Раздел 2. Сведения об азотистом обмене

Глава 7. Азотистый обмен

Раздел 1. Значение изучаемой темы

Данная тема включает обмен разных веществ, но всех их объединяет то, что они в своем составе содержат азот. Нуклеиновые кислоты – это носители генетической информации обо всех белках, работающих в организме. Нарушения в обмене нуклеиновых кислот и их функционировании приводят к серьезным последствиям, которые выражаются в виде первичных энзимопатий, а также таких болезней как подагра и других. Одним из конечных продуктов распада гемоглобина является билирубин, при накоплении которого в организме возникают желтухи. Азотистые вещества крови, в частности ее белки, имеют большое значение для жизнедеятельности. Таким образом, знание данной темы имеет большое значение в плане подготовки врача.

Раздел 2. Сведения об азотистом обмене

Переваривание нуклеопротеидов

Нуклеиновый компонент отделяется от белка в кислой среде желудка. В кишечнике РНК и ДНК гидролизуются под действием панкреатических ферментов - рибонуклеазы (РНК-азы) и дезоксирибонуклеазы (ДНК-азы). Продукты гидролиза полинуклеотидов - мононуклеотиды под действием нуклеотидаз и нуклеозидаз расщепляются на азотистые основания, пентозы (рибоза или дезоксирибоза) и фосфорную кислоту, которые всасываются.

Обмен нуклеотидов

Катаболизм пуриновых нуклеотидов

Катаболизм пуриновых нуклеотидов включает реакции гидролитического отщепления фосфатного остатка, рибозного остатка и аминогруппы. В результате этих реакций из АМФ образуется гипоксантин, из ГМФ - ксантин; которые под действием ксантиноксидазы превращаются в мочевую кислоту.

Образование мочевой кислоты происходит главным образом в печени. Мочевая кислота - основной продукт катаболизма пуриновых нуклеотидов у человека. В организме ежесуточно образуется 0,5 - 1 г мочевой кислоты, которая выводится через почки.

Мочевая кислота плохо растворима в воде и жидких средах организма. В норме ее концентрация на пределе растворимости и составляет 0,1 – 0,4 ммоль/л. Если концентрация мочевой кислоты становится выше нормальной, происходит отложение ее солей (уратов) в суставах и почках. Повышение концентрации мочевой кислоты в крови называется гиперурикемией. Хроническое повышение уровня мочевой кислоты приводит к развитию подагры. Классическая подагра обусловлена тремя факторами - увеличенным синтезом мочевой кислоты, снижением содержания в плазме уратсвязывающего белка и замедленным выведением с мочой.

Клинические проявления подагры:

1. Повторяющиеся приступы острого воспаления суставов, чаще всего мелких (подагрический криз); обычно болезнь начинается с воспаления первого плюснефалангового сустава большого пальца ноги. Подагрический криз связан с отложением кристаллов мононатриевой соли мочевой кислоты в суставе.

2. Подагрические узлы (тофусы), возникают в результате местного отложения и накопления уратов; локализация - мелкие суставы, сухожилия, хрящи, кожа. Иногда кожа над тофусом атрофируется, разрушается и из тофуса высыпается порошок, состоящий из уратов. Ураты могут откладываться и в почечных лоханках, образуя почечные камни.

Для лечения подагры применяют аллопуринол – аналог гипоксантина. Аллопуринол является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы. Его прием снижает содержание в крови мочевой кислоты.

Биосинтез пуриновых нуклеотидов

Синтез пуриновых нуклеотидов происходит двумя путями:

1. de novo, то есть из низкомолекулярных веществ. Для синтеза пурина необходимы: углекислый газ, глицин, формилтетрагидрофолат, глутамин, аспартат. Сборка пуринового азотистого основания происходит на 5-фос-форибозил-1-пирофосфате, который образуется из рибозо-5-фосфата при участии АТФ. В результате синтезируется инозиновая кислота, из которой далее – АМФ и ГМФ. Образования нуклеозиддифосфатов или нуклеозид-трифосфатов происходит под действием киназ с затратой АТФ.

2. Синтез пуриновых нуклеотидов с использованием готовых азотистых оснований. Требует мало энергии. Однако большого значения не имеет. Если этот путь заторможен, тогда возникает болезнь Леша-Нихана. При этой болезни у детей наблюдаются симптомы подагры, церебральные параличи, нарушение интеллекта, попытки наносить себе раны.

Дезоксирибонуклеотиды – предшественники ДНК – образуются из рибонуклеотидов при участии тиоредоксинредуктазы, белка - тиоредоксина и НАДФН.

Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов

Превращения пиримидиновых оснований в результате дезаминирования и декарбоксилирования идет до b-аланина, углекислого газа, аммиака и b-аминоизомасляной кислоты. b-аланин используется для синтеза дипептидов мышц - карнозина и ансерина - или выделяется с мочой, а также окисляется как обычный аланин.

Биосинтез пиримидиновых нуклеотидов

Пиримидиновое основание синтезируется из карбамоилфосфата и аспарагиновой кислоты. Первоначальным соединением является дигидрооротовая кислота, из которой в дальнейшем образуются оротовая, оротидиловая и уридиловая кислоты (УМФ). Другие пиримидиновые нуклеотиды образуются из УМФ.

Синтез УМФ регулируется по механизму отрицательной обратной связи: УТФ является аллостерическим ингибитором первого фермента этой метаболической цепи - карбамоилфосфатсинтетазы. Этот механизм предотвращает избыточный синтез не только УМФ, но и всех других пиримидиновых нуклеотидов.

Оротацидурией называется состояние, связанное с выделением с мочой больших количеств оротовой кислоты (до 1,5 г, что в 1000 раз превышает норму). Болезнь связана с недостаточностью фермента, катализирующего синтез УМФ. В результате возникает недостаточность пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, а оротовая кислота накапливается. При отсутствии лечения наследственная оротацидурия приводит к развитию необратимого резкого отставания умственного и физического развития. Для лечения этого заболевания применяют уридин, что обеспечивает образование УМФ и, следовательно, других нуклеотидов.

Строение гемоглобина

Гемоглобин относится к хромопротеидам. Состоит из белка глобина и простетической группы, представленной 4-мя гемами. Глобин – тетрамер, образованный двумя a- и двумя b-полипептидными цепями. Гем содержит 4 пиррольных кольца, соединенных метиновыми мостиками, 4 метильных группы, 2 винильных радикала, 2 остатка пропионовой кислоты и двухвалентное железо, которое присоединено к азотам пиррольных колец. Гем присоединяется к гистидиновому остатку глобина. Гемоглобин выполняет транспортную функцию, переносит газы.

Распад гемоглобина

За сутки в организме человека распадается около 9 г гемпротеидов, главным образом в результате распада гемоглобина эритроцитов. Эритроциты живут 100-120 дней, распад их происходит либо в кровеносном русле, либо в селезенке. Гемоглобин, освобождающийся из эритроцитов в крови, связывается гаптоглобином и в виде комплекса гемоглобин-гаптоглобин попадает в клетки системы мононуклеарных фагоцитов, главным образом селезенки. Гемоглобин окисляется в метгемоглобин (Fe³⁺). Гаптоглобин при этом отщепляется и переходит в кровь, а гемоглобин подвергается распаду. Под действием гемоксигеназы происходит окислительное расщепление метинового мостика гема, кольцевая структура гема разрывается и образуется вердоглобин.

Вердоглобин теряет:

- железо, которое связывается белком-переносчиком трансферрином и доставляется с кровью в костный мозг;

- глобин, который гидролизуется катепсинами селезенки до аминокислот.

Таким образом, вердоглобин превращается в биливердин (пигмент зеленого цвета), при восстановлении которого образуется билирубин - пигмент красно-желтого цвета. Это свободный билирубин (непрямой, неконъюгированный). Свободный билирубин - токсичен и плохо растворим в воде, не проникает через почечный барьер. Непрямым билирубин называется потому, что с реактивом Эрлиха он дает непрямую реакцию (после предварительной обработки крови сыворотки спиртом). Свободный билирубин, поступая в кровь, связывается белком плазмы альбумином и с током крови поступает в клетки печени, где он легко проникает через мембрану клеток, освобождаясь от альбумина.

В печени билирубин под действием фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы связывается с глюкуроновой кислотой, при этом образуются билирубинглюкурониды или связанный (конъюгированный, прямой билирубин). Связанный билирубин – нетоксичен, растворим в воде, проникает через почечный барьер. Прямой билирубин с реактивом Эрлиха дает прямую реакцию. Билирубинглюкурониды могут диффундировать в кровеносные капилляры в незначительных количествах, поэтому в плазме на их долю приходится 25% от общего билирубина, а на долю свободного - 75%.

В желчных протоках происходит отщепление остатков глюкуроновой кислоты от связанного билирубина и в таком виде он поступает в кишечник, где подвергается многократному восстановлению под действием ферментов микрофлоры. В тонком кишечнике билирубин превращается в мезобилирубин, затем мезобилиноген (или уробилиноген), который всасывается в тонком кишечнике и через воротную вену поступает в печень, где уробилиноген необратимо разрушается до моно- и дипирролов. В толстом кишечнике мезобилиноген восстанавливается анаэробными бактериями до стеркобилиногена. Большая часть стеркобилиногена выделяется с фекалиями и быстро окисляется кислородом воздуха до стеркобилина, определяя цвет фекалий.

Небольшие количества стеркобилиногена всасываются в прямой кишке и через систему геморроидальных вен, минуя печень, поступают с током крови в почки, которые выводят его с мочой. Стеркобилиноген мочи окисляется в стеркобилин, частично определяя нормальный соломенно-желтый цвет мочи.

В норме содержание общего билирубина в сыворотке крови составляет 8-20,5 мкмоль/л (из них 75% свободного). Стеркобилиноген выделяется у человека в основном с калом (примерно 300 мг в сутки) и в незначительных количествах с мочой (около 1-4 мг в сутки).

У новорожденных, не имеющих кишечной микрофлоры, выделяющийся билирубин окисляется до биливердина, окрашивающего кал в зеленоватый цвет.

Нарушения пигментного обмена

В организме под влиянием различных факторов может нарушаться образование, превращение и выведение билирубина. Повышение содержания билирубина в крови ведет к отложению его в тканях, в том числе в коже и слизистых, и вызывает их окрашивание в желто-коричневый цвет. Эти состояния называют желтухами.

Различают:

· гемолитическую (или надпеченочную) желтуху,

· паренхиматозную (или печеночную) желтуху,

· обтурационную (механическую или подпеченочную желтуху).

Кроме того, выделяют физиологическую желтуху новорожденных и гемолитическую болезнь новорожденных.

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха - возникает при массивном внутрисосудистом или тканевом распаде эритроцитов (переливание несовместимой по группе и резус-фактору крови и т.д.). Большое количество свободного билирубина, поступающего из клеток ретикулоэндотелиальной системы в кровоток, не успевает обезвреживаться в печени, поэтому в крови сохраняется высокий уровень этого билирубина. Фекалии из-за избытка выделяемого стеркобилина интенсивно окрашиваются, в моче содержится много стеркобилина, окрашивающего мочу в интенсивный оранжево-желтый цвет.

Паренхиматозная (печеночная) желтуха возникает вследствие повреждения клеток печени (вирусами, токсическими гепатотропными соединениями, при циррозах), приводящего к снижению образования связанного билирубина. Однако, в результате повреждения паренхимы печени желчь, а вместе с ней и связанный билирубин, поступает не только в желчные капилляры, но и в кровь. Таким образом, в крови при печеночной желтухе увеличивается содержание как связанного, так и свободного билирубина. Фекалии из-за небольшого количества выделяющегося стеркобилина слабо окрашены, в моче содержится уробилин, так как поврежденная ткань печени не способна окислить всосавшийся мезобилиноген. Моча приобретает цвет «крепкозаваренного чая» из-за появления в моче связанного билирубина.

Механическая (подпеченочная) желтуха возникает при нарушении оттока желчи в кишечник (желчно - каменная болезнь, опухоль головки поджелудочной железы). Из-за переполнения желчных путей происходит выход связанного билирубина из клеток печени обратно в кровь. В крови резко повышается содержание связанного билирубина, который, как хорошо растворимое соединение, выделяется в больших количествах с мочой, в результате моча приобретает цвет «крепкозаваренного чая». Кал, в котором отсутствуют желчные пигменты, приобретает серовато-белый, глинистый цвет. В моче уробилиногенов и стеркобилиногенов нет.

Физиологическая желтуха новорожденных. У плода и у новорожденного количество эритроцитов и содержание гемоглобина в эритроцитах в расчете на единицу массы тела больше, чем у взрослых. В течение нескольких недель после рождения количество гемоглобина в крови новорожденного приближается к величине, характерной для взрослых. В этот период относительная скорость распада эритроцитов больше, чем в последующее время. В то же время имеется возрастной недостаток фермента конъюгации билирубина – глюкуронил-трансферазы, что приводит к повышению свободного билирубина в крови. Физиологическая желтуха новорожденных обычно проходит через 2 недели по мере увеличения количества глюкуронилтрансферазы. У недоношенных детей она продолжается дольше. Иногда у детей появляются судороги или необратимые расстройства нервной системы. Чтобы повысить активность глюкуронилтрансферазы, иногда прибегают к введению фенобарбитала, который увеличивает количество фермента и уменьшает проявления желтухи.

Гемолитическая болезнь новорожденных развивается при резус-конфликте или при несовместимости по группе крови матери и плода. Гемолитическая болезнь новорожденных наблюдается у резус-отрицательных матерей, беременных резус-положительным плодом. Резус-фактор плода, попадая в кровь матери, способствует выработке антител на него. Антитела, попадая в кровь плода, взаимодействуют с резус-фактором, вызывая разрушение эритроцитов. Максимальный синтез и выброс антител происходит перед родами и в момент родов. При повторных беременностях резус-положительным плодом гемолиз эритроцитов может начаться уже внутриутробно. Длительное повышение свободного билирубина в крови оказывает токсическое влияние на развивающийся мозг. В тяжелых случаях гемолитической болезни новорожденных прибегают к заменному переливанию крови.

Биосинтез гемоглобина

Синтез белковой части (глобина) происходит обычным путем на рибосомах. Для образования гема требуются: железо, глицин, сукцинил-КоА, витамины В₆, В₁₂ и фолиевая кислота.

Гем является регулятором синтеза полипептидных цепей глобина. При низком содержании гема в ретикулоцитах активизируется ингибитор инициации синтеза белка и образование глобина замедляется. Накопление гема сопровождается торможением ингибитора и активацией синтеза белка.

Белки плазмы крови

Белки являются важной составной частью крови и выполняют следующие функции:

1) определяют онкотическое давление;

2) обеспечивают вязкость крови;

3) обеспечивают свертываемость крови;

4) участвуют в регуляции кислотно-основного равновесия;

5) выполняют транспортную функцию (переносят липиды, НЭЖК, металлы, билирубин, гемоглобин, гор­моны, лекарственные вещества);

6) обеспечивают иммунитет (антитела, интерферон и др.);

7) питательная функция (белки являются резервом аминокислот).

Белки плазмы обычно делят на альбумины, глобулины и фибриноген.

Из 9-10% сухого остатка плазмы крови на долю белков приходится примерно 7,4%. Концентрация белков в плазме крови составляет 63-85г/л. Из них на долю альбуминов приходится 57%, a₁-глобулинов - 5%, a₂ - глобулинов - 9%, b-глобулинов - 13%, g-глобулинов - 16%.

Альбумины

Глобулины

Это целая группа белков, которые могут быть разделены электрофорети­чески на подгруппы. a и b-гло­булины вырабатываются в ретикулоэндотели­альной системе, в том числе купферовскими клетками печени.

a-глобулинысостоят из глико- и липопротеидов. a- глобулины участвуют в транспорте различных веществ. Они имеют самую высокую электрофоре-тическую подвиж­ность. Относительное содержание a-глобулинов обычно увеличивается при острых инфекционных или воспалительных заболеваниях, связанных с раз­дражением ретикулоэндотелиальной сис­темы (РЭС).

b-глобулинысостоят из глико-, липо- и металлопротеидов. Они выпол­няют транспортную и другие функции.

g-глобулиныпредставлены разнообразными белками с самой низкой электрофоретической подвижно­стью. К этой группе относятся большинство защитных веществ крови, многие из которых обладают фер­ментативной ак­тив­ностью. g-глобулины синтезируются плазматическими клетками. С глобу­линами обычно свя­за­на гиперпротеине­мия. Уровень g-глобулинов увеличивается при хрониче­с­ких заболеваниях. Существуют заболевания, при которых имеется недостаток g-глобулинов. Это состояние называетсяагаммаглобули­немия. Врожденная агаммаглобулинемия свя­зана с генетическим дефектом, при котором нарушается синтез g-гло­бу­ли­нов, при этом обычно наблюдается от­сутствие плазматических клеток.

Диспротеинемия - это такое состояние, когда изменяется процентное соотношение отдельных белковых фрак­ций, а общее содержание белка при этом не изменяется.

Парапротеинемия- это состояние, когда в сыворотке крови появляются патологические белки. Она связана с инфекционным или токсическим раз­дражением ретикулоэндотелиальной системы.

Белки - ферменты

1. Собственные ферменты плазмы крови, которые участвуют в свертыва­нии крови, растворении внутрисосуди­стых сгустков и т.д. Эти ферменты синтезируются в печени.

2. Клеточные ферментыосвобождаются из клеток крови и клеток других тканей в результате есте­ственного рас­пада (лизиса). Активность этих фер­ментов может быть показателем некоторых патологиче­ских состояний. На­при­мер, при остром панкреатите возрастает активность a-амилазы, липазы, трипсина и других ферментов; при раке простаты - ак­тивность кислой фос­фатазы; при заболе­ваниях костной ткани - активность щелочной фосфатазы; при инфаркте миокарда - активность ЛДГ₁ и ЛДГ₂ , креа­тин­киназы, аспартатами­нотрансферазы; при гепатите - активность аланина­минотрансферазы, арги­назы, ЛДГ₃ и ЛДГ₄ и дру­гих печеночных ферментов.

Белки - переносчики.

Трансферрин является b-глобулином. Может взаимодействовать с Сu²⁺ и Zn²⁺ , но главным образом связывает и переносит Fe³⁺ в различные ткани (особенно в ткани РЭС). Участвует, таким образом, в регуляции концентра­ции свободного железа в плазме, предотвращая избы­точное накопление железа в тканях и потерю его с мочой. Значи­тельное накопление трансфер­рина на­блюдается в плазме беременных женщин и пациентов с недостатком железа.

Гаптоглобин является a₂-глобулином, выполняет следующие функции:

– связывает гемоглобин в соотношении 1:1, в результате образуются высо­комолекулярные комплексы, которые не могут выводиться почками. Это, с одной стороны, предотвращает потерю железа с мочой, с другой - защищает почки от повреждения гемоглобином. Комплекс "гемоглобин-гаптоглобин” захватыва­ется клетками РЭС, где гемо­глобин освобождается и подвергается метаболизму с образованием желчных пигментов, железа и аминокислот;

- транспортирует витамин В₁₂;

– выполняет неспецифическую защитную функцию, образуя комплексы с различными белками и небелко­выми веществами, появляющимися при рас­паде клеток;

– является естественным ингибитором катепсина В.

Церулоплазминявляется a₂-глобулином, выполняет следующие функции:

- является переносчиком и регулятором концентрации ионов меди в ор­ганизме, особенно в печени. При его недостатке концентрация меди возрас­тает и она откладывается в органах, в частности, в печени и гипота-ламиче­ских ядрах мозга, что вызывает неврологические расстройства (подергивание, тремор, потеря ориентации). Недостаток церулоплазмина вызывает болезнь Коновалова-Вильсона. Такое же со­стояние возникает и при потере способ­ности церулоплазмина связывать медь;

- является антиоксидантом;

- обладает ферроксидазной и полиаминоксидазной активностями.

Поиск по сайту: