 |
|
|
Архитектура Астрономия Аудит Биология Ботаника Бухгалтерский учёт Войное дело Генетика География Геология Дизайн Искусство История Кино Кулинария Культура Литература Математика Медицина Металлургия Мифология Музыка Психология Религия Спорт Строительство Техника Транспорт Туризм Усадьба Физика Фотография Химия Экология Электричество Электроника Энергетика |
Антиидиотиптік вакциналар
Жасанды вакциналар Синтетикалық пептидтерді вакцинация үшін қолдану Вакциналардың бұл түрін алу үшін көбіне иммунологиялық жағынан микробтық және вирустық антигендердің эпитоптарына сәйкес келетінпептидтік фрагменттерді синтездеу арқылы жасанды вакциналарды алуға болады.Мұндай синтез техникалық жағынан күрделі емес,әрі арзан.Иммуногендікті жоғарылату үшін пептидтерді Т-тәуелді антигендердің тасымалдаушысымен конъюгациялайды және адъювант қосады.Ол үшін кейбір жағдайларда пептидті фрагменттерді мурамилдипептидпен байланыстырады. Синтетикалық пептидтерде амин қышқылдары қажетті тәртіпте орналасса да оның спонттанды үшінші құрылымы антигеннің алғашқы конформациясын қайталай алмайды,сондықтан вакцинацияның тиімділігін төмендейтіні ескеру қажет. Қазіргі көзқарастар бойынша көптеген нәруызды детерминанттар үзіліп орналасқан , яғни нәруыздың алғашқы қатарында амин қышқылдарының қалдықтары бір- бірінен алшақ орналасқан ,бірақ полипептидттік тізбектің иілуі нәтижесінде олар бірігеді.Мұндай жағдайда алғашқы құрылымның фрагменті болып табылатын пептидттер детерминантаның бір бөлігін имитациялай алады.Мұндай детерминанттарды жасанды жасау мәселесінің шешімі рентгенді құрылымдық талдау мен бағыттылған мутагенез әдістері көмегімен үзілген детерминанттарды анықтауға және олардың құрылымымен зерттеуге мүмкіндік береді.Соңғы жылдары бұл мәселені антиген молекулаларының құрылымын компьютерлік талдау арқылы шешуде.Осы саладағы ең алғашқы зерттеу жұмыстарын профессор Лернердің басқаруымен америка ғалымдары 80-ші жылдардың басында тұмау ,аусыл және В гепатитіне қарсы жасанды вакциналарды дайындаған кездері жүргізген. 1. Вакциналарды молекулалы клондау әдісімен алу(рекомбинантты вакциналар) Рекомбинантты ДНҚ технологиясы антигеннің бүкіл нәруызды молекуласын немесе оның фрагментін қадағалайтын гендерді алуға,оларды керекті векторға енгізуге және сәйкес жасушаларда экспрессиялауға мүмкіндік береді. Соңғы кездерді иммуногендігі жоғары және патогендігі жоқ бірқатар тірі вакциналар алынды,оларды бактериялар мен вирустардың рекомбинанттытүрлері қолданады.Бұл вакциналарды иммуногендігі жоғары,ал патогендігі мүлдем жоқ.Сондай - ақ олардың реактогендігі төмен және қорғаныс әсері жоғары. Осындай түрдегі вакциналарды вектордың көмегімен бір микробты немесе вирустың генін вируленттілігі аз екінші бір микробқа немесе вирусқа (мысалы,сальмонелланың патогендігі төмен штаммына немесе осповакцинаның вирусына) енгізу жолы арқылы алады. Осповакцинасының вирусы және басқа құрамында ДНҚ бар ірі вирустар антигенді нәруызды қадағалайтын бөгде гендерді клондау кезінде вектор қызметін атқара алады.Бұл кезде рекомбинантты вирус жануарлар мен дақылдандырушы жасушалар үшін жұқпалылығын сақтайды,ал вирус ДНҚ енгізілген гендер қадағалайтын антигенді нәруыздар жұқтырылған жасушаларда өндіріле бастайды және олардың плазмалық мембранасына орналасады(38 –ші сурет) Осповакцинасы вирусы негізіндегі векторлар көптеген гендерді клондау үшін қолданады ,соның ішінде тұмау вирусының гемагглютинин гендерін,везикулярлық стоматиттің вирусының гликопротеидін,адам иммундық тапшылық вирусының gp120 нәруызын ,қарапайым герпес вирусының D гликопротеидін және т.б клондау үшін қолданады. Осындай технология көмегімен жылдардың басында В гепатитінің вирусына қарсы рекомбинантты вакцина дайындалды,ол жануарларға қойылған эксперименттерде жоғары тиімділікті көрсетті.Осповакцинасының рекомбинантты вирусымен зақымдалған жасушалар сыртқы ортаға жаңа вирустарды түзеді және бөледі.Олардың құрамында В гепатиті вирусының беткей антигені бар және олар вакцина ретінде қолданады. Мұндай түрдегі рекомбинантты вакциналарды қолдану сирек жағдайларда күрделі асқынуды шақыру мүмкін және асқыну шешек вакцинациясына тән екендігін атап өткен жөн.Соңғы кезде рекомбинантты вакциналарды қолданғанда рекомбинантты вирустардан тимидинкиназа генін алып тастау жолы арқылы асқыну қауіпін төмендетуге болатыны көрсетілді. Бүгінгі күнде рекомбинантты ашытқы жасушаларында енгізілген гендер бар вакциналар кеңінен қолданылып жүр.Бұл вакцинаның түрін ашытқы жасушаға В гепатиті вирусының беткей антигендерінің генін енгізу жолы арқылы алады.Тез көбейетін ашытқы жасушаларында осы геннің экспрессиясы кезінде in vitro В гепатиті вирусының қабығының иммуногенді нәруызы өндіріледі ,оны микробиологиялық реактордың дақылдық ортасынан бөліп алады,арнайы әдістердің көмегімен тазалайды,сәйкес адъюванттармен конъюгациялайды,сосын вакцинация үшін қолданылады. Гендерді клондау әдісі өте тиімді , әрі оның потенциалы да өте үлкен.Осы аймақта жұмыс атқарып жатқан көптеген мамандар ,- болашақта бірінші орынды рекомбинантты вакциналар алады, -деп санайды. 2.Генетикалық вакциналар (ДНҚ вакциналар ) Генетикалық вакциналар (немесе ДНҚ вакциналар ) бактериалды плазмидтер(кішкентай сақина тәріздес екі жіпті ДНҚ,олар өз бетінше жұқпаны шақыра алмайды )оларға белгілі бір патогеннің бір немесе бірнеше антигенді нәруыздарына арнайылығы бар гендер енгізілген. Бұл плазмидтерді иньекция арқылы бұлшық ет жасушаларына немесе генді қару көмегімен тері арқылы енгізеді. Вакциналық плазмидтер жасуша ядросына енеді және оның ДНҚ орналасады.Сосын патогендердің нәруыздарын қадағалайтын гендердін көшірмесі жүреді.Нәтижесінде м-РНҚ түзіледі,ол цитоплазмаға қарай жылжиды,ол аймақта олардың матрицасында антигенді нәруыздардың синтезі жүреді.Бұл антигенді нәруыздар жасушадан шығуы мүмкін немесе өңделу үрдісіне ұшырау салдарынан жасуша бетіне 1 класс МНС нәруыздарымен иммуногендік комплекс түрінде шығуы мүмкін. Плазмидалардың бір бөлігі кәсіби антигентаныстырушы жасушаларға(мысалы,макрофактар мен дендритті жасушалар)түседі,мұнда процессинг нәтижесінде 2 немесе 1 класс гистосәйкестік антигендерімен иммуногенді комплекс түзеді. Презентацияланған антигенді хелпер-индукторлар анықтайды,нетижесінде олар Tx1 және Tx2 жасушаларына дифференцияланады.Ал олар өз кезегінде иммундық жауаптың екі негізі түрін,яғни жасушалық және гуморальдық иммундық жауапты қалыптастырады. ХХ ғасырдың 90-шы жылдарында жасушаға енгізілетін гинетикалық вакциналар антидененің синтезін,сондай-ақ цитотоксикалық және хелперлік Т-лимфоциттердің,зерде жасушаларының өндірілуін ынталандыратыны эксперименталды түрде дәлелденген.Осындай типтес бірқатар қоздырғыштарға қарсы және тіпті кейбір қатерлі ісіктерге қарсы вакциналар дайындалды. 1995-96 жылдары ЖИТС,тұмау,герпес,В гепатиті,сондай-ақ безгек плазмодиясына қарсы вакциналарға алғаш рет клиникалық сынаулар жүргізіледі.Қазіргі кезде кейбір қатерлі ісіктерді емдеу мақсатында ДНҚ-вакциналары жасалынды және олар сынақтан өтуде.Оларға лимфома,простата мен тоқ ішектің ісіктеріне қарсы ДНҚ-вакциналар жатады. Патогендердің нәруыздарын қадағалайтын гендермен бірге,құрамында кейбір цитокиндерді қадағалайтын гендер бар ДНҚ-вакциналарын дайындау жоспарлануда.Осындай негізде,құрамында ИЛ-12 цитокинін қадағалайтын геннен және ЖИТС вирусының беткей нәруызы gp120 қадағалайтын ген бар плазмида құрастырылуда.Егер вакцина енгізген жасуша gp120-мен бірге ИЛ-12 өндіретін болса,онда Т-хелперлердің дифференцировкасын Tx1 бағытына қарай ығыстыруға мүмкін болар еді деп үміттенді.Ал бұл жағдай өз кезегінде ЖИТС вирусымен зақымданған жасушаларға қарсы жасушалық иммунды жауапты күшейтеді. Сондай-ақ ДНҚ-вакцинаға хемокиндер синтезін қадағалайтын гендерді енгізудің де болашағы зор.Нәтижесінде серпіліс ошағында фагоциттер мен T-лимфоциттер жинакталуы нәтижесінде тиімді иммундық жауап қалыптасады.Ал плазмидаларға костимулдаушы молекулаларды қадағалайтын қадағалайтын гендерді енгізу арқылы иммундық жауапты кәсіби антигентаныстырушы жасушалардың қатысуынсыз қалыптастыруға болады деп үміттенеді.
3.Тағамдық вакциналар Генетикалық модификацияға ұшыраған өсімдіктерді тағамдық вакциналар деп атайды және олардың құрамына патогендердің антигенді пептидтерін қадағалайтын гендер енгізіледі.Осындай өсімдіктерді тағаммен қолданғанда патогендерге қарсы вакцинация болады. ХХ ғасырдың 90-шы жылдарының аяғында БДҰ күшімен жер шарының 80% балалары өте маңызды қоздырғышқа қарсы вакцинамен (күл,қызылша,полиомиелит,сіріспе және туберкулез) қамтамасыз етілді (ол көрсеткіш 70-ші жылдары 5% болған).Егілмеген 20% балалар ( ол шамамен екі миллион)осы жұқпалардан өлген , негізінен ол аз дамыған елдерде кездеседі. Трансгенді картоп , томат ,жүгері ,банан негізінде дайындалған тағамдық вакциналар арқасында вакцинаның бағасы төмендейді,сонымен қатар олардың ұзақ мерзімге дейін сақталуына ықпал етеді,вакцинация үрдісін жеңілдетеді және осы вакциналарды кез келген уақытта,керекті мөлшерде дайындауға мүмкіншілік береді. Тағамдық вакциналарды дайындаудың жолдарының бірі- бактериалды плазмидаға жұқпалы қоздырғышының антигенді пептидін қадағалайтын генді енгізу.Сосын өсімдік жасушасына аталған плазмиданы енгізеді.Нәтижесінде антигенді пептидті қадағалайтын ген өсімдік жасушасының ДНҚ орналасады.Oсындай жолмен алынған жасушадан өсімдік өсіреді,ал оның барлық жасушалары берілген антигенді пептидті өндіреді және жинақтайды.Осы өсімдіктен алынған тұқымдар да генетикалық модификацияға ұшыраған,сондықтан осы тұқымдардан алынған өсімдіктер де жоғарыда аталғандай антигенді пептидтерді өндіреді. Қазіргі кезде тырысқақ вибриондарына және диареяны шақыратын E.Coli мен ротавирусқа қарсы тағамдық вакциналар сынақтан өтуде.Оларды банан ,картоп және томат негізінде дайындайды. Сондай ақ темекінің трансгенді өсімдігі алынған ,оның құрамында В гепатиті вирусының антигенді пептидтерін қадағалайтын гендер енгізілген.Осы пептидтер трансгенді өсімдіктерден алынады және В гепатитіне қарсы вакцина түрінде қолдануда .1997 жылдан бастап аталған вакцианал клиникалық сынақтан өтуде. Қазіргі кезде күріш , бидай ,сәбіз , бұршақ,салат және соя негіздерінде тағамдық вакциналар дайындалуда.Мұндай вакциналарды,яғни бананды немесе жеміс жидектерден тұратын салатты қабылдаған ана ағзасы бірқатар қоздырғыштарға қарсы антиденелерді өндіре бастайды және ол антиденелер ана ағзасын жұқпадан қорғайды,сондай ақ плацента арқылы өтіп осы жұқпалардан нәрестені де қорғайды деп ғалымдар үміттенеді. Антиидиотиптік вакциналар Вирустарға қарсы вакциналарды дайындағанда кез келген түрдегі табиғи вирусты материалды қолдануға болмайды деген пікірлер айтылуда.Себебі,бұл жағдайда нуклеотидтер ретсіз орналасуы мүмкін.ЖИТС-ке карсы вацинаға қойылатын талаптар тізімін анықтаған БДҰ сарапшылары осы жағдайға аса көңіл бөлуде. Бұл қиындықтардан шығу үшін антиидиотиптік вакциналарды дайындау ұсынылған.Аталған вакцинаны дайындау барысында антигендік материал ретінде антигеннің кеңістіктегі құрылысы имитациялайтын антиидиотиптік антиденелер қолданады. Осындай принцип бойынша үлкен В гепатиіне қарсы вакцина дайындалады.Ол В вирусты гепатиті антигенінің бірқатар беткей эпитоптарына арналған моноклонды антиидиотипті антиденелер негізінде дайындалады.Аталған вакцинаны эксперименталды түрде шимпанзелерге қойғанда оның В гепатитінен қорғау тиімділігі жоғары екендігі анықталды.Қазіргі кезде паразитарлық жұқпаларға қарсы антиидиотиптік вакциналар дайындалуда. 5.Табиғатта аналогы жоқ жасанды иммунизациялаушы молекулалар Мұндай негізде дайындалған вакциналар кез келген бір жұқпалы антигенге немесе антигендерді тобына генотиптік жауап берметін индивидуумдарға көп көмек көрсетеді.Бұл мақсатқа белгілі бір табиғи немесе жасанды антигенді детерминанттарды Т- тәуелсіз антигендерге ұқсас жасанды полимерлі молекулалармен конъюгациялау жолымен жетеді.Мұндай антигендер антидене түзілуін Т-көмегінсіз шақыра алады,яғни Т-жүйесінің бақылау мен индукциялау қызметін айналып өтеді.Бұл құбылысты генетикалық жауап бермеуді фенотиптік коррекциялау деп атайды. Аталған вакциналардың көмегімен қажетті уақытта (мысалы ,эпидемиялық қауіпті жағдайлар кезінде),әр қысқа мерзім арасында антиденелердің жоғары титрін алуға болады,бірақ вакцинация әсері шектеулі.Себебі катаболизм нәтижесінде антиденелердің концентрациясы қорғаушы деңгейден төмен түсіп кетеді,яғни,шамамен вакцминация әсері бірнеше ай ғана болуы мүмкін.Әдетте,осындай вакцинация кезінде зерде жасушалары қалыптаспайды. Мұндай түрдегі вакциналарды басты айырмашылығы келесіде:егер ағза өзінің генетикалық ерекшелігіне байланысты белгілі бір қоздырғышқа , антигенге немесе антигенді детерминанттарға айқын иммундық жауап дамыта алмаса,онда құрамына керекті антигенді детерминант пен фенотиптік коррекция мен қамтамасыз ететін ынталандырушы ( адъювантты)құрылым кіретін жасанды макроглобулинді кешендерді енгізеді.Ол генотиптік жауап бермеушілікті тиімді түрде жояды.
Вакцинация кезінде дамитын асқынулар Егудің жанама әсер шақыратыны барлығымызға белгілі. Полиомиелит,қызылша және қызамыққа қарсы аттенуацияланған вакциналарды көпшілік мойындады.Бірақ,олардың аз болса да асқынуларды шақыру қауіпі бар.Мәселен,қызылшаға қарсы иммунизация жүргізгенде энцефалит дамуы мүмкін.Сонымен қатар,қызылшамен табиғи ауырған кезде энцефалитпен ауру жиілігінің одан да жоғары екендігін естен шығармау керек.Тірі вирусты вакциналарды қолданған кезде вирустың нуклеин қышқылы иесінің геномына ену немесе вирулентті түрге реверсия қауіпі бар. Сондай- ақ тірі вирусты вакциналарды енгізгеннен кейін дамитын кейбір жағымсыз салдарды вирусология мен микробиология саласында бүгінгі күні білімнің жеткіліксіз болуына байланысты жауап беру мүмкін емес.Мысалы,АИЖ вирусы сияқты РНҚ ретровирустарға қарсы тірі вирусты қолдану өте қауіпті.Себебі,біріншіден,белгілі бір генотипі бар адамдар үшін олардың патогендігі жоғары болуы мүмкін.Екіншіден,тірі ретровирусты вакциналарды және гепатитке (әсіресе В және С гепатиті ) қарсы вакциналарды қолданғанда егу алушы ағзаның жасушаларына онкогендер енуі мүмкін .Бұл жағдайға қазіргі кезде адекватты жауап беру мүмкін емес .Нәтижесінде сол ағзада қатерлі ісіктермен ауру қатері біршама жоғарылайды. Осыған байланысты ЖИТС ке гепатитке және қатерлі ісіктерге қарсы тірі вакциналарды қолдану өте күрделі.Жалпы,вакцинациядан кейін асқынудың даму қатері ,сол аурудан дамитын асқынудан төмен болуы керек.Егер вакцинациядан кейін болатын асқынудың жиілігі жоғары болса,онда көпшілік вакцинациядан бас тартады.Бұл жағдайда жұқпалы ауру ошағында пассивті иммунопрофилактика шараларын жүргізу өте тиімді болуы мүмкін. Иммундық жүйесінің жетіспеушіліктері бар адамдарда вакцинация күрделі асқынуларды шақыруы мүмкін екендігін ұмытпағаны дұрыс.Әсіресе,тірі вакцинаны енгізбес бұрын иммундық патологиялық жағдайлары бар балаларды анықтау өте маңызды.Себебі жасушалық жүйенің жетіспеушілігі бар балалар БЦЖ дан кейін ауырып қалуы немесе өліп кетуі мүмкін.Сонымен қатар кортикостероидтарды, иммунодепрессанттарды немесе радиотерапияны қабылдап жүрген науқастарға ,сондай ақ лимфома немесе лейкозбен ауыратын науқастарға тірі вакциналарды енгізуге болмайды.Осы категорияға жүкті әйелдер де кіреді. Кез-келген жедел жұқпадан кейін адамда әсіресе кішкентай балаларда транзиторлы иммундық жетіспеушілік дамитынын есте сақтау қажет.Оның ұзақтығы орта есеппен бір айға созылады.Сол себептен ,бұрын ССРО-ның Денсаулық сақтау министрлігінің бұйрығы бойынша кез келген жедел жұқпалы аурумен ауырған балаларға бір ай көлемінде вакцинация жүргізуге рұқсат берілмейтін. Иммундық жетіспеушілік кезінде енгізілген вакцина антигендік жүктеменің жоғарылауына әкелуі мүмкін ,нәтижесінде реттегіш механизмдердің бұзылу салдарынан гиперэргиялық серпілістердің (аллергиялардың)дамуы ,немесе табиғи төзімділіктің бұзылу салдарынан аутоиммундық патологияның дамуы мүмкін. Сондықтан екіншілік иммундық жүйесінің жетіспеушілігі бар адамдарға вакцинация жүргізуге болмайды.Сондай ақ созылмалы жұқпалар кезінде үнемі иммундық жетіспеушілік болатынын естен шығармау керек.Себебі,жұқпалы ауруды созылмалы түрде өтуінің өзі ағзада иммундық жетіспеушіліктің бар екендігін көрсететін белгі,ал бұл жағдай өз кезегінде иммундық жүйені әлсіретеді және иммундық жетіспеушілікті тереңдете түседі. Жоғарыда келтірілгендердің барлығы ағзада созылмалы жұқпалы ошақ бар адамдарда вакцинацияны аса сақтықпен жасау керектігін дәлелдейді.Аутоиммундық патологиясы бар науқастарда иммунизацияны жүргізуге болмайды,себебі аутоиммундық үрдіс күшеюі мүмкін.Мұндай науқастраға иммунизацияны өте керек жағдайларда және максималды сақтық шараларын ескере отырып жүргізген дұрыс. Кейбір жағдайларда вакцинациядан кейін пародоксалды серпілістер болуы мүмкін .Ол вакцинация нәтижесінде табиғи жұқпаның күшеюімен сипатталады.Ол ауруды жасырын кезеңінде жүргізілген вакцинациядан кейін болатын уақытша иммунды супрессия әсерінен болуы мүмкін.Бірақ пародоксалды серпілістер инъекциялар арасындағы үзіліс ұзақ болған жағдайда,әсіресе тыныс жолдары ауруларының қоздырғыштарына қарсы өлі вакциналарды қолданған жағдайда байқалады.Бұл құбылыстың тетігі әлі анықталмаған.
Поиск по сайту: |