Помощничек
Главная | Обратная связь


Археология
Архитектура
Астрономия
Аудит
Биология
Ботаника
Бухгалтерский учёт
Войное дело
Генетика
География
Геология
Дизайн
Искусство
История
Кино
Кулинария
Культура
Литература
Математика
Медицина
Металлургия
Мифология
Музыка
Психология
Религия
Спорт
Строительство
Техника
Транспорт
Туризм
Усадьба
Физика
Фотография
Химия
Экология
Электричество
Электроника
Энергетика

Клиническая фармакология гликопептидов



Группа гликопептидов включает два природных антибиотика - ванкомицин и тейкопланин. Рост интереса к гликопептидам обусловлен увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами.

Фармакодинамика.Гликопептиды обладают преимущественно бактериостатическим действием, механизм которого заключается в нарушении синтеза клеточной стенки бактерий.

Спектр активности.Обладают активностью в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных микроорганизмов.

Ванкомицин активен по отношению Staphylococcus aureus (включая пенициллиназообразующие и метилциллинрезистентные стафилококки), Streptococcus spp. (включая штаммы, резистентные к пенициллину), Corynebacterium spp., Haemophilus influenzae.

Тейкопланин активен в отношении Staphylococcus aureus и коагулазонегативных штаммов Staphylococcus spp. (включая резистентные к метициллину и другим β-лактамным антибиотикам), Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., Clostridium difficile, Peptococcus spp. Устойчивы почти все грамотрицательные бактерии, микобактерии, вирусы, простейшие. Не имеют перекрёст- ной резистентности с другими антибиотиками.

 

При исследовании in vitro выявлены некоторые различия в уровне природной активности и приобретённой резистентности между препа-

ратами: более высокая активность тейкопланина в отношении S. aureus (в том числе метициллинрезистентных штаммов), стрептококков (включая S. pneumoniae) и энтерококков; а ванкомицина - в отношении коагулазонегативных стафилококков.

В последние годы в нескольких странах выделены S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину.

Некоторые ванкомицинрезистентные штаммы энтерококков сохраняют чувствительность к тейкопланину.

Фармакокинетика

Ванкомицин.Основной путь введения внутривенный (внутримышечное назначение очень болезненно). При приёме внутрь ванкомицин практически не всасывается; используют в лечении псевдомембранозного колита.

Средняя терапевтическая концентрация препарата сохраняется в течение 8-10 ч после введения. После внутривенного введения объём распределения 0,4 л/кг, связь с белком 55%, практически не метаболизируется. При интраперитонеальном введении в дозе 30 мг/кг концентрация в плазме крови около 10 мг/кг. Около 60% дозы абсорбируется через 6 ч. При многократном введении отмечается кумуляция. Препарат быстро проникает в полость перикарда, плевры, синовиальную и асцитическую жидкости (концентрация 50-100% плазменной). При менингитах концентрация ванкомицина в цереброспинальной жидкости составляет 10-20% плазменной. Обнаруживается в жёлчи (50% концентрации в крови), с калом выделяется в незначительном количестве. Основной путь выведения (90%) - клубочковая фильтрация. Концентрация в моче 100-300 мкг/мл. Т1/2 - 4-6 ч (у больных с нормальной фукнкцией почек). У больных со сниженной функцией почек и у пожилых Т1/2 - 7,5 дней. 75% дозы экскретируется в первые

 

24 ч.

Тейкопланин®.Биодоступность после внутримышечного введения 3-6 мг/кг - 90%. Т1/2 40-70 ч позволяет назначать его один раз в сутки, после внутривенного введения 3-6 мг Т1/2 - 150 ч. Связь с белками плазмы 90-95%. Экскреция почками - 80%.

Гликопептиды не метаболизируются. Выводятся почками в неиз- менённом виде, при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе.

Нежелательные лекарственные реакции

Показания

Показания к применению гликопептидов: при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными S. aureus, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам, гликопептиды являются препаратами выбора.

• Инфекции, вызванные метициллинрезистентными S. aureus.

• Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам.

• Тяжёлые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C. jeikeium, B. cereus, F. meningosepticum.

• Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S. bovis при аллергии к β-лактамам.

• Инфекционный эндокардит, вызванный E. faecalis (в комбинации с гентамицином).

• Менингит, вызванный S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину.

• Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:

- инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);

- катетер-ассоциированный сепсис;

- посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами третьего поколения или фторхинолонами);

- перитонит при перитонеальном диализе;

- фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии).

 

• Внутрь при антибиотикоассоциированной диарее, вызванной C. difficile.

Профилактическое применение - периоперационная профилактика при ортопедических и кардиохирургических операциях с высокой частотой распространения метициллинрезистентных S. aureus или при аллергии на β-лактамы; профилактика эндокардита у пациентов, относящихся к группе высокого риска.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гликопептидам.

Лекарственные взаимодействия

Фузидовая кислота

Как и гликопептиды, является антибиотиком резерва при инфекциях, вызванных штаммами стафилакокка, резистентными к пенициллину и другим антибиотикам.

Бактериостатический препарат узкого спектра действия. Высокоактивен в отношении Staphyloccocus spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, менее активен в отношении Streptoccus spp., в том числе Streptoccus pneumoniae. Эффективен в отношении Staphyloccocus, устойчивых к пенициллинам, стрептомицинам, хлорамфениколу, эритромицину; Neisseria spp. Haemophilus spp., Moraxella spp., Corynebacteria spp.

Обладает слабым противовирусным действием (адено-, риновирусы, вирус осповакцины). Не активен в отношении грамотрицательных бактерий, а также простейших и грибов.

Фармакокинетика

Препарат эффективен при приёме внутрь, хорошо всасывается (особенно натощак). Максимальная концентрация в крови определяется через 2-3 ч, средняя терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 24 ч. При повторных приёмах может кумулировать. Препарат можно вводить внутривенно. При приёме внутрь в дозе 0,5 г 2 раза в день концентрация стабилизируется на уровне 20 мкг/мл, при дозе 1 г 2 раза в день - 55-60 мкг/мл. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Уровень антибиотика в лёгких, почках, костях, плевральном экссудате, хрящах, соединительной ткани составляет 30-50% от уровня в крови. Благодаря высокой липофильности обнаруживается в высоких концентрациях в очагах воспаления (40-60% уровня в крови), в секвестрах. Проникает через плацентарный барьер, в незначительных количествах обнаруживается в молоке матери. Не проходит через ГЭБ. С белками связывается на 90%. Фузидин* выделяется из организма с жёлчью, где обнаруживается в высоких концентрациях. Метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. С мочой выводится лишь 0,1% принимаемого препарата, концентрация в моче составляет 0,3-0,8 мкг/мл. С калом экскретируется 10-15% принимаемого внутрь антибиотика.

 

Нежелательные лекарственные реакции

Фузидин - малотоксичный препарат. У 20% больных развивается диспепсия, редко требующая отмены препарата. Иногда наблюдаются аллергические реакции (кожная сыпь, эозинофилия).

Оксазолиденоны

Оксазолиденоны - новый класс синтетических антимикробных ЛС. В настоящее время в клинической практике применяется один из этих препаратов - линезолид.

Механизм действия оксазолиденонов связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других

антибиотиков, ингибирующих синтез белка, они действуют на ранних этапах трансляции (необратимое связывание с 30S- и 50S-субъедини- цей рибосом), вследствие чего нарушаются процесс образования 70S- комплекса и формирование пептидной цепи. В результате уникального механизма действия не отмечается перекрёстной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и хлорамфеникол).

Проявляет высокую антимикробную активность преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов - стафилококков, энтерококков, пневмококков, различных стептококков (группы А, В, С и viridans), анаэробных кокков, клостридий и некоторых других микроорганизмов. Большая часть грамотрицательных микроорганизмов природно-устойчива к линезолиду. Умеренную активность линезолид проявляет в отношении некотрых грамотрицательных микроорганизмов (минимальная подавляющая концентрация 4 мг/л и выше): M. catarrhalis, H. influenzae, B. pertussis, N. gonorrhoeae, Legionella spp.

Критерии чувствительности грампожительных микроорганизмов к линезолиду:

• энтерококки - чувствительные, промежуточные и устойчивые (соответственно <2, 4 и >8 мг/л);

 

• стафилококки - чувствительные (<4 мг/л);

• пневмококки - чувствительные (<2 мг/л);

• золотистый и коагулазонегативные стафилококки - чувствительные (1-2 мг/л).

В отношении энтерококков линезолид действует бактериостатически: проявляет стабильную активность в отношении E. faecalis, E. faecium и других энтерококков со значением минимальной подавляющей концентрации 1-4 мг/л, в том числе сохраняет активность в отношении штаммов энтерококков, резистентных к ванкомицину и тейкопланину®.

Линезолид проявляет активность (при одинаковых значениях минимальной подавляющей концентрации) в отношении метициллинчувствительных и метициллинрезистентных стафилококков; в отношении S. aureus и коагулазонегативных стафилококков проявляет бактериостатическое действие.

Активен в отношении как чувствительных штаммов S. pneumoniae, так и штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину, цефтриаксону, клиндамицину, тетрациклину, хлорамфениколу. В последние годы выделены штаммы S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к линезолиду.

В отношении анаэробных бактерий линезолид проявляет бактерицидный эффект: активность в отношении грамположительных анаэробов (C. perfringens, C. difficile) и пептострептококков сравнима с активностью ванкомицина в отношении этих микробов, но в отличие от последнего линезолид действует также на грамотрицательные анаэробы (B. fragilis, Fusobacterim spp., Prevotella spp.).

Линезолид высокоактивен в отношении Bacillis spp. (минимальная подавляющая концентрация 0,5-1 мг/л), Corynobacterium spp. (минимальная подавляющая концентрация 0,25-0,5мг/л), L. monocytogenes (минимальная подавляющая концентрация 0,5-2 мг/л), M. tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация 0,5-2 мг/л), Nocardia spp. (минимальная подавляющая концентрация 2-4 мг/л).

 

In vitro линезолид проявляет слабый постантибиотический эффект. В отношении метициллинрезистентных S. aureus, MSSA и ванкомицинрезистентного постантибиотический эффект составляет при одной минимальной подавляющей концентрации 0,5; 0,3; 0,8; при четырёх минимальных подавляющих концентрациях - 0,6; 1,1; 1,4 соответственно. Постантибиотический эффект in vitro увеличивается при увелечении дозы ЛС и составляет при 20 и 80 мг/кг в отношении пенициллинчувствительных S. pneumoniae 3,6 и 3,8 ч, в отношении MSSA - 3,9 и 3,7 ч соответственно.

Резистентность к линезолиду развивается медленно. Пока частота выделения штаммов микроорганизмов, устойчивых к линезолиду, существенно меньше, чем к ванкомицину и тейкопланину.

Фармакокинетика

При приёме внутрь быстро и хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 100%, не зависит от приёма пищи. Максимальные концентрации в крови достигаются через 1-2 ч, распределяется во многих тканях и средах организма. При многократном применении отношение плазменной концентрации к концентрации в бронхиальном секрете и альвеолярной жидкости составляет соответственно 1,0 : 4,5 и 1,0 : 0,15. При однократном применении при отсутствии воспаления мозговых оболочек отношение концентрации линезолида в спинномозговой жидкости к плазменной концентрации составило 0,7:1,0. Связь с белком 31%. Метаболизируется в печени. Экскретируется преимущественно с мочой, в основном в неактивном состоянии. Т1/2 составляет 4,5-5,5 ч, не зависит от возраста пациента и функций печени и почек.

Показания

Эффективность линезолида в контролируемых исследованиях установлена при различных инфекциях, вызванных грамположительны-

ми микроорганизмами (пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, эндокардит, сепсис). Однако прежде всего его применение показано при инфекциях различной локализации, вызванных мультирезистентными грамположительными бактериями (прежде всего стафилококками и энтерококками).

 

Сравнительная клиническая эффективность ванкомицина и линезолида одинакова, но линезолид лучше переносится больными. При инфекциях, вызванных мультирезистентными грамположительными и грамотрицательными бактериями, используется комбинация линезолида с цефалоспоринами третьего и четвёртого поколения или фторхинолонами.

 




Поиск по сайту:

©2015-2020 studopedya.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.