Помощничек
Главная | Обратная связь


Археология
Архитектура
Астрономия
Аудит
Биология
Ботаника
Бухгалтерский учёт
Войное дело
Генетика
География
Геология
Дизайн
Искусство
История
Кино
Кулинария
Культура
Литература
Математика
Медицина
Металлургия
Мифология
Музыка
Психология
Религия
Спорт
Строительство
Техника
Транспорт
Туризм
Усадьба
Физика
Фотография
Химия
Экология
Электричество
Электроника
Энергетика

Антирабічна вакцина з мозку овець типу Фермі



Особливості виготовлення вірусних вакцинних препаратів

ПЛАН

1. Проблема використання культур клітин у виробництві вірусних вакцин і контроль їх нешкідливості

2. Поліомієлітна вакцина

3. Антирабічна вакцина

4. Жива дермальна віспяна вакцина

5. Вимоги до техніки безпеки і режиму виробничих лабораторій.

 

1.

Інтенсивний розвиток вірусології в області профілактики вірусних інфекцій почався після відкриття Enders і співавт. (1949), які довели можливість розмноження вірусу поліомієліту в екстраневральних тканинах людини, і Dulbecco (1952), який використав трипсин для ферментативного розщеплення шматочків тканин на окремі клітини з наступним їх вирощуванням на штучних поживних середовищах і одержанням клітинних культур. Надалі багато дослідників показали можливість накопичення різних вірусів людини і тварин на культурах клітин, отриманих з ембріона людини, органів мавп різних видів, а також від інших тварин.

У різних країнах клітини нирок мавп використовують для виробництва поліомієлітної вакцини, вакцини проти кору, парагрипу, віспи, нирок морських свинок і собак – для вакцини проти кору, червонички, епідемічного паротиту, сірійських хом’яків – для антирабічної вакцини, кроликів – для вакцини проти червонички, віспи. У тканинах курячих, качиних і перепелиних ембріонів готують вакцини проти грипу, паротиту, червонички, віспи, жовтої лихоманки, парагрипу, сказу, кліщового й японського енцефалітів та ряд інших вакцин, що використовуються у ветеринарній практиці.

Всі види тканин для виготовлення культур клітин потребують попереднього і подальшого біологічного контролю для виявлення випадкової контамінації сторонніми інфекційними агентами і завчасного бракування непридатних культур і їх продуктів.

На протязі останніх двох десятиліть, коли культури клітин нирок мавп отримали широке поширення у дослідженнях, пов’язаних з виробництвом вакцин, у клітинах і органах цих тварин виявлено стільки нових вірусів (Hsiung, 1969), що деякі дослідники говорять про спеціальну вірусологію мавп.

Серед ДНК-вмісних вірусів мавп варто відзначити аденовіруси, РНК-вмісні ентеровіруси мавп. Одним з небезпечних мавпячих вірусів є вірус В, або вірус герпесу мавп, який викликає у людини захворювання з летальним наслідком.

Отже, точно встановлено, що жодна жива тканина ссавців і птахів, які використовується як джерело культури клітин для виготовлення противірусних вакцин, не є абсолютно надійною стосовно можливої контамінації сторонніми вірусами. Лише за допомогою науково обґрунтованих систем біологічного контролю і відбору тварин-продуцентів і культур клітин для попередження контамінації можливо забезпечити належний рівень «чистоти» культур і вакцин, що з них виготовляються.

У даний час вже створені закриті господарства, в яких організоване планове відтворення потрібного поголів’я необхідної кондиції тварин і птахів – донорів тканин. Таке утримання тварин значно знижує спонтанну контамінацію одержуваних з них тканин. Проте найперспективнішим субстратом для виготовлення вакцин є штами диплоїдних клітин людини і тварин.

У 1972 р. ВОЗ схвалила використання штамів диплоїдних клітин людини для виготовлення вакцини проти поліомієліту. Найбільш вивчений штам WI-38, з використанням якого одержані вакцини проти поліомієліту, кору, червонички, паротиту, віспи, сказу, аденовірусної інфекції, кліщового енцефаліту та ін. Використання диплоїдних клітин тваринного походження менш досліджене. Штами диплоїдних клітин мають ряд переваг перед первинними культурами, це: простота їх одержання у великих кількостях при зберіганні у рідкому азоті, ретельний попередній контроль на побічні агенти, широкий спектр чутливості до різних вакцинних вірусів. Запровадження диплоїдних клітин у вірусологію обмежене відсутністю методів виявлення гіпотетичних онкогенних факторів, частою контамінацією їх мікоплазмами, складністю контролю, високою вартістю культур.

Принципова схема контролю культуральних противірусних вакцин включає:

1. Відбір біологічного матеріалу, що передбачає обстеження донорів тканин;

2. Оцінку якості поживних середовищ, розчинів ферментів і сироваток;

3. Методи одержання якісних культур клітин і їх обстеження на стерильність і відсутність вірусів: а) у дослідах на лабораторних тваринах, б) у клітинних системах;

4. Спостереження за якістю виробничих штамів

5. Підбір оптимальних умов для зберігання всіх біоматеріалів

6. Оцінку якості напівфабрикатів вакцини: а) у дослідах на лабораторних тваринах, б) у клітинних системах;

7. Апробацію якості готового препарата: а) лабораторну,б)на обмеженому контингені добровольців, в) в обмеженому досліді, г) державні дослідження препарату.

Зазвичай якість препарату оцінюється за комплексом реакцій різних видів лабораторних тварин.

Для кожного виду культуральної вакцини існують уніфіковані методи її контролю. Загальні положення щодо контролю на відсутність вірусної контамінації включають нагляд за незараженими культурами (10-25% загальної кількості) протягом 3-4 тижнів після експлуатації клітин. Поява будь-якого виду специфічної дегенерації клітин є свідченням про знищення самої культури і будь-якого одержаного на ній продукту.

Всі тканинні субстрати, пропоновані для виробництва вакцин, перевіряють на відсутність онкогенної активності в дослідах на сирійських хом'яках і шляхом електронно-мікроскопічного обстеження.

Заключний етап – вивчення ефективності масового застосування препарату.

Поліомієлітна вакцина

Жива поліомієлітна вакцина є препаратом з атенуйованих (ослаблених) штамів вірусу поліомієліту людини (Poliоvirus hominis) трьох імунологічних типів (I, II, III), селекціонованих Sabin. Жива поліомієлітна пероральна вакцина або ЖВС, призначена для профілактики поліомієліту. Вона готується в рідкій формі і у формі цукерок-драже (антиполіодраже), яке принципово не відрізняється від рідкої вакцини, являючи собою лише особливу форму розфасовки вакцини. Живі поліомієлітні вакцини типів I, II і III з атенуйованих штамів повинні повністю відповідати якостям посівних вірусів і бути нешкідливими для людей при пероральному введенні.

Вакцинні штами, додатково очищені від сторонніх вірусних агентів, вирощуються в первинних культурах ниркових клітин африканських зелених мартишок (Сercopitecus aethiops) і інших мавп - представників родів Раtas, Vervet. Можливе вирощування вакцинного вірусу також і в культурах диплоїдних клітин.

Технологія виготовлення препарату. Джерелом сировини для виробництва живої поліомієлітної вакцини є: нирки африканських зелених мавп, хімічні розчини і живильні середовища для культур клітин.

Мавп, призначених для взяття нирок і приготування з них культур клітин, утримують на карантині 6 тижнів. Протягом карантинного періоду мавп поміщають ізольовано по 1-2 в спеціальних клітках - витяжних шафах. Останні підключають до системи окремої відвідної вентиляції, що забезпечує 8-10-ти разовий обмін повітря і що виключає попадання його з клітки в кімнату. У кімнатах з мавпами в період карантину забороняється виносити тварин і підсаджувати нових. У 1-й тиждень карантину в питну воду для мавп додають антибіотики.

У приміщеннях підтримують температуру 20ºС і відносну вологість не вище 40%. Прибирання приміщень проводять із застосуванням дезинфікуючих розчинів, наприклад хлораміну.

У день забою у мавп беруть кров з метою дослідження сироваток на антитіла до ОВ40, аденовірусів і реовірусів. Трипсинізацію ниркової тканини проводять 0,25% розчином трипсину, приготовленому на фосфатному буфері.

Для вирощування культур клітин нирок мавп можна використовувати багато живильних середовищ, у тому числі середовище з 0,5% ензиматичного гідролізату лактальбуміну на розчині Хенкса, основне (ВМЕ) або мінімальне (МЕМ) середовище Ігла або середовище 199. Всі середовища вимагають додавання від 5 до 10% коров'ячої (краще телячої) сироватки крові. Диплоїдні штами клітин людини вирощують на основному (ВМЕ) або мінімальному (МЕМ) середовищі Ігла з додаванням 10% фетальної коров'ячої сироватки.

Для розмноження вірусу використовують те ж середовище, що і для вирощування клітин, але без сироватки і з додаванням подвійного об'єму бікарбонату натрію.

Для отримання культур клітин нирок зелених мавп останніх вбивають під гексеналовим наркозом. Кожну пару витягнутих нирок обробляють індивідуально; при цьому номер мавпи є номером партії одержаних з неї культур клітин. Для отримання хорошої якості культур клітин в одну півлітрову матрацну колбу з робочою площею 300 см2 вносять до 35 млн. клітин в 300 мл середовища. Матрацні колби інкубуються при 37°С. Формування клітинного моношару, необхідного для зараження вакцинними штамами вірусу поліомієліту, звичайно відбувається до 7-8-го дня після посіву клітин. За культурами клітин спостерігають протягом всього терміну вирощування. Для подальшого виробничого процесу вважають придатними тільки ті партії культур клітин, в яких не реєструвалося ніяких ознак дегенерації, моношару клітин або мікробної контамінації. Загальна кількість забракованих з неспецифічних причин культур партії, що використовується, не повинна перевищувати 10%. Для визначення контамінації сторонніми вірусними агентами залишають незараженими від 10 до 25% культур клітин від кожної партії. При цьому за контрольними культурами спостерігають протягом 14 днів з моменту зараження посівним вірусом основної частини виробничої партії клітин.

Перед зараженням культури клітин промивають розчином Ерла для очищення від сироваткових компонентів середовища росту. Інокуляцію культур клітин посівним вірусом проводять шляхом введення в матрацні колби підтримуючого середовища, в яке заздалегідь додають вакцинний штам. При цьому в півторалітрову матрацну колбу наливають 350 мл вказаного середовища. Для розмноження вірусу культури клітин інкубують при 34ºС.

Всі заражені матрацні: колби оглядають макроскопічно і вибірково - під мікроскопом. Культури з повною дегенерацією клітин відбирають для збору вірусовмісної рідини (звичайно на 3-й день після зараження). Вірусовмісну рідину збирають окремо для кожної партії клітин в п'ятилітрові бутлі. Потім проводять відбір проб для контролю стерильності, титру вірусу і визначення контамінації сторонніми вірусами. Бутлі одержаного первинного збору вірусу зберігають при - 20°С до завершення всіх видів контролю.

Для отримання концентрованих вакцин з більшим титром вірусу 108 БОЕ/мл і вище застосовують культури клітин нирок мавп, вирощені в ємностях, що обертаються.

Проводять освітлення вірусовмісної рідини за допомогою пластинчатого сепаратора АСГ-3. При цьому відділяється грубий тканинний детрит, який перешкоджає фільтрації.

Як стерилізуючі фільтри використовують пластини типу «Міллінор» G8 або HА з діаметром пор 220-450 нм. Через одну пластину пропускають до 50 л вірусовмісної рідини, яка заздалегідь пройшла освітлення.

Після закінчення фільтрації знову відбирають проби для визначення титру вірусу, контролю нейротропної активності на мавпах і визначення бактеріальної і грибкової стерильності.

Проконтрольовану вакцину розфасовують у рідкому вигляді в інсулінові флакони по 10, 25 і 50 доз або використовують для виготовлення цукерок-драже.

Рідку живу поліомієлітну вакцину з штаму можна зберігати при - 20°С 2 роки з дня її випуску, при 4-8°С - 6 міс. Антиполіодраже зберігається при - 20°С 6 міс, при 4 - 3°С - 3 міс. Після закінчення вказаного терміну зберігання препарат підлягає переконтролю для визначення активності вірусу.

При виробництві живої поліомієлітної вакцини повинні запобігти її випадковому забрудненню сторонніми вірусами і мікробами, а також дотримання необхідних заходів обережності від зараження спонтанними вірусами мавп.

Всі співробітники, що працюють в приміщенні, де виробляється вакцина, повинні бути диспансеризовані і знаходитися під постійним медичним наглядом. Забороняється допуск на роботу у виробничі лабораторії осіб з ознаками гострого респіраторного або кишкового захворювання, хворих на туберкульоз або інші захворювання.

Методи контролю. Технологія багатосерійного виробництва живої пероральної поліомієлітної вакцини є одним із найскладніших процесів виготовлення живих противірусних препаратів. Ця обставина пов'язана з тим, що не тільки жива вакцина повинна мати певний титр і бути бактеріологічно стерильною, але також вакцинний штам повинен зберегти початковий рівень залишкової нейровірулентності авторських поліовірусів, а вакцина не повинна містити ніяких сторонніх вірусних і інших агентів. Штами Sabin адаптовані до розмноження при температурі 34°С. У випадку підвищення температури при їх культивуванні може відбутися реверсія поліовірусів у бік вірулентного фенотипу, тому дуже важливо зберігати температуру інкубації заражених культур клітин на чітко визначеному рівні. Ниркова тканина мавпи може бути контамінована сторонніми агентами, небезпечними для людини, тому необхідно застосовувати всі новітні методи дослідження культур клітин і вакцин для їх індикації. У зв'язку з цим одним з найвідповідальніших етапів виробництва живої поліомієлітної вакцини є біологічний контроль препарату.

Проте значне скорочення в подальші роки поголів'я мавп і можливість контамінації культур клітин ниркової тканини зелених мавп сторонніми вірусами, патогенність яких для людини невідома, спонукала фахівців провести дослідження і пошуки більш відповідного субстрату для виробництва живих вакцин. Таким субстратом виявилися диплоїдні штами клітин ембріону людини.

Необхідно мати диплоїдні штами клітин ембріону людини, які б були б так же вивчені, як і штам WI-38, бо основний запас останнього майже витрачений. У зв'язку з цим на симпозіумі в Загребі в 1973 р. було рекомендовано не застосовувати культури клітин WI-38 для виробництва вакцин, а використовувати їх як еталонний штам (Реrkins, 1973).

Бажано, щоб нові штами були менш вимогливі до умов культивування і дозволяли одержувати культури високої якості на звичайних, стандартних середовищах і сироватках. Якість культур - основна, вимога для отримання високих титрів вакцинних вірусів. У цьому відношенні при роботі з клітинами штаму WI-38 виникають великі труднощі, оскільки використання стандартних живильних середовищ і сироваток для їх культивування веде, як правило, до низького виходу вірусу поліомієліту.

При роботі з диплоїдними штамами клітин людини виникають великі труднощі, пов'язані з проблемою контамінації їх в процесі роботи різними бактеріями і в першу чергу мікоплазмами.

Крім того, ряд дослідників вважають, що диплоїдні клітини людини можуть містити онкогенний фактор, пов'язаний з геномом клітини, тому такий субстрат краще не застосовувати у виробництві вакцин, призначених для профілактичних щеплень людини. Диплоїдні штами клітин тваринного походження є більш перспективним субстратом для виготовлення живої поліомієлітної вакцини.

Проте для переходу від експериментального до багатосерійного виробництва препарату, виготовленого на диплоїдних штамах клітин ембріонів мавп, буде потрібно вирішувати багато важливих проблемних питань.

 

Антирабічна вакцина.

Більше 70% пацієнтів, яким призначений курс щеплень, одержують антирабічну вакцину, виготовлену з мозкової тканини дорослих (вівця, коза, кролик) і новонароджених (мишенята, кроленята, ягнята) тварин.

У США широко застосовують вакцину з тканини качиних ембріонів Останніми роками запропоновані культуральні антирабічні вакцини, які готують з штамів фіксованого вірусу сказу, адаптованих до культури диплоїдних клітин людини (Wiktor et а1., 1964; Коprowski, 1973), первинних культур клітин нирок сирійського хом'яка (М. А. Селімов, Т. Л. Аксенова, 1965) і нирок ембріона кролика (Аtanasiu, Тsiang et al., 1974).

Антирабічна вакцина з мозку овець типу Фермі

Для виробництва вакцин, що виготовляються з мозкових тканин тварин, найбільш широко використовують фіксований штам Пастера і його варіанти, які підтримують, інтрацеребрально на кроликах.

Вакцинні штами вірусу сказу, що використовуються у виробництві всіх типів антирабічної вакцини, обов'язково піддають інактивації. Крім класичного методу інактивації вірусу фенолом, широко застосовують методи інактивації ультрафіолетовим промінням і β-пропіолактоном. Більшість антирабічнких вакцин не містять інфекційного вірусу, проте в деяких препаратах (вакцина Фермі) допускається наявність залишкового вірусу (до 2,0 lg LD50 на 0,03 мл).

При вживанні антирабічних вакцин з мозкових тканин тварин можливі неврологічні ускладнення, які в середньому складають один випадок на 1600 чоловік, що пройшли лікувальний курс щеплень (ВОЗ, 1975). Спроби виключити роль нейропаралітичного фактора шляхом заміни мозкового субстрату тварин тканиною качиного ембріона дозволили знизити кількість неврологічних ускладнень, проте імуногенна активність качиної антирабічної вакцини виявилася нижчою, ніж стандартної вакцини з мозкової тканини.

У даний час вакцина типу Фермі з мозку овець є основним препаратом для лікувально-профілактичної вакцинації проти сказу.

Загальна характеристика антирабічної вакцини типу Фермі.Вакцина використовується для попередження захворювання людей сказом при укусах, нанесенні подряпин, ослиненні шкірних покривів і слизових оболонок скаженими, підозрілими на сказ і невідомими тваринами.

Антирабічна вакцина з мозку овець типу Фермі це 5% суспензія тканини мозку, яка містить 3,75% сахарози і не більше 0,25% фенолу. Суха вакцина має вигляд однорідної пористої пігулки сірувато-білого кольору. В ампулі після додавання розчинника міститься 3 мл вакцини. Термін придатності вакцини 3 роки.

Технологія виготовлення вакцини. Антирабічну вакцину типу Фермі виготовляють в спеціалізованих інститутах по виробництву медичних біологічних препаратів Міністерства охорони здоров'я.

Для приготування сухої вакцини використовується мозок овець, заражених фіксованим вірусом сказу, штам Москва, який є відгалуженням оригінального штаму Пастера, який пройшов 3249 чи 3251 пасажі на кроликах при інтрацеребральному зараженні.

Штам перевіряють на кроликах не частіше одного разу на 2-3 роки, а при виробництві вакцини - не більше 6-7 разів протягом року після 3 пасажів початкового сухого вірусу. Шматочки головного мозку кроликів, інфікованих фіксованим вірусом сказу, зберігають в хімічно чистому нейтральному гліцерині при -40 °С або в 50% розчині гліцерину при 4°С.

Штам Москва, що використовується у виробництві антирабічної вакцини, типу Фермі, повинен володіти наступними властивостями: 1) викликати типову картину захворювання лабораторним сказом у кроликів після інкубаційного періоду тривалістю 80-90 год.; 2) бути вірулентним при інтрацеребральному зараженні білих мишей масою 10-14 г в титрі не нижче 5,5 lg LD50 на 0,03 мл; при внутрішньом’язовому введенні титр вірусу повинен бути не вищим 3,0 lg LD50 на 0,25 мл, при підшкірному - не вище 2,8 lg LD50 на 0,5 мл; 3)при підшкірному введенні 5 мл 10% вірусовмісної мозкової суспензії викликати захворювання не більше ніж у одного з 10 кроликів і при внутрішньом'язовому зараженні тією ж дозою - не більше ніж у 3 з 10 кроликів масою 2-2,5 кг; 4) нейтралізуватися специфічною антирабічною сироваткою, або антирабічним гамма-глобуліном.

Використовують здорових овець у віці від 4 міс до 1 року, не нижче середньої вгодованості, що пройшли 30-денний карантин, перевірених па відсутність захворювань.

Вірусовмісний матеріал інокуляції готують безпосередньо перед зараженням овець. У стерильних умовах шматочок мозку кролика витягують з гліцерину, ретельно відмивають стерильним м’ясо-пептонним бульйоном, бідистильованою водою або ізотонічним розчином хлориду натрію (рН 7,2-7,4), подрібнюють у флаконі з скляними шариками і готують суспензію в розведенні 1:100 на тому ж розчині. В умовах стерильного боксу одержаний матеріал в об'ємі 0,3-0,5 мл з дотриманням правил асептики і антисептики вводять через отвір трепанації субдурально в скронево-тім'яну область головного мозку вівці.

Перші ознаки захворювання у овець проявляються через 80 год. після зараження. Мозок тварин, хворих раніше 80 і пізніше 144 год. після зараження, для виготовлення вакцини не використовують. Овець знекровлюють при розвитку вираженої клінічної картини лабораторного сказу. Після зняття шкури, ретельної обробки 5% розчином фенолу і обпалення спиртом в умовах стерильного боксу голову відділяють від тулуба і в стерильній упаковці передають для подальшої обробки і розкриття.

З лобової, висково-тім'яної і потиличної частин черепа знімають окістя, обпалюють спиртом, після чого череп затискають в лещата і за допомогою електричної фрези розкривають його, випилюючи круглу пластинку діаметром 45 мм Через одержаний отвір витягують шматочки мозку для посіву на стерильність, а потім і весь мозок, який поміщають в 1% розчин фенолу, зважують, відмивають від крові, кісткової тирси, залишків мозкових оболонок і подрібнюють.

У наш час широко використовують три способи подрібнення мозку: 1) імпелерний, який забезпечує подрібнення мозку лопатями ножів, що обертаються, в замкнутій посудині; 2) дросельний, при якому подрібнення тканин відбувається при перепаді тиску 50-70 атм., що викликає розрив тканин до субклітинних структур; 3) метод шутелювання з скляним намистом або з кульками з нержавіючої сталі марки 18Н10ТЖ. До подрібненого мозку додають 1% фенолізорований розчин, одержану мозкову суспензію фільтрують через марлево-маркізетовий фільтр і негайно контролюють на стерильність.

Застосовують два способи приготування мозкової суспензії. В одному випадку готують 20% суспензію мозкової тканини на ізотонічному розчині хлориду натрію, що містить 1% фенолу. Другий спосіб передбачає використовування бідистильованої води з 1% фенолу для отримання 13,3% мозкової суспензії. Інактивацію приготованої мозкової суспензії проводять протягом 14 днів при 22°С при щоденному перемішуванні (не менше 2 разів протягом доби). Останнім часом запропонований метод інактивації вакцини при 37°С на протязі 7 діб, який дозволяє одержати повністю інактивований препарат. Проте по імуногенності така вакцина дещо поступається вакцині Фермі.

Після закінчення терміну інактивації мозкову суспензію, що пройшла контроль на стерильність, об'єднують в серію, яка включає головний мозок 2-5 овець. Потім до мозкової суспензії додають 15 або 30% розчин сахарози з таким розрахунком, щоб її кінцева концентрація в напівфабрикаті вакцини складала 7,5%, а кінцева концентрація мозкової тканини - 10%. Відразу ж після зведення проводять посів препарату на стерильність, після чого його розливають при безперервному перемішуванні в 6-мілілітрові ампули по 1,5 мл.

Ампули нещільно закривають стерильними ватними фільтрами і поміщають в спеціальні касети для ліофілізації. Зразу ж після заповнення касети щоб уникнути розшарування препарату в ампулах його поміщають в морозильну камеру при температурі від -30 до -50° С. Ліофілізацію препарату проводять у вакуум-сушильних апаратах різної конструкції.

Після завантаження створюють в камері вакуум до 80-20 мкм. По закінченні сублімації через 18-25 год. включають підігрів і температуру досушування (20-24°С) підтримують протягом 18-20 год. Тривалість процесу ліофілізації вакцини 60-70 год.

Ампули з висушеною вакциною запаюють в стерильному боксі на вакуум-коллекторному апараті після створення в ампулах вакууму не вище 100 мкм. Запаяні ампули зберігають при температурі 4-8°С. Після повного контролю готової сухої вакцини і отримання контрольного номера ОБК. вакцину піддають макроскопічному огляду і маркують способом друку по склу.

До кожної ампули з сухою вакциною прикладають ампулу з 3 мл стерильного розчинника.

Для інактивації культурального вірусу використовують в основному β-пропіолактон і ультрафіолетове опромінювання, які за оптимальних умов ушкоджують нуклеїновий компонент вірусу, не порушуючи глікопротеїнового антигену, відповідального за імуногенну активність препарату.

Основними напрямками досліджень по усуненню недоліків антирабічних вакцин є: пошуки методів очищення мозкових вакцин від мієліну і інших баластних білків, отримання високоімуногенних концентрованих і очищених культуральних вакцин, вибір щадящих і ефективних методів інактивації вірусу, концентрації вірусного антигену, підбір захисних середовищ для стабілізації і режимів ліофілізації препаратів, визначення раціональних схем вживання нових вакцин, у тому числі при комбінованому введенні з антирабічним гамма-глобуліном.

 




Поиск по сайту:

©2015-2020 studopedya.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.