Начиная с 60-х годов XX столетия, предметом широкого изучения в фармации становятся физико-химические и фармацевтические факторы, влияющие на проявление специфической активности ЛП. Изучением влияния фармацевтических факторов на качество и свойства ЛФ занимается наука биофармация, главной задачей которой является научно обоснованный подход к созданию новых эффективных ЛП и совершенствование существующих с учетом снижения их отрицательного действия на организм.
Для обеспечения надежного качества и оптимальной эффективности ЛВ, а также предотвращения возможной терапевтической неэквивалентности лекарств был введен термин "биологическая доступность".
Биодоступнос.ть (БД) лекарственного вещества - это относительное количество его, достигающее системного кровотока (степень биодоступности), и скорость, с которой этот процесс происходит (степень всасывания). Чтобы ЛВ попало в кровь, должно произойти его высвобождение из ЛФ, взаимодействие с биообъектом и транспорт через биомембраны
Эмульсионные ЛФ в зависимости от поставленных задач должны способствовать либо быстрому и полному высвобождению ЛВ, либо обеспечивать пролонгацию их действия. Поскольку эмульсии - многофазные дисперсные системы, в которые могут входить различные ВВ, то они обладают широким набором фармацевтических факторов, позволяющих регулировать высвобождение и всасывание ЛВ.
Чтобы целенаправленно влиять на БД лекарственных веществ из эмульсий необходимо учитывать следующее:
-природу лекарственного вещества (гидрофильно оно или липофильно);
-состояние, в котором оно находится в эмульсии (в виде молекулярного раствора, суспензии или эмульсии);
-фазу локализации ЛВ (вода, масло, фаза поверхностно-активных веществ).
В зависимости от этих моментов надо подбирать технологические приемы, регулирующие биодоступность. На БД лекарственных веществ из эмульсий существенное влияние оказывают:
-тип эмульсии;
-свойства дисперсионной среды;
-эмульгаторы;
-дисперсность эмульсий.
ТИП ЭМУЛЬСИИ оказывает существенное влияние на высвобождение гидрофильных и липофильных ЛВ. Для высвобождения их из внутренней фазы эмульсии существует энергетический барьер в виде дисперсионной среды, которой ЛВ плохо смачивается или в которой оно нерастворимо. При этом проявляется эффект замедления скорости высвобождения ЛВ. Поэтому для пролонгации действия гидрофильных ЛВ рекомендуются эмульсии в/м и наоборот.
Однако этот эффект проявляется неодинаково для эмульсий м/в и в/м. Масляная среда - более существенный барьер для транспорта гидрофильных ЛВ, чем водная для липофильных. Это обусловлено наличием в водной среде ПАВ, которые в силу смачивающих и ссцпобилизирующих свойств обеспечивают транспорт липофильных ЛВ к биомембранам.
Так, например, при ректальном введении таких липофильных ЛВ, как кортикостероиды, андрогены и эстрогены, наблюдается их лучшее всасывание в системный кровоток из эмульсий в/м. Концентрация препаратов в крови быстро нарастает и проходит через выраженный максимум. При использовании же эмульсий м/в уровень стероидов в крови оказывается ниже.
При изучении высвобождения антибактериальных веществ в агар наблюдаюсь, что изменение типа эмульсий с м/в на в/м приводит к уменьше нию, либо потере бактериостатическог о действия гидрофильных ЛВ: растворимых сульфаниламидов, антибиотиков, солей четвертичных аммониевых соединений. Их рекомендуется включать только в эмульсии м/в. Что касается липофильных антисептиков, то они ак тивны в эмульсиях обоих типов.
Поскольку чужеродная фаза способна задерживать высвобождение ЛВ, то для создания пролонгированных ЛФ в качестве основ можно использовать множественные эмульсии. Лекарственное вещество, локализованное в более глубокой фазе этих эмульсий, вынуждено проходить через несколько фаз, прежде чем достигнет биообъекта.
Принципиальная технология множественных эмульсий состоит в получении эмульсии в/м с последующим диспергированием ее в жидкости, являющейся дисперсионной средой. Для стабилизации эмульсий в/м можно использовать два эмульгатора м/в и в/м, образующих жидкокристаллическую пленку на поверхности раздела фаз. На этапе получения множественной эмульсии в/м/в рекомендуется использовать ПАВ и высокомолекулярные эмульгаторы, вызывающие гелеобразование в водной среде: производные целлюлозы и альгиновой кислоты, желатин и др.
Множественные эмульсии можно использовать как основы для пролонгированного высвобождения ЛВ и их контролируемой доставки в организм больного, для устранения передозировки ЛП и снижения их токсичности. Особенно перспективны они как носители для вакцин, так как при их использовании наблюдается меньше осложнений, а титр антител в крови оказывается гораздо выше. Множественные эмульсии находят применение в качестве носителей антиканцерогенных ЛВ, в частности 5-фторурацила, блеомицина и др., поскольку, пролонгируя их действие, снижают токсичность и способствуют накоплению этих препаратов в региональных лимфатических узлах.
СВОЙСТВА ДИСПЕРСИОННОЙ СРЕДЫ. Если ЛВ растворимо в дисперсионной среде, то высвобождение его идет быстрее, так как отсутствует энергетический барьер для ею диффузии к биообъекту. На высвобождение ЛВ при этом может влиять вязкость дисперсионной среды, которую не следует путать с вязкостью эмульсии. Во многих случаях, несмотря на высокую структурную вязкость всей эмульсии, водная среда не претерпевает структурных изменений и имеет низкую вязкость. Поэтому БД растворимых сульфаниламидов из таких вязкопластичных эмульсий и из эмульсий при критическом ГЛБ, которые представляют собой ньютоновские жидкости, будет практически одинаковой.
Замедления высвобождения ЛВ можно добиться за счет увеличения вязкости дисперсионной среды. Повысить вязкость масляной среды можно за счет использования более вязкого масла, например винилина или касторового масла вместо вазелинового или оливкового. Вязкость масляной среды возрастает при растворении в ней высших жирных спиртов и кислот, эмульгатора Т-
МД, МГД, а также при увеличении молекулярной массы масляной среды, например, при замене вазелинового масла на вазелин. Повысить вязкость водной среды можно включением в состав эмульсий м/в таких гелеобразующих ВВ, как производные целлюлозы и альгиновой кислоты, различные полисахариды.
Регулировать высвобождение и БД лекарственных веществ из эмульсий м/в можно, изменяя свойства водной среды посредством добавок гидрофильных неводных растворителей: пропиленгликоля, ПЭО с разной молекулярной массой, глицерина, димексида и др.
ЭМУЛЬГАТОРЫ влияют на высвобождение ЛВ. Особенно ярко это выражено при диффузии антибактериальных веществ в агар. На зоны задержки роста, в первую очередь, влияет класс эмулыатора м/в, т.е. знак заряда на мезофазе. В огличие от неионогенных и анионактивных ПАВ катионные ПАВ уменьшают бактериостатическое действие липофильных ЛВ с нитрогруппой (нитрофураны, циминаль, нитазол и др.), что, видимо, связано с ион- дипольным взаимодействием между ними.
Мицеллярная фаза эмульгаторов м/в взаимодействует с ЛВ посредством гидрофобных, либо ион-дипольных связей, уменьшая их высвобождение. Антибактериальное действие как липофильных, так и гидрофильных ЛВ ингибируется тем сильнее, чем выше концентрация эмульгатора м/в. С понижением суммарного ГЛБ эмульгаторов м/в и в/м происходит структурный переход от мицеллярной к жидкокристаллической фазе, в результате чего зоны задержки роста микроорганизмов возрастают. Максимальное высвобождение растворимых сульфаниламидов наблюдается при критическом ГЛБ, а для липофильных ЛВ, включенных в вязкопластические эмульсии, на максимуме структурообразования.
Следовательно, структурный переход мицелл в мезофазу способствует не только повышению стабильности эмульсий, но и увеличивает высвобождение ЛВ.
ДИСПЕРСНОСТЬ эмульсий существенно влияет на БД и терапевтическую эффективность ЛВ. С уменьшением размеров частиц масляной фазы ЛВ, находящиеся в составе эмульсии легко усваиваются. Особенно это актуально для эмульсий для внутреннего применения и парентерального питания. Для эмульсий полностью фторированных углеродных соединений, выполняющих роль кровезаменителей, повышение дисперсности приводит к сни жению токсичности и увеличению периода полувыведения фторированных углеродных соединений из крови.
Для достижения необходимой скорости всасывания JIB могут использоваться и другие технологические приемы, которые связаны не только с особенностями эмульсионных ЛФ, сколько со свойствами конкретных ЛВ. Это - введение в состав эмульсий комплексообразователей, увеличение дисперсности ЛВ, включенных в эмульсию в виде суспензии и др. Однако ведущая роль принадлежит фармацевтическим факторам, специфичным для эмульсионных ЛФ. Они должны использоваться как основной инструмент достижения необходимой биодоступности ЛВ.
В последние годы выделились основные тенденции развития фармацевтических эмульсий - это повышение физической устойчивости и пролонгирование действия ЛВ, входящих в их состав. Наиболее перспективными путями пролонгации действия ЛВ, включенных в состав эмульсий, является разработка ЛП на основе множественных эмульсий, а также модификация физико-химических свойств дисперсионной среды посредством введения гидрофильных растворителей и др.
На современном уровне развития фармацевтических эмульсий повышение их стабильности реализуется в основном посредством использования комплекса синтетических неионных ПАВ (эмульгаторов м/в и в/м), которые обладают выраженным стабилизирующим эффектом. Важная роль принадлежит рациональной технологии, которая предполагает не только определенные температурные режимы и порядок смешения ингредиентов, но и использование современного оборудования. Последнее особенно важно в технологии эмульсий для парентерального введения, для которых ограничен ассортимент эмульгаторов и их концентрация. Так, если в производстве МЛФ на эмульсионных основах можно рекомендовать стандартные реакторы различной вместимости с пароводяной рубашкой, снабженные якорной или рамной мешалками, а также быстроходной турбинной мешалкой, то для приготовления эмульсий для парентерального введения необходимо более сложное оборудование.
Несомненно, что применение фармацевтических эмульсий в медицинской практике весьма перспективно, а исследования в этой области, направленные на создание новых эмульсионных лекарственных препаратов, носят актуальный характер.