизводные и N'-(2-фуранидил)-производные.

Соединения 5-фторурацила являются антиметаболитами пиримидина и проявляют противоопухолевую активность. Особо важное значение в комплексной терапии СПИДа приобрели созданные в последние годы нуклеозидные противовирусные препараты, производные дезокситимидина.

Производные барбитуровой кислоты.

Производные барбитуровой кислоты, или циклические уреиды, в отличие от ациклических уреидов представляют собой продукты взаимодействия полного амида угольной кислоты (мочевины) с производными малоновой кислоты:

Поскольку в результате конденсации образуется замкнутая циклическая система с двумя атомами азота (в положении 1 и 3), то барбитураты рассматривают как производные пиримидина.

Снотворное действие барбитуратов впервые обнаружено в начале XX в. Э.Фишером и Ф.Мерингом. В 1904 г. Э.Фишером получен барбитал. В последующие годы было синтезировано большое число барбитуратов и установлен ряд закономерностей между их химической структурой и действием на организм.

Структура молекул обусловливает особенности химических свойств барбитуратов. Производные барбитуровой кислоты способны проявлять лактим-лактамную таутомерию (за счет водородов имидных групп):

Лактимная или аци-форма обусловливает кислотный характер производных барбитуровой кислоты. В присутствии гидроксид-ионов они диссоциируют как кислоты и образуют соли с металлами:

Применяемые в медицинской практике производные барбитуровой кислоты, можно разделить на две группы: барбитураты (лактамная форма) и натриевые соли барбитуратов (лактимная форма). Общие формулы могут быть представлены следующим образом:

Указанная структура натриевых солей была подтверждена в результате исследований ИК-спектров этих соединений.

Барбитураты — барбитал, фенобарбитал — и натриевые соли — барбитал-натрий, тиопентал-натрий различаются по характеру радикалов R₁ R₂ и R₃.

Синтез.

Синтез производных барбитуровой кислоты, состоит из двух этапов. Вначале получают соответствующий эфир малоновой кислоты. На втором этапе синтеза осуществляют его конденсацию с мочевиной (в присутствии алкоголята натрия в среде абсолютного спирта).

Барбитал получают по схеме:

Для получения фенобарбитала в качестве исходного продукта берут бензилхлорид, из которого синтезируют диэтиловый эфир фенилэтилмалоновой кислоты. Последний затем конденсируют с мочевиной:

Из фенобарбитала получают бензобарбитал, действуя бензоилхлоридом:

Для получения натриевых солей соответствующие барбитураты растворяют в эквивалентном количестве гидроксида натрия (спиртовой раствор), а затем натриевую соль осаждают эфиром.

По свойствам барбитураты и их натриевые соли отличаются между собой.

Барбитураты представляют собой белые кристаллические порошки без запаха. Они практически нерастворимы или очень мало растворимы в воде (барбитал — мало растворим), растворимы или умеренно растворимы в этаноле и эфире (фенобарбитал — легко растворим в этаноле). Водные и спиртовые растворы барбитуратов имеют кислую реакцию (константа диссоциации барбитала 1,3-10^-8, фенобарбитала 4,8-10^-8). Барбитал мало, фенобарбитал умеренно. Барбитураты легко растворимы в растворах щелочей.

Barbital — барбитал

5,5-диэтилбарбитуровая кислота

Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 189-192 °С.

Поиск по сайту: