Отдаленные последствия влияния ядов на организм

Вредные вещества могут оказывать на организм специфическое действие, которое проявляется не в период воздействия и не сразу по его окончапии, а в периоды жизни, отделенные от периода химической экспозиции многими годами и даже десятилетиями. Проявление этих эффектов возможно и в последующих поколениях.

Возможность отдаленных последствий воздействия химических веществ является важной гигиенической проблемой, поскольку на современном этапе необходимо найти пути профилактики с тем, чтобы не допустить неблагоприятные последствия для последующих поколений.

Под термином «отдаленный эффект» следует понимать развитие патологических процессов и состояний у индивидуумов, имевших контакт с химическими загрязнениями среды обитания в отдаленные сроки их жизни, а также в течение жизни нескольких поколений их потомства. К нему относят гонадотропное, эмбриотоксическое, канцерогенное, мутагенное действие, а также ускорение процесса старения сердечно-сосудистой системы под влиянием химических соединений.

Изучение отдаленных эффектов при обосновании санитарных стандартов необходимо для повышения их надежности.

Гонадотропное действие химических соединений. По укоренившемуся мнению, ответственность за бесплодие брака ранее возлагалась почти исключительно на женщину. Однако сейчас уже известно, что в значительном числе случаев «виновником» бесплодия брака может быть мужчина. Причиной этого является высокая чувствительность мужских половых желез к различным повреждающим факторам. Выявлена связь нарушения репродуктивной функции человека с действием факторов окружающей среды, производственными факторами, и в частности с химическими, воздействующими на человека в процессе его трудовой деятельности.

Так, доказано нарушение функции гонад при воздействии бензола и его гомологов, хлорорганических соединений; марганца, хлоропрена, капролактама, борной кислоты, фенола, свинца.

Имеются также данные о нарушении менструальной функции и функции яичников у женщин, работающих в производстве изопренового каучука, стирола, капролактама, при работе с соединениями марганца.

Гонадотропное действие проявляется нарушением сперматогенеза у мужчин и овогенеза у женщин.

При изучении гонадотропного действия в промышленной токсикологии используются методы, изложенные в методических рекомендациях «Методы экспериментального исследования по установлению порогов действия промышленных ядов на генеративную функцию с целью гигиенического нормирования», утвержденных М3 СССР.

Для выявления гонадотропного действия у мужских особей при нормировании используют следующие методы: функциональный (длительность или скорость движения сперматозоидов, выносливость их по отношению рН среды, осмотическая стойкость, количество патологических форм); морфологические (онтогенетический анализ стадии развития сперматогенного эпителия, контроль за величиной и весом гонад); биохимические (определение общего содержания нуклеиновых кислот, характеристика их синтеза и распада).

При изучении овогенеза используются морфометрические и функциональные методы оценки состояния яйцеклеток.

Изучение сравнительной чувствительности репродуктивной функции самок и самцов в ряде случаев выявило одинаковую и даже большую чувствительность семенников при одних и тех же интенсивностях воздействия. Одинаковая чувствительность мужских и женских половых желез имеет место при воздействии борной кислоты, соединений марганца, хлоропрена. Это свидетельствует о том, что защита будущих поколений не может ограничиваться рамками проблемы женского труда. Должна учитываться возможность специфического действия на репродуктивную функцию как женского, так и мужского организма.

Эмбриотропное действие промышленных ядов. Влияние химических соединений во время беременности может вызвать в развитии плода различные нарушения, которые условно можно отнести к следующим типам эффектов: тератогенным (гистоморфологические дефекты развития, биохимические, функциональные и другие нарушения функции органов и систем, проявляющиеся в постнатальном развитии); эмбриотоксическим (внутриутробная гибель, снижение массы и размеров эмбрионов при нормальной дифференцировке тканей).

При действии ряда химических соединений, когда концентрации яда в воздухе рабочей зоны превышали ПДК, было установлено их тератогенное действие. В частности, таким действием обладают хлоропреновый латекс, фенолформальдегидные смолы и др. Имеются данные клинических и экспериментальных исследований о влиянии гранозана и ДДТ на эмбриогенез и развитие потомства. Обследование работниц производства кремнийорганических лаков и эмалей выявило увеличение частоты появления токсикозов беременности и нарушений родовой деятельности. Обнаружены также качественные изменения в плаценте у женщин, занятых в производстве синтетического каучука.

При изучении эмбриотропного действия химических веществ в эксперименте большое значение имеет продолжительность воздействия яда, срока беременности, на которые приходится это действие, уровни воздействия, вид экспериментальных животных.

Для промышленной токсикологии, учитывая реальные условия воздействия яда на производстве, практический интерес представляет чувствительность эмбриона в течение всей беременности, в первые 3 мес беременности и в отдельные дни беременности (в основном в период органогенеза).

Чувствительность эмбриона особенно велика на ранних стадиях развития. Химические вещества в дозах, не вызывающих токсический эффект у матери, могут повредить плод. Установлено 2 критических периода развития эмбриона с очень высокой чувствительностью к внешним воздействиям – период предшествующий имплантации и период плацентации. 1-й период приходится на первые 3 недели развития, 2-й – на 4 – 7-ю неделю, когда происходит формирование плаценты.

Эмбриотоксическии эффект в значительной степени определяется состоянием плаценты.

Изменение проницаемости плаценты зависит от общего состояния организма и от срока беременности, а также от химического строения и свойств проникающих в организм матери химических соединений. Например, никотин делает плаценту проницаемой даже для тех веществ, которые в обычных условиях через нее не проходят. Поэтому дозы химических соединений, недостаточные чтобы вызвать токсический эффект у некурящей матери, у курящей - проникая через плаценту, могут оказывать неблагоприятное влияние на плод. Беременность как нагрузка может изменять устойчивость организма к воздействию различных факторов, в том числе и химических, в сторону снижения его резистентности, что также может явиться причиной нарушения развития потомства, вплоть до его гибели.

Изучение эмбриотропного действия химических веществ проводится в экспериментах на лабораторных животных при нескольких концентрациях. В качестве показателей эффекта действия определяется продолжительность беременности подопытных животных, эмбриональная смертность, число, масса, длина новорожденных, выявление тератогенного действия, прирост массы и развитие после рождения, т. е. исследование плода и потомства. Помимо этих исследований, изучается состояние организма самих беременных животных, т. е. общее токсическое действие. Анализ результатов проведенных экспериментов позволяет определить порог специфического действия, т. е. минимальные действующие концентрации и дозы, оказывающие эмбриотропное действие.

Мутагенное действие химических соединений. Под мутагенным действием химических веществ следует понимать изменение наследственных свойств организма, проявляющихся у его потомства.

Мутационный процесс дод влиянием химических веществ можно подразделить да 2 большие группы: мутагенез в зародышевых клетках и мутагенез в соматических клетках. Мутации под влиянием химических веществ могут возникать на всех трех уровнях организации наследственных структур: генном, хромосомном и геномном.

Следствием мутаций в зародышевых клетках в зависимости от их характера будет гибель зигот, эмбрионов, плодов, индивидов на разных стадиях развития или воспроизведение мутации из поколения в поколение. Мутации в соматических клетках приводят неизбежно к нарушению генетического гомеостаза и, следовательно, к связанным с этим последствиям.

В настоящее время установлено мутагенное действие для многих химических веществ. Этим действием, например, обладают хдоропрен, винилхлорид, окись этилена, диметилфталат.

Мутагенная активность химических веществ изучается в экспериментах на различных биологических объектах: плодовой мушке, вирусах и фагах, растениях, культуре тканей, лимфоцитах. Приведенный перечень биологических объектов уже сам по себе говорит о том, что мутации, возникающие в клетках индикаторных оргапизмов, в ряде случаев не могут быть идентичными с мутациями у млекопитающих. Например, для больших доз кофеина выявлен прямой мутагенный эффект на низких системах (дрозофиле и бактериях) и в то же время подобный эффект у человека не выявлен.

Наиболее распространенными методами изучения мутагенной активности химических веществ на лабораторных животных (белые крысы линии Wistar и белые мыши SHK) в настоящее время являются цитогенетический анализ клеток соматической ткани и метод доминантных летальных мутаций.

Изучение мутагенного действия промышленных ядов целесообразно проводить по схеме, рекомендованной И.В. Саноцким (схема 2).

Схема 2

Последовательность изучения мутагенного действия промышленных ядов

Исследование мутагенного эффекта следует начинать не со смертельных или близких к ним уровней воздействия, а с уровней порога однократного действия по интегральным показателям. При хроническом эксперименте для установления порога специфического действия применяют дозы и концентрации вещества, лежащие на уровне и ниже порога хронического действия.

При установлении мутагенного действия промышленных ядов должна проводиться коррекция ПДК, установленных по показателям общего токсического действия.

Основы токсикометрии

Оценки токсичности и опасности вредных веществ. Изучение любого вредного вещества предусматривает установление количественных показателей токсичности и опасности его, т. е. показателей токсикометрии.

Токсикометрия – это совокупность методов и приемов исследований для количественной оценки токсичности и опасности ядов.

Токсический эффект при действии разных доз и концентраций вредных веществ может проявиться в виде нарушений отдельных или многих функций или деятельности всего организма, вплоть до его гибели.

Наиболее статистически значимы в характеристике токсичности ядов по сметельному эффекту средняя смертельная концентрация у воздухе (CL50) и средняя смертельная доза (DL50) при введении в желудок или другими путями.

Средняя смертельная концентрация вредного вещества в воздухе - это концентрация вещества, вызывающая гибель 50% животных при двух-, четырехчасовом ингаляционном воздействии, средняя смертельная доза при введении в желудок - доза вещества, вызывающая гибель 50% животных при однократном введении в желудок.

Величины средних смертельных концентраций и доз, установленные непосредственно в эксперименте, рассматриваются как показатели абсолютной токсичности вредных веществ.

Токсичность ядов тем больше, чем меньше величины CL50 и DL50, т. е. токсичность равна 1/CL50 или 1/DL50.

В оценке промышленных ядов важным является не только установление верхних показателей токсичности, т. е. смертельных концентраций и доз, являющихся крайними формами воздействия вещества. Неменьшее значение имеет установление порога вредного действия (однократного и хронического), а также порога специфического действия.

Порога вредного действия (однократного и хронического) - это минимальная концентрация (доза) вещества в объекте окружающей среды, при воздействии которой в организме (при конкретных условиях поступления веществ и стандартной статистической группе животных) возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций или скрытая (временно компенсированная) патолология.

Порог однократного действия обозначается символом Limac, порог хронического действия – Limch.

Порог специфического (избирательного) действия – минимальная концентрация (доза), вызывающая изменение биологических функций отдельных органов и систем организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реакций, обозначается символом Limsp.

Для установления порога однократного действия проводится серия острых опытов на лабораторных животных с применением разных доз и концентраций изучаемого вещества. При этом устанавливают ту минимальную концентрацию (дозу), при воздействии которой в организме опытной группы животных возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций или скрытая патология. Для этого обычно используют интегральные показатели интоксикаций - показатели, характеризующие изменение общего состояния организма, подвергнутого токсическому воздействию (например, масса тела, температура тела).

Установление порога хронического действия осуществляется в хронических опытах на животных (в течение 4 мес) при разных уровнях воздействия вредного вещества. Во время эксперимента проводится всестороннее изучение действия вещества на организм, выявление наиболее чувствительных к нему органов и систем, функциональных и морфологических изменений в них.

Если известны механизмы токсического действия вредного вещества, то устанавливают порог специфического действия. Для этого в эксперименте на лабораторных животных используют специфические показатели токсического действия вещества, например определение активности фермента холинэстеразы при действии фосфорорганических веществ.

Определение средних смертельных концентраций и доз, порогов вредного действия необходимо также для оценки опасности вредных веществ, установления возможности острых и хронических отравлений на производстве, определения безопасных концентраций расчетными методами.

Опасность вещества - это вероятность возникновения вредных для здоровья эффектов в реальных условиях производства или применения химических веществ.

Различают 2 группы количественных показателей опасности:

1) потенциальной вазможности поступления вредных веществ в организм (критерии потенциальной опасности).

2) компенсаторных свойств организма по отношению к данному яду (критерии реальной опасности).

К потенциальным показателям опасности относится, например коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО) - отношение максимально достижимой концентрации вредного вещества в воздухе при 20 ºС (C ²⁰ ) к средней смертельной концентрации вещества для мышей (при 2-часовой экспозиции и 2-недельном сроке наблюдения).

Анализ оценки опасности различных промышленных ядов по величине КВИО показывает, что в ряде случаев малотоксичное, но высоколетучее вещество в условиях производства может оказаться более опасным в развитии острого отравления, чем, высокотоксичное, но малолетучее соединение.

Так, например, ацетальдегид, обладая умеренной токсичностью (CL50 = 21800 мг/м³), является высоколетучим (С²⁰ = 182*10⁴ мг/м³) и по величине КВИО относится к высокоопасным веществам (КВИО = 82). В то же время бензальхлорид, являясь чрезвычайно токсичным (CL50 = 400 мг/м³), но имея низкую летучесть (С²⁰ = 1100 мг/м³), оказывается веществом малоопасным (КВИО = 2,7). О реальной опасности развития острого отравления можно судить также по величине зоны острого действия.

Зона острого действия (Zас) - это отношение средней концентрации (дозы) к пороговой концентрации (дозе) при однократном воздействии. Она является интегральным показателем компенсаторных свойств организма, его способности к обезвреживанию и выведению яда из организма и компенсации поврежденных функций.

Величина Zас обратно пропорциональна опасности ядов при однократном воздействии, т. е. чем меньше её количественная характеристика, тем больше возможность развития острого отравления.

При сравнительной токсикологической оценке промышленных ядов нельзя исходить только из результатов острых экспериментов, так как при хроническом воздействии некоторых вредных веществ интоксикации имеют иной патогенез, нежели патогенез острой интоксикации. Часто промышленные яды, обладающие низкой токсичностью в остром опыте, при хроническом воздействии в малых концентрациях оказываются высокоопасными.

Классическими примерами таких ядов являются свинец, марганец, ртуть и другие тяжелые металлы; среди органических ядов - бензол, тринитротолуол и многие другие соединения.

Известно, что одним из ведущих факторов, обусловливающих развитие хронических отравлений, являются процессы кумуляции.

Различают материальную (накопление самого яда в организме) и функциональную (накопление эффекта при повторном воздействии вещества) кумуляцию.

Количественная оценка кумулятивных свойств вредных веществ в промышленной токсикологии осуществляется по величине коэффициента кумуляции.

Коэффициент кумуляции - отношение величины суммарной дозы яда, вызывающей определенный эффект (чаще смертельный) у 50% подопытных животных при многократном пробном введении, к величине дозы, вызывающей тот же эффект при однократном воздействии. Необходимо отметить, что этот коэффициент - величина, обратная интенсивности кумуляции: чем она меньше, тем кумуляция больше.

Степень кумулятивных свойств вредного вещества характеризует реальную опасность развития хронической интоксикации, и поэтому коэффициент кумуляции должен учитываться при гигиенической регламентации вредных веществ в воздухе рабочей зоны.

Другим показателем реальной опасности развития хронической интоксикации является величина зоны хронического действия и величина зоны биологического действия.

3она хронического действия (Zch) - отношение пороговой концентрации (дозы) при однократном воздействии к пороговой концентрации (дозе) при хроническом воздействии.

3она биологического действия (Zbef) – отношение средней смертельной кондентрации (дозы) к пороговой концентрации (дозе) при хроническом воздействии.

Величина зоны хронического действия используется для характеристики опасности яда при хроническом воздействии. Опасность хронического отравления прямо пропорциональна величине зоны хронического действия, т. е. чем зона хронического действия шире, тем больше опасность хронической интоксикации, и наоборот.

Таблица 13. Классификация вредных веществ по степени воздействия на организм.

Зоны хронического и биологического действия отражают кумулятивные свойства вещества, кроме того, зона хронического действия является показателем компенсаторных свойств организма на низком пороговом уровне.

Согласно классификации (ГОСТ 2.1.007 - 76), по степени опасности возникновения отравления все промышленные яды подразделяются на 4 класса опасности: чрезвычайно опасные, высокоопасные, умеренно опасные и малоопасные. Класс опасности вредных веществ устанавливают в зависимости от величины показателей токсикометрии, указанных в табл. 13. При оценке опасности по ряду показателей для одного вещества можно получить разные классы, но определяющим в конечном итоге должен быть показатель, который выявляет наибольшую степень опасности.

Поиск по сайту: