МЕХАНІЗМИ ПОШКОДЖЕННЯ КЛІТИН

Пошкодження клітини ‑ типовий патологічний процес, в основі якого лежить порушення сталосі внутрішньоклітинного складу клітини (гомеостазу), що зумовлює порушення структурної цілісності клітини та її функціональних властивостей.

Пошкодження клітини може бути мітотичним іінтерфазним, в залежності від періоду життєвого циклу, у який діє пошкоджуючий чинник. Розрізняють пошкодження зворотнеінезворотне, у залежності від ступеня порушення внутрішньоклітинного гомеостазу і можливості організму повернутися до вихідного рівня.

В залежності від вираженості основних проявів і швидкості розвитку пошкодження клітини може бути гострим і хронічним. Гостре ушкодженнярозвивається швидко, як результат однократного і інтенсивного впливу пошкоджуючого чинника. Хронічне пошкодження характеризується повільним протіканням і є наслідком менш інтенсивних, але багаторазових патогенних впливів.

Виділяють два патогенетичних варіанти пошкодження клітин: цитопатичний і насильницький.

Цитопатичний варіант. Виникає в результаті первинного порушення захисно-компенсаторних гомеостатичних механізмів клітини. У цьому випадку фактором, що запускає патогенетичні механізми пошкодження, є природні для даної клітини стимули, що у цих умовах стають пошкоджуючими. До цього варіанту відносяться усі види ушкодження клітини внаслідок відсутності яких-небудь необхідних їй компонентів (гіпоксичне, при голодуванні, гіповітамінозне, нервовотрофічне, при антиоксидантній недостатності, при генетичних дефектах і ін.). До цитопатичного пошкодження найбільш чутливі ті клітини, функціональна активність яких у природних умовах дуже висока (нейрони, кардіоміоцити)

Насильницький варіант. Розвивається у випадку дії на здорову клітину фізичних, хімічних і біологічних факторів, інтенсивність яких перевищує звичайні впливи, до яких клітка адаптована. Найбільш чутливі до даного варіанту пошкодження функціонально малоактивні клітини, що володіють малою потужністю власних гомеостатических механізмів

Етіологія.Пошкодження клітини можуть виникати як у результаті безпосереднього впливу на клітину патогенного агента, так і опосредковано, внаслідок порушень гомеостазу самого організму.

Первинне (безпосереднє) пошкодження. Усі фактори, які при взаємодії з клітиною можуть викликати її пошкодження, можна розділити на три групи:

· Фактори фізичного походження:

· Механічний вплив

· Дія високої і низької температури

· Ультрафіолетові промені

· Іонізуюча радіація

· Фактори хімічного походження:

· Неорганічні речовини (кислоти, луги, солі важких металів)

· Низькомолекулярні органічні сполуки (феноли, альдегіди)

1. Високомолекулярнісполуки (гідролітичні ферменти, основні катіонні білки, імуноглобуліни, комплекси антиген-антитіло, комплемент)

· Фактори біологічної походження:

· Віруси

· Бактерії

· Найпростіші

Ці фактори чинять безпосередній пошкоджуючий вплив на клітину, зумовлюючи первинне порушення її структури і функції.

Вторинне (опосередковане) пошкодженнявиникає внаслідок первинних порушень гомеостазу організму. Так, до ушкодження клітини приводять гіповітамінози, гіпоксія, гіпер- і гіпотермія, алкалоз і ацидоз, гіпер- і гіпоосмія, гіпоглікемія, підвищення вмісту в організмі кінцевих продуктів метаболізму, які мають токсичну дію (білірубін, аміак).

Патогенез.Можна виділити шість груп молекулярних механізмів, які мають важливе значення в патогенезі ушкодження клітини: ліпідні, кальцієві, електролітно-осмотичні, ацидотичні, протеїнові і нуклеїнові.

1. Ліпідні механізми ушкодження клітинивключають в себе кілька груп реакцій:

· ативація мембранних фосфоліпаз

Активація мембранних фосфоліпаз. У патогенезі ушкодження клітини важливе значення має надмірна активація фосфоліпазы А₂ ‑ ферменту, що здійснює гідролітичне відщеплення ненасиченої жирної кислоти ‑ одного з двох гідрофобних хвостів молекули фосфоліпіду. Ненасичені жирні кислоти (арахідонова, пентаноєнова й ін.) витрачаються на утворення фізіологічно активних сполук ‑ простагландинів і лейкотрієнів. Частина молекули фосфоліпіду (лізофосфоліпід) що залишилася, має лише один жирнокислотний "хвіст", унаслідок чого має здатність до міцеллооутворення і є дуже сильним детергентом. З детергентним впливом лізофосфоліпідів зв'язане ушкодження клітинних мембран в умовах надмірної активації фосфоліпази А₂. Основним фактором, що викликає таку активацію, є висока концентрація іонів Ca у цитоплазмі клітини

· перекисне окислення ліпідів

Перекисним окисленням ліпідів (ПОЛ) називається вільнорадикальне окислення ненасичених жирних кислот, що входять до складу фосфоліпідів клітинних мембран. Ініціаторами ПОЛ є вільні радикали, серед яких найбільше значення мають: О₂^- — супероксидний аніон-радикал (у водному середовищі знаходиться у виді НО₂ ); ОН^• — гідроксильний радикал; Н^• — водневий радикал; О₂ — синглетний (збуджений) кисень, у якого один з електронів перейшов на більш високий енергетичний рівень.

У процесі ушкодження клітини можливі 2 механізми активації ПОЛ.

Перший механізм — надлишкове утворення первинних вільних радикалів. У такій ситуації наявні в клітині антиоксидантні системи не в змозі "згасити" реакції ПОЛ. При даному механізмі відбувається активація ПОЛ у випадку пошкоджуючого впливу на клітину ультрафіолетових променів, іонізуючої радіації, гІпероксії, в умовах сильного стресу (утворення вільних радикалів з катехоламінов); при гіпервітамінозі Д (утворення вільних радикалів у результаті процесів аутоокисления ергокальциферолу).

Другий механізм активації ПОЛ — порушення функціонування антиоксидантних систем клітини. У цьому випадку ініціаторами ПОЛ є первинні вільні радикали, що утворяться в процесі обміну речовин. Антиоксидантна недостатність може бути обумовлена спадковими і набутими порушеннями синтезу антиоксидантних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази); дефіцитом заліза, міді, селену, необхідних для функціонування цих ферментів; гіповітамінозом Е, С; порушеннями циклу Кребса, у реакціях яких утворяться НАДФН і НАДН, що забезпечують відновлення справжніх і допоміжних антиоксидантів і, нарешті, дією детергентів, унаслідок чого порушується формування ліпідного бішару мембран. Незалежно від механізму активації ПОЛ у клітині розвиваються тяжкі зміни, пов'язані з порушеннями бар'єрної і матричної функції клітинних мембран.

· детергентну дію вільних жирних кислот

Детергентна дія надлишку вільних жирних кислот. Вільні жирні кислоти у великих концентраціях, так само як і лізофосфоліпіди, здійснюють детергентну дія і викликають порушення ліпідного бішару мембран. Можна виділити чотири основних механізми підвищення вмісту вільних жирних кислот у клітині:

· посилене надходження вільних жирних кислот у клітину при гіперліпоцидемії (підвищенні концентрації вільних жирних кислот у крові), що спостерігається при активації ліполизу в жировій тканині, зокрема, при стресі, цукровому діабеті;

· посилене звільнення вільних жирних кислот з фосфоліпідів мембран під дією вже згадуваних мембранних фосфоліпаз;

· посилене вивільнення вільних жирних кислот у лізосомах із тригліцеридної частини ліпопротеїдів, що надходять у клітину, що має місце в умовах гіперліпопротеїнемії, яка супроводжуює розвиток атеросклерозу;

· порушення використання клітиною вільних жирних кислот як джерела енергії, що відмічається при зменшенні активності циклу Кребса, а також при гіпоксії.

Ліпідні механізми ушкодження приводять до порушення двох основних функцій ліпідного бішару клітинних мембран: матричної і бар'єрної .

Сутність матричної функції ліпідного бішару мембран полягає в тому, що в ньому вмонтовані мембранні ферменти і деякі спеціалізовані білки. У процесі ПОЛ порушується активність мембранних ферментів у зв'язку зі зміною їхнього ліпідного мікрооточення. Крім того, у ході реакцій ПОЛ може відбутися утворення "зшивок" між молекулами білків і фосфоліпідів, а також окислення сульфгідрильних груп активних центрів, що приводить до необоротної інактивації ферментів

В основі порушення бар'єрної функції мембран лежать два основних механізми: іонофорний і механізм електричного пробою.

Перший з них обумовлений появою в клітині речовин, що володіють властивостями сполук, здатних полегшувати дифузію іонів через мембрану завдяки утворенню прохідних через її шари комплексів іона і іонофору. У процесі активації перекисного окислення ліпідів серед проміжних продуктів його реакцій з'являються речовини — іонофори стосовно іонів кальцію і водню, у результаті чого підвищується проникність клітинних мембран для зазначених іонів.

Другий механізм ("самопробою")реалізується за рахунок існуючої на багатьох мембранах (плазматичній, внутрішній мітохондріальній) різниці потенціалів. У результаті появи гідрофільних продуктів перекисного окислення ліпідів, а також внаслідок детергентної дії лізофосфоліпідів і надлишку вільних жирних кислот порушуються електроізолюючі властивості гідрофобного шару клітинних мембран, зменшується їх електрична стабільність, що приводить до електричного пробою мембрани, тобто до електромеханічного її розриву з утворенням нових трансмембранних каналів іонної провідності

2. Кальцієві механізми. Ряд важливих патогенетических механізмів пошкодження клітини виникає внаслідок підвищення концентрації іонів кальцію в її цитоплазмі. В основі цього можуть лежати 2 механізми:

· надлишкове надходження іонів кальцію у цитоплазму

Надлишкове надходження іонізованого кальцію в цитоплазму може здійснюватися через неушкоджену плазматичну мембрану у випадку підвищення градієнта його концентрації, наприклад при гиперкальціємії. Однак набагато частіше надходження кальцію в цитоплазму підсилюється в результаті порушення бар'єрної функції мембран, як це має місце в умовах активації вже розглянутих ліпідних механізмів ушкодження клітини

· порушення видалення іонів кальцію з цитоплазми.

Видалення іонів Ca з цитоплазми порушується внаслідок недостатності трьох основних кальційтранспортуючих систем клітини:

· Ca-насосів плазматичної мембрани і ендоплазматического ретикулуму;

· Na-Ca-обмінного механізму

· Ca-акумулюючої функції мітохондрій

Стійке підвищення вмісту іонів Ca у цитоплазмі викликає:

· порушення специфічних функцій клітини, у здійсненні яких беруть участь іони Ca;

Наприклад, розвиток контрактури міофибрил м'язових клітин. При цьому втрачається здатність таких клітин до розслаблення, а скорочені міофибрили піддаються руйнуванню під дією активованих надлишком кальцію протеолітичних ферментів

· активацію фосфоліпази А₂;

· роз'єднання окислення і фосфорилювання. В умовах підвищення концентрації іонів кальцію ву цитоплазмі цей ефект виникає в результаті використання енергії клітинного дихання не на синтез АТФ, а на транспорт кальцію з цитоплазми в мітохондрії.

3. Електролітно-осмотичні механізми. Вони виникають внаслідок дисбалансу головних клітинних катіонів: Na і К. Вирівнювання концентрацій цих іонів по обидві сторони плазматичної мембрани зумовлює збільшення внутрішньоклітинної концентрації іонів Na і зменшенню концентрації іонів К в клітині. В основі зазначених зрушень можуть лежати два механізми:

· посилена дифузія іонів через плазматичну мембрану

Посилення дифузії іонів Na у клітину і вихід іонів К із клітини можуть відбуватися як через неушкоджену плазматичну мембрану в умовах загальних порушень водно-електролітного обміну в організмі (гіпернатріємія, гіпокаліємія), так і при порушенні бар'єрної функції плазматичної мембрани. Переміщення іонів Na і К в цих випадках здійснюється через канали іонної провідності за рахунок існуючих концентраційних і електричних градієнтів.

· порушення механізмів активного транспорту Na і К, що забезпечують підтримку концентраційних градієнтів даних іонів.

Основу порушень активного транспорту іонів Na і К через плазматичну мембрану складає недостатність Nа-К-насосів. Головною причиною порушень роботи цих механізмів є дефіцит АТФ, за рахунок енергії якого досягається переміщення іонів Na і К проти електрохімічного градієнта. Оскільки основним джерелом АТФ для Nа-К-насосів є гліколіз, то порушення цього процесу при недостатньому надходженні глюкози в клітину або зменшенні активності відповідних ферментів буде приводити до електролітних зрушень. Причиною порушення функції Nа-К-насосів може бути також зміна властивостей ліпідного шару зовнішньої клітинної мембрани і, зокрема, збільшення змісту в ньому холестерину, що спостерігається при атеросклерозі.

Зрушення електролітного складу клітини в процесі її пошкодження виявляються розвитком ряду змін, серед яких найбільш важливими є:

· Втрата клітиною потенціалу спокою

· Набряк клітини

· Осмотичне розтягнення мембран, що приводить до порушення їхньої бар'єрної функції.

4. Ацидотичні механізми. В основі цієї групи механізмів лежить внутрішньоклітинний ацидоз внаслідок збільшення концентрації іонів водню в клітині. Внутрішньоклітинний ацидоз обумовлений декількома механізмами:

· надлишковим утворенням кислих продуктів у клітині

Відмічається при активації гліколізу (молочна кислота), порушеннях циклу Кребса, гідролітичному розщепленні фосфоліпідів клітинних мембран (жирні кислоти, фосфорна кислота), посиленому розпаді вільних аденінових нуклеотидів (фосфорна кислота)

· надлишковим надходженням іонів водню в клітину з позаклітинного середовища. ане порушення спостерігається в умовах загальних змін кислотно-основного гомеостазу в організмі — при декомпенсованих газовому і негазовому ацидозі

· порушенням зв'язування іонів водню в результаті недостатності буферних систем клітини

· порушенням виведення іонів водню з клітки при недостатності Nа-К-обмінного механізму цитоплазматичної мембрани

Підвищення внутрішньоклітинної концентрації іонів водню приводить до розвитку ряду змін:

· підвищення активності гідролітичних лізосомальних ферментів

· підвищення проникності клітинних мембран (внаслідок зміни рідинного стану мембранних ліпідів)

· порушення функціональних властивостей білків (у результаті змін конформації їхніх молекул)

5. Протеїнові механізми включають:

· Денатурацію‑ порушення нативної структури білкових молекул у результаті змін вторинної і третинної структури білка, внаслідок розриву нековалентних зв'язків

· Пригнічення активності ферментів

· Протеоліз під дією лізосомальних гідролітичних ферментів (катепсинів) і Ca-активованих протеаз.

6. Нуклеїнові механізми пошкодження клітин: складають порушення реплікації ДНК, транскрипції і трансляції.

Реалізація даних молекулярних механізмів ушкодження клітини на субклітинному рівні приводить до порушення будови і функції окремих її органел. Оскільки більшість з них є мембранними утвореннями, то універсальним механізмом пошкодження субклітинних структур є порушення проникності і цілісності клітинних мембран.

У відповідь на пошкодження виникають захисно-компенсаторні реакції, спрямовані на повернення до вихідного структурного і функціонального рівня. Всі різноманітні захисно-компенсаторні реакції клітини у відповідь на її ушкодження можна умовно розділити на дві групи:

· спрямовані на відновлення порушеного внутрішньоклітинного гомеостазу

Перша група містить у собі активацію механізмів активного транспорту іонів, репаративний синтез ушкоджених компонентів клітини, посилену регенерацію антиоксидантних систем і ін. Неодмінною умовою реалізації цих механізмів є достатнє енергетичне забезпечення клітини. Це досягається, з одного боку, підвищенням інтенсивності енергетичного обміну, а з іншої, перерозподілом наявних у клітині енергетичних ресурсів

· спрямовані на створення функціонального спокою ушкодженої клітини

Ця група реакцій спрямована на те, щоб усунути можливі додаткові зрушення внутрішньоклітинного гомеостазу при дії фізіологічних нервових і гуморальних пошкоджуючих факторів, (стабілізація ушкодження) і звести до мінімуму енергетичні витрати на виконання специфічних функцій клітини, забезпечивши в такий спосіб енергетичні ресурси для відновлення порушеного гомеостазу. Прикладом може служити утворення в ушкодженій клітині простагландинів, що інгібують аденилатциклазу і тим самим "охороняють" клітину від дії цілого ряду медіаторів і гормонів (катехоламінів, тироксину й ін.). При повному дефосфорилюванні АТФ утвориться аденозин, що, будучи природним блокатором кальцієвих каналів плазматичної мембрани, перешкоджає запускові Ca-опосередкованих клітинних функцій.

Усі зміни, спрямовані на забезпечення функціонального спокою ушкодженої клітини, мають подвійне значення. З одного боку, вони є захисно-компенсаторними для самої клітини, оскільки допомагають їй вижити в умовах дії пошкоджуючого фактора, а з іншого боку, вони мають несприятливе значення для організму в цілому, у тому випадку, якщо вони відбуваються в клітинах життєво важливих органів.

Наслідками пошкодження клітини можуть бутидистрофія, некроз, апоптоз.

Поиск по сайту: