Клинические исследования лекарственных средств

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ФГБОУ ВПО МГАВМиБ им.

К.И.

Скрябина Кафедра физиологии, фармакологии и токсикологии им.

А.Н.

Голикова и И.Е.

Мозгова Докладывает: студентка 3 группы 4 курса факультета очно- заочного образования, отделения ветеринарной медицины Моисеева Г.В Москва 2015 Клиническое исследование лекарственного препарата - изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств лекарственного препарата в процессе его применения у человека, животного, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности , качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами.

Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» Этапы введения лекарственных средств (ЛС) в обращение Поиск перспективных соединений Доклинические исследования ЛС Клинические исследования ЛС Заявка на регистрацию ЛС Выдача регистрационного свидетельства и внесение ЛС в государственный реестр ЛС для животных Нормативно-правовая основа государственной регистрации лекарственных средств для ветеринарного применения ФЗ от 12.04.2010 г.

№ 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»;

Приказ МСХ РФ от 1 апреля 2005 г.

№ 48 «Об утверждении правил государственной регистрации лекарственных средств для животных и кормовых добавок».

Ни один лекарственный препарат не может быть выведен на рынок, если он не прошел этап клинических исследований.

В зависимости от результатов исследований заявка на регистрацию может быть отклонена или одобрена.

Препарату будет отказано в регистрации, если он оказался недостаточно эффективным или безопасным.

Федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по контролю и надзору за обращением лекарственных средств для ветеринарного применения является Федеральная служба по ветеринарному и фитосанитарному надзору , которая находится в ведении Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Основные участники клинических исследований Заказчик – подает заявку на проведение клинического исследования Спонсор – инициирует исследование и осуществляет его финансирование (как правило, фармацевтическая компания) Исследователь – несет ответственность за проведение клинического исследования в исследовательском центре.

Испытуемый (субъект исследования) – пациент (здоровый доброволец, животное), принимающий участие в клиническом исследовании Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Выдержки.

Клиническое исследование лекарственного препарата для ветеринарного применения проводятся по утвержденному разработчиком лекарственного средства плану с ведением протоколов этих исследований и составлением отчетов , в которых содержатся результаты этих исследований.

Протокол клинического исследования лекарственного препарата - документ, в котором определяются цели, формы организации и методология проведения клинического исследования, статистические методы обработки результатов такого исследования и меры по обеспечению безопасности физических лиц, участвующих в клиническом исследовании лекарственного препарата;

Брошюра исследователя - сводное изложение результатов клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.

Клиническое исследование лекарственного препарата для ветеринарного применения осуществляется за счет средств разработчика лекарственного средства.

Отчеты о результатах клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения составляются разработчиком лекарственного средства с учетом заключений организаций, принимавших участие в организации и проведении этих исследований.

Клинические исследования лекарственных препаратов для ветеринарного применения проводятся в ветеринарных организациях и в организациях, осуществляющих разведение, выращивание и содержание животных, в целях: 1) установления переносимости лекарственных препаратов здоровыми животными;

2) подбора оптимальных дозировок лекарственных препаратов и курса лечения на конкретной группе животных с определенным заболеванием;

3) установления безопасности и эффективности лекарственного препарата, предназначенного для лечения определенных заболеваний животных, или эффективности лекарственного препарата для профилактики заболеваний здоровых животных;

4) изучения возможностей расширения показаний к применению зарегистрированного лекарственного препарата и выявления ранее неизвестных побочных действий.

Фазы клинических исследований Фаза I

• Это первый опыт применения нового активного вещества у целевых животных или человека;

• Исследования начинаются на здоровых животных или добровольцах (взрослые здоровые мужчины);

• Они проходят с участием небольшого числа (в среднем от 4 до 24, до 80 в течение всей фазы) животных или добровольцев;

• Каждое из исследований проводится в одном центре;

• Каждое исследование длится несколько дней, максимум несколько недель;

• Тщательно контролируются, обычно исследуемые находятся под наблюдением 24 ч в сутки.

В ходе испытаний I фазы исследуют:1.

Безопасность, переносимость, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) одной дозы (в том числе определение максимально переносимой дозы);2.

Безопасность, переносимость, ФК и ФД множественных доз.3.

Биодоступность;4.

Пропорциональную ФК и ФД одной дозы и множественных доз при различных путях введения;5.

Метаболизм лекарственного средства и его взаимосвязь с массой тела;6.

Влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на ФК и ФД одной дозы и множественных доз;7.

Лекарственные взаимодействия;8.

Идентифицировать побочные эффекты и решить, стоит ли продолжать работу над новым препаратом и, если удастся, установить дозы, которые впоследствии будут использованы во время II фазы испытаний.

Фаза II

• Проверяется эффективность ЛС при определенном заболевании и подробно оцениваются риски применения;

• Важная цель этих исследований — определить уровень дозирования и схему приёма препарата для исследований фазы III.

• Дозы препарата, которые получают пациенты в исследованиях фазы II, обычно (хотя и не всегда) ниже, чем самые высокие дозы, которые вводились участникам в ходе фазы I.

• Дополнительной задачей в ходе исследований фазы II является оценка возможных конечных точек, терапевтической схемы приёма (включая сопутствующие препараты) и определение таргетной группы (например, лёгкая форма против тяжёлой) для дальнейших исследований в ходе фазы II или III.

Фаза IIa

• Это первый опыт применения у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать препарат.

• Иногда подобные исследования называют пилотными (pilot), так как полученные результаты обеспечивают оптимальное планирование более обширных и дорогих базовых (pivotal) исследований IIb фазы.

• В ходе IIa фазы необходимо убедиться в активности исследуемого вещества, оценить краткосрочную безопасность, установить популяцию пациентов, режим дозирования, выяснить зависимость эффекта от дозы, определить критерии оценки эффективности и т.д.

• Испытания проводятся на ограниченном числе пациентов (100-300), за которыми осуществляется тщательное наблюдение, иногда в стационаре.

Фаза IIb

• Более обширные исследования у пациентов с заболеванием, которое является основным предполагаемым показанием к назначению лекарственного средства (для лечения, диагностики или профилактики);

• Главная цель – доказать эффективность и безопасность нового препарата;

• Результаты базовых исследований служат основой для планирования исследований III фазы и в значительной степени влияют на решение о регистрации препарата;

• Наиболее важным моментом в создании нового лекарства.

• В некоторых исследованиях фазы I и II объединены, так тестируются как эффективность, так и безопасность препарата.

• В фазе II обязательно наличие контрольной группы , которая по составу и количеству пациентов не отличается от группы, получающей изучаемый препарат.

• Пациенты в двух группах должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению.

• Эффективность и переносимость нового препарата сравнивают либо с плацебо, либо с другим активным препаратом, который является «золотым стандартом» в лечении данного заболевания Фаза III

• Многоцентровые испытания с участием больших (и, по возможности, разнообразных) групп пациентов (в среднем, 1000-3000 животных или человек);

• Цель - получение дополнительных данных о безопасности и эффективности различных форм препарата;

• Изучают характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.д.;

• Обычно клинические испытания этой фазы являются двойными слепыми контролируемыми рандомизированными исследованиями.

• Условия исследований максимально приближены к нормальным условиям применения препарата.

• Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для принятия официальными инстанциями решения о регистрации лекарственного средства и возможности его медицинского использования.

• Выделяют IIIb фазу клинических испытаний, к которой относят исследования, проходящие в период от подачи материалов для регистрации препарата в официальные инстанции до момента регистрации и получения разрешения на медицинское применение.

Они проводятся для того, чтобы получить некоторые дополнительные сведения о препарате, оценить качество жизни, положение будущего препарата на рынке и т.д.

Подтвердив эффективность и безопасность препарата в ходе исследований фазы III, компания формирует так называемое регистрационное досье препарата, в котором описываются методология и результаты доклинических и клинических исследований препарата, особенности производства, его состав, срок годности.

Условия для широкого клинического применения препарата:

• препарат более эффективен , чем известные препараты аналогичного действия;

• обладает лучшей переносимостью при сравнимой с уже известными препаратами;

• эффективен в тех случаях, когда лечение уже известными препаратам безуспешно;

• экономически более выгоден;

• прост в применении;

• имеет более удобную лекарственную форму;

• обладает синергичным действием при комбинированной терапии, не повышая токсичности.

Фаза IV

• Исследования проводятся после начала продажи препарата с целью получить более подробную информацию о безопасности и эффективности, различных лекарственных формах и дозах, длительном применении в различных группах пациентов и при различных факторах риска и т.д., и, таким образом, более полно оценить стратегию применения лекарственного средства.

• В исследованиях принимает участие большое число пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные явления.

• Существует понятие постмаркетингового наблюдения (postmarketing surveillance);

эти неэкспериментальные исследования-наблюдения иногда относят к V фазе клинических испытаний.

• После регистрации препарата клинические испытания, целью которых является изучение новых, незарегистрированных показаний , методов применения или комбинаций, рассматриваются как испытания нового лекарственного средства , т.е.

считаются исследованиями ранних фаз.

Дизайн исследования Наблюдение и эксперимент.

Исследователь не вмешивается в события, как бы со стороны анализирует их естественное течение.

Большинство клинических испытаний являются экспериментальными;

Ретроспективные и проспективные исследования.

В ретроспективных исследованиях оценивают уже происшедшие события;

Сегодня почти все клинические испытания являются проспективными .

Ретроспективное исследование следует проводить только в том случае, если невозможно проспективное.

схема, шаблон, общий план исследования, его организационный каркас Исследования методом "поперечного среза" (cross-sectional studies) - каждого участника обследуют один раз;

Продленные исследования (longitudinal studies) - участников обследуют более одного раза, т.е.

наблюдают на протяжении определенного периода времени;

Большинство клинических испытаний относятся к продленным исследованиям и иногда длятся много лет.

Несравнительные и сравнительные исследования.

В несравнительных клинических испытаниях исследуемое лечение ни с чем не сравнивается.

При этом используют либо методы описательной статистики, констатирующие наблюдения, либо анализируют динамику какого-либо критерия в одной группе пациентов.

Слепые исследования.

В сравнительных исследованиях как можно меньше участвующих сторон должны знать, какое лечение получает каждый конкретный пациент.

Тем самым значительно снижается возможность преднамеренных искажений, а непреднамеренные распределяются между группами примерно в равной пропорции и нивелируют друг друга.

Контролируемые исследования.

Исследуемый препарат сравнивают с контролем (лечением с уже известной эффективностью и переносимостью).

Кроме того, бывают плацебоконтролируемые исследования.

Одна, две и более групп пациентов.

В исследовании с одной группой пациентов все участники получают одну и ту же терапию.

Если установлены критерии для изменения терапии при определенных условиях, то в конце исследования одна группа может оказаться разбитой на две и более.

Для исследований с участием двух групп пациентов наиболее распространены параллельный и перекрестный дизайны.

В параллельном исследовании одна группа пациентов от начала и до конца исследования получает одну терапию, а вторая группа другую.

При перекрестном исследовании каждая группа получает в разное время оба вида терапии, например, первая группа пациентов вначале получает препарат А, затем препарат В, а вторая группа - вначале препарат В, затем препарат А.

Контрольные группы Группу сравнения в сравнительных клинических испытаниях называют контрольной группой.

Контролем может быть: Плацебо.

Другое активное лечение.

Группа, не получающая никакого лечения.

Другая доза того же препарата.

Группа, получающая "обычное лечение" (usual care);

это лечение строго не оговаривается протоколом;

в этом состоит отличие от группы "другое активное лечение", где сравнительная терапия четко определена протоколом.

Сравнение с анамнестическими данными этих же пациентов.

Сравнение с анамнестическими данными других пациентов.

В зависимости от широты круга, находящегося в неведении относительно терапии у конкретного пациента, выделяют следующие исследования: Открытые (open) - врач и пациент знают, какая терапия назначена.

Простые слепые (single-blind) - пациент не знает, какое лечение ему назначено, а исследователь располагает такой информацией.

Двойные слепые (double-blind) - ни врач, ни пациент не знают назначенной терапии.

Тройные слепые (triple-blind) - ни врач, ни пациент, ни те, кто организует исследование и обрабатывает данные не знают назначенной терапии у конкретного пациента.

Полные слепые исследования (total blind), когда в неведении относительно лечения находятся все, кто взаимодействует напрямую с пациентом, исследователем и данными, например, рентгенологи, патологоанатомы, статистики и т.д.;

при этом все стороны не имеют информации о типе лечения до завершения анализа данных.

Рандомизация Если в сравнительном клиническом испытании несколько групп получают различное лечение, задача организаторов исследования правильно распределить пациентов между ними.

Группы должны быть эквивалентны по продолжительности и тяжести заболевания, полу, возрасту, сопутствующим состояниям и терапии и т.д.

- тогда клиническое испытание будет сбалансированным.

В настоящее время единственным признанным методом рандомизации является использование компьютерных кодов.

Специальная компьютерная программа на основании случайных чисел генерирует последовательность распределения пациентов по группам.

Фактически, процесс собственно рандомизации в большинстве современных двойных слепых исследований выполняется далеко от исследовательского подразделения.

Так же выделяют: Многоцентровое клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения - клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое разработчиком лекарственного препарата в двух и более медицинских организациях по единому протоколу клинического исследования лекарственного препарата;

Международное многоцентровое клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения - клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое разработчиком лекарственного препарата в различных странах по единому протоколу клинического исследования лекарственного препарата;

Пострегистрационное клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения - клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое производителем лекарственного препарата, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного лекарственного препарата, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие.

Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата - вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке соответствующему оригинальному лекарственному препарату;

Исследование терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов - вид клинического исследования лекарственных препаратов, проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойств лекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!

№3. Взаимодействие лекарственных средств (фармакологическое и фармацевтическое)

Слайд-лекция №3 Взаимодействие лекарственных средств (фармакологическое и фармацевтическое).

Значение индивидуальных особенностей организма и его состояния для проявления действия лекарственных средств.

Лекарственное взаимодействие Изменение эффекта одного лекарственного средства вследствие одновременного или предшествующего назначения другого лекарственного средства Лекарственное взаимодействие 1.

Терапевтически целесообразное: а) Усиление терапевтического эффекта (аддитивное действие, синергизм) б)Предупреждение нежелательных реакций 2.

Терапевтически нецелесообразное: а) Ослабление, потеря или искажение лечебного эффекта (антагонизм) б) Усиление нежелательных реакций Аддитивное действие Усиление терапевтического действия, при котором конечный эффект представляет собой простую сумму эффектов каждого из применяемых ЛС Синергизм Усиление терапевтического действия, при котором конечны эффект превосходит простую сумму эффектов каждого из применяемых ЛС Типы (уровни) взаимодействия 1.

Фармацевтическое 2.

Фармакологическое а) фармакокинетическое б) фармакодинамическое Фармацевтическое взаимодействие– До введения ЛС в организм - при совместном приготовлении, хранении, смешивании в одном шприце или инфузионной системе (нецелесообразно)– аминогликозиды + пенициллины– гепарин + антбиотики, симпатомиметики, глюкокортикоиды– аскорбиновая кислота + многие ЛС– новокаин + ампициллин, цефалоспориныIII– глюкоза + амминофиллин (эуфиллин) Фармацевтическое взаимодействие Предупреждения - Не добавлять ЛС к крови, растворам аминокислот, жировым эмульсиям - Наиболее индифферентные растворители для ЛС: вода для инъекций, изотонический раствор NaCL;

растворы готовить непосредственно перед употреблением - Наиболее надежны растворы, содержащие одно ЛС Взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора Фармацевтическое взаимодействие Изменение всасывания Изменение связывания с белками Изменение метаболизма Изменение скорости выведения Взаимодействие при всасывании Пероральный прием - Влияние на моторику ЖКТ - Влияние на рН желудка - Прямое связывание - Влияние на кровоток - Влияние на кишечную флору Взаимодействие при всасывании 1.

Влияние на моторику ЖКТ моторики (спазмолитики, холинолитики, опиаты) моторики (прокинетики) моторики (слабительные) всасывания дигоксина всасывание дигоксина всасывание парацетамола всасывание аспирина всасывание ЛС из лек.

Форм с контролируемым высвобождением Взаимодействие при всасывании 2а.

Влияние на рН желудка рН (антациды) степень диссоциации слабых кислот -салицилаты, барбитураты, пенициллины) липофильность всасывание Взаимодействие при всасывании 2б.

Влияние на рН желудка Кетоконазол– Исходно: плохо растворимое слабое основание– В желудке: кетоконазол + НCL– кетоконазола гидрохлорид– (хорошо растворимый)– рН растворимости– (антациды, кетоконазола– Н2- блокаторы,– ИПН) всасывания Взаимодействие при всасывании 3.

Прямое связывание Адсорбенты (актив.

Уголь, каолин, холестирамин Антациды, содержащие Са, Мg,Al Препараты железа Антибиотики, сердечные гликозиды, глюкокортикоиды, витамины и др.

дигоксин, фторхинолоны, тетрациклины, теофиллин, бензодиазепины, НПВС и др.

Тетрациклины Взаимодействие при всасывании 4.

Влияние на кровоток Диуретики при ХЗСН СГ гемодинамика всасывание ЛС при приеме внутрь Взаимодействие при всасывании 5.

Влияние на кишечную форму Эритромицин всасывание дигоксина Взаимодействие при всасывании Парентеральное введение Местные анестетики + симпатомиметики сужение сосудов всасывание анестетиков 1) пролонгирование анестезии 2) резорбтивного действия анестетика ЛС, способные вытеснять другие лекарственные средства из связи с белками плазмы НПВС (особенно салицилаты, фенилбутазон, индометацин) Сульфаниламиды Клофибрат (мисклерон) ЛС, способные вытеснять другие лекарственные средства из связи с белками плазмы Непрямые антикоагулянты Пероральные противодиабетические ЛС Метотрексат Дигитоксин Неодикумарин связывание с белками - 95% несвязанная (активная) фракция - 5% Неодикумарин + индометацин связывание с неодикумарина с белками на 5% связанная (неактивная) фракция - 90% несвязанная (активная) фракция - 10% (т.е.

Увеличение активности в 2 раза) Изменение связывания с тканевыми белками Хинидин + дигоксин вытеснение дигоксина из связи с тканевыми белками концентрации дигоксина в крови Индукция цитохрома Р-450 лекарственным препаратом Препарат Р-450 Метаболизма Индукторы микросомальных ферментов печени Фенобарбитал Рифампицин Дифенин Гризеофульвин Примеры взаимодействия, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени Период полувыведения Т 1/2 ИндукторИсследуемый препарат Исследуемый препарат Исследуемый препарат + индуктор ФенобарбиталДигоксин Доксициклин 7,8 суток4,5 суток РифампицинДизопирамид Дигитокасин 5,9 ч 8 сут 3.3 ч 3 сут Ингибирование цитохрома Р- 450 лекарственным препаратом Препарат Р-450 Метаболизма Ингибиторы микросомальных ферментов Эритромицин Кларитромицин Хлорамфеникол Ципрофлоксацин Кетокеназол Флуконазол Интраконазол Изониазид Циметидин Фенилбутазон Примеры взаимодействия, обусловленного угнетением микросомальных ферментов печени Период полувыведения Т 1/2 ИнгибиторыИсследуемый препарат Исследуемый препарат Исследуемый препарат + ингибитор ХлорамфениколФенитоин Бутамид 12 ч 5,2 ч 28 ч 14.1 ч ФенилбутазонДифенин Бутамид 13 ч 8 ч 22 ч 23 ч Циметидин Дизопирамид 8,6 ч 13,9 ч Дигитоксин 4,3 ч 6,4 ч Изменение метаболизма Пропранолол Косвенное влияние на метаболизм ЛС - ухудшение печеночного кровотока - Замедление поступления ЛС в печень - Замедление элиминаци ЛС Взаимодействие ЛС при выведении из организма Влияние на клубочковую фильтрацию (НПВС + препараты лития) Конкуренция за транспортные системы почечных канальцев (хинидин + дигоксин, фуросемид + аминоглиуозиды, НПВС + аминогликозиды) Изменение рН мочи (Аскорбиновая кислота, аммония хлорид + слаб.

Основания) (Антациды, диакарб + слаб.

Кислоты) Фармакодинамическое взаимодействие При одновременном (или последовательном) введении ЛС, обладающих сходными или противоположными фармакологическими эффектами Изменение чувствительности ткани или физиологической системы к ЛС в присутствии другого ЛС Фармакодинамическое взаимодействие ЛС, имеющие сходные эффекты– Основные: Ингибиторы АПФ + диуретики СГ + диуретики + вазодилататоры– Побочные: Клонидин + пропроналол, метопролол Петлевые диуретики + аминогликозиды Фармакодинамическое взаимодействие ЛС, имеющие противоположные эффекты Тиазидовые диуретики + инсулин пероральные гипогликемические ЛС ГК + антикоагулянты ГК + антигипертензивные ЛС Фармакодинамическое взаимодействие Изменение чувствительности ткани/системы– Изменение электолитного состава (диуретики + СГ)– Изменение почечного кровотока (НПВС + диуретики) Фармакодинамическое взаимодействие На уровне рецепторов Конкуренция за рецептор (агонист + блокатор) Изменение чувствительности рецепторов (ГК + агонист) Изменение концентрации лиганда (симпатомиметик + ИМАО) Фармакодинамическое взаимодействие На уровне микроорганизма Бета-лактамные антибиотик+ аминогликозиды синергизм Значимость лекарственных взаимодействий А - не имеют клинического значения В - клиническое значение пока не известно С - в результате взаимодействия меняется терапевтический эффект - необходимо изменить дозу препарата D - комбинацию ЛС нельзя использовать из-за риска тяжелых нежелательных реакций или терапевтической неэффективности Значимость лекарственных взаимодействий (примеры) А-В Ранитидин + ЛС, метаболизирующиеся в печени С Ингибиторы МФП (циметидин и др.) + теофиллин D Ингибиторы МФП + терфенадин, астемизол, цизапрнид Индометацин + триамтерен Факторы риска лекарственного взаимодействия 1.

Количество назначенных ЛС < 5 3-5% 10-20 до 20% 2.

Препараты: Непрямые антикоагулянты Пероральные антидиабетические Теофиллин Дигоксин Антиаритмические Антигипертензивные Пациенты особого риска по лекарственному взаимодействию Дети и пожилые, получающие много ЛС Тяжелобольные: тяжелая сердечная недостаточность астматический статус пневмония анемия Нестабильное течение заболевания: эпилепсия сахарный диабет аритмия деменция Пациенты особого риска по лекарственному взаимодействию Больные состояние которых зависит от приема ЛС коллагенозы трансплантация болезнь аддисона Больные с тяжелыми нарушениям печени и почек Больные, получающие назначения более чем у одного врача Как снизить частоту и отрицательные клинические последствия лекарственного взаимодействия? 1.

Знать все ЛС, которые получает больной, включая безрецептурные и назначенные другими врачами 2.

Назначать: меньше ЛС, минимальные эффективные дозы, минимальные сроки 3.

Хорошо знать ФД назначаемых ЛС: желательные и нежелательные эффекты, зависимость доза-эффект Как снизить частоту и отрицательные клинические последствия лекарственного взаимодействия? 4.

Особо тщательно мониторировать эффекты ЛС у больных при любом изменении терапии 5.

Рассматривать лекарственное взаимодействие как возможную причину появления у больного необычных жалоб и симптомов При подозрении на взаимодействие как причину необычного эффекта ЛС 1.

Если возможно, определить концентрацию ЛС в крови 2.

Посмотреть литературу (обратиться к специалисту) 3.

Изменть дозу (дозы) 4.

Заменить (отменить) ЛС Взаимодействие ЛС с алкоголем Хронический алкоголизм 1.

Индукция печеночных ферментов (снижение эффекта средств для наркоза) 2.

Насыщение метаболизирующих ферментов (повышение токсичности парацетамола) Взаимодействие ЛС с алкоголем Психотропные Антигистаминные Антигипертензивные седативный эффект, ортостатические реакции Взаимодействие ЛС с алкоголем НПВС Непрямые антикоагулянты Пероральные антидиабетические Ульцирогенное действие кровотечения гипогликемия, тетурамоподобный эффект Курение Полициклические углеводороды активация цитохрома Р-450 метаболизм ЛС: теофиллин диазепам нитраты пропроналол

Доклинические исследования - биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования фармакологического средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности фармакологического средства.

По данным американской Ассоциации разработчиков и производителей лекарственных препаратов (PhRMA) из 10 тысяч лекарств-кандидатов, взятых фармацевтическими компаниями в разработку, на стадию доклинических исследований выходит 250 (или 2,5 %), при этом на стадию клинических исследований попадают 5 (или 0,05 %) и только один из кандидатов становится лекарственным препаратом и поступает в широкую медицинскую практику. Весь этот процесс занимает в среднем 10-12 лет. Как видно, из представленных данных, на стадии доклинических исследований происходит значительная селекция лекарств-кандидатов, обусловленная обширными исследованиями в тестах in vitro (лабораторные исследования в пробирках) и in vivo (исследования на лабораторных животных), в ходе которых получают предварительные данные о токсичности, эффективности, фармакологических свойствах, фармакокинетике и метаболизме изучаемого лекарственного препарата. Данный блок работы трудоемкий, финансовозатратный и очень важный.

В настоящее время арсенал методов доклинической оценки фармакологической активности и токсичности лекарственного препарата значительно расширен.

Доклинические исследования начинаются с момента, когда синтезирована новая потенциально эффективная молекула лекарственного средства, предварительно пройдя селекцию из множества потенциальных молекул.В тех случаях, когда у новой молекулы выявляется определенная биологическая активность, ее подвергают тщательным доклиническим исследованиям, которые проводят по стандартным унифицированным методикам.

Доклинические исследования безопасности лекарственных препаратов выявляют потенциально повреждающее действие лекарственного препарата и оценивают безопасность его применения. Изучают общетоксическое действие препарата (острая, подострая/хроническая токсичность, местно-раздражающее действие), специфическую токсичность: его влияние на половое поведение и на репродуктивные функции самцов и самок, проводят оценку тератогенной опасности, перинатальных и постнатальных эффектов, лактации, аллергизирующих, иммунотоксических свойств.

Во время проведения токсикологического исследования наши специалисты определяют, можно ли использовать лекарственный препарат в клинической практике, также они тщательно вычисляют допустимые дозы потребления лекарственного препарата. Во время токсикологического анализа выявляются побочные эффекты, и устанавливается запрет на применение лекарства. Вся работа над токсикологическим исследованием проводится в специально оборудованной лаборатории, на животных прошедших необходимую карантинизацию.

Доклинические исследования эффективности лекарственных препаратов — оценка фармакологической активности лекарства-кандидата для лечения, профилактики, диагностики того или иного заболевания, а так же фармакодинамических свойств ЛС. Для изучения специфической фармакологической активности лекарственного средства проводят доклиническое исследование на моделях заболеваний/синдромов у лабораторных животных.

Для выбора доз и схем применения лекарственного препарата проводят фармакокинетические доклинические исследования, включающие исследования всасываемости, распределения, метаболизма и выведения препарата из организма. Данные доклинические исследования также являются незаменимым фрагментом оценки биоэквивалентности дженерикового лекарственного препарата. Фармакокинетическое доклиническое исследование важно также и во время испытания нового лекарственного препарата, которое содержит одно действующее вещество или для комплексного препарата, у которого выражено действующее вещество. Выводы фармакокинетического исследования применяют при утверждении схемы дозировки разрабатываемого лекарственного препарата, способа его использования в клинической практике.

Доклинические исследования позволяют оценить токсичность препарата, установить зависимость между дозой вводимого препарата и эффектом, определить наиболее чувствительные к препарату органы и системы, изучить эффекты, которые невозможно или сложно исследовать у человека, и с определенной долей вероятности прогнозировать степень безопасности его применения в клинике и предсказать возможное побочное действие.По мнению специалистов ВОЗ, экстраполяция данных с животных на человека возможна лишь при использовании многих видов животных, а также одинаковая реакция на исследуемый препарат у 3-4 видов животных обеспечивает совпадение с клиническими данными примерно в 70 % случаев.

Компания «СиТиЭр Фарма» предлагает полный спектр услуг по планированию и организации доклинических исследований как оригинальных, так и воспроизведенных лекарственных средств и фармацевтических субстанций:

• определение необходимого объема доклинических исследований;
• разработка дизайна доклинического исследования;
• подготовка протокола доклинического исследования;
• выбор лабораторной базы;
• организация экспериментальной части доклинического исследования;
• мониторинг доклинического исследования;
• статистическая обработка результатов доклинических исследований;
• составление отчета по доклиническим исследованиям и сопровождение его до момента утверждения в Минздраве России.

Наши преимущества:

• Тесное и длительное взаимодействие с ведущими лабораторными исследовательскими центрами;
• Опыт проведения доклинических исследований, как на оригинальные, так и на генерические препараты;
• Предложение кратчайших сроков, благодаря параллельной работе по выбору центров и разработке четкого плана проведения исследования, а также наличия в центрах уже подготовленных животных.

Доклинические исследования проводятся в соответствие с российскими и международными требованиями на ведущих российских лабораторных базах с соблюдением правил GLP:

1. Федеральный закон РФ от 12.04.2010г № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»;

2. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики»;

3. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»;

4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012.

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012;

6. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских технологиях, Н.Н. Каркищенко, Москва, 2010;

7. Guide for the care and use of laboratory animals. NationalAcademy press. –Washington, D.C. 1996;

8. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific, 2005.

Обратившись в нашу компанию, вы не только получите качественно проведённое доклиническое исследование, но и получите скидку на работу при проведении полного блока исследования.

Управление экспертизы клинических и доклинических исследований и мониторинга побочных действий

Задачи:

• проведение экспертизы материалов доклинических(неклинических) фармакологических и лекарственных средств.
• проведение экспертизы материалов клинических исследований фармакологических и лекарственных средств.

Введение

Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки всех новых препаратов, или при расширении показаний для применения лекарственного средств. На начальных этапах разработки лекарственного средства проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это доклинические (неклинические) исследования, целью которых является получение научными методами оценки и доказательства эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не всегда дают точную информацию, о фармакокинетике и фармакодинамике в организме человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств с участием человека.

Итак, что такое клиническое исследование фармакологического и лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники? Это исследование с участием человека в качестве испытуемого, проводимое для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и (или) фармакодинамических эффектов исследуемого образца и (или) выявления всех побочных реакций на него, и (или) с целью изучения его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения в целях установления его безопасности и эффективности.

Доклинические (неклиническое) исследования - это химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные научные исследования или серия исследований по изучению испытываемого вещества или физического воздействия, средств, методов и технологий профилактики, диагностики и лечения заболеваний в целях изучения специфического действия и (или) безопасности для здоровья человека.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями.

Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан осуществляет экспертизу материалов:

• клинических исследований/испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники, согласно приказу МЗСР РК №744 от 19.11.09 «Об утверждении Правил проведения клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» ;
• доклинических исследований, согласно приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 745 «Правила проведения доклинических (неклинических) исследований биологически активных веществ» .

1) Правила распространяются на все виды клинических исследований фармакологических и лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники:

1. клинические исследования по полной программе (первая - четвертая фазы);

2. исследование биодоступности/биоэквивалентности;

3. многоцентровые клинические исследования;

4. международные многоцентровые клинические исследования.

Биодоступность - скорость и степень, с которой активная субстанция или ее активнаячасть всасывается из лекарственной формы и становится доступной в месте ее действия;

Биоэквивалентность - сравнительная характеристика двух лекарственных средств при одинаковых условиях, которая подтверждает их фармацевтическую и биологическую эквивалентность в отношении эффективности и безопасности после использования в одинаковых молярных дозах;

2) Клинические исследования проводятся в следующих случаях:

1. по решению уполномоченного органа при необходимости получения дополнительных сведений о безопасности и эффективности испытуемых образцов;

2. разработки новых оригинальных лекарственных средств отечественными производителями;

3. исследования новых показаний к применению, изменения лекарственной формы, дозирования и способа применения;

4. исследования в рамках международных многоцентровых клинических исследований (3 и 4 фазы исследований).

3) Порядок получения разрешения на проведение клинических исследований в Республике Казахстан :

1. сформировать пакет документов ;

2. подать заявку с пакетом документов в РГП «НЦЭЛС»;

3. Управлением экспертизы доклинических, клинических исследований ЛС, ИМН, МТ и мониторинга побочных действий проводится оценка представленных заказчиком материалов на предмет определения соответствия предоставленных материалов установленным требованиям с точки зрения полноты по объему и правильности оформления, а также для принятия решения относительно необходимости (целесообразности) проведения клинического исследования соответственно протоколу, в течение тридцати календарных дней;

4. оценка материалов клинического исследования проводится на договорной основе между заказчиком и экспертной организацией (приказ РГП НЦЭЛС № 45-П от 19 февраля 2014 года «Об утверждении прейскуранта цен на проведение оценки материалов клинического исследования»;

5. в случае возникновения необходимости в получении дополнительных данных относительно клинического исследования экспертная организация может запросить у заказчика дополнительные материалы. Время, необходимое для их подготовки, не входит в период рассмотрения материалов клинического исследования;

6. о принятом решении экспертная организация письменно сообщает заказчику;

7. в случае положительного заключения экспертная организация письменно извещает заказчика о возможности предоставления в Комиссию по вопросам этики заявки на проведение этической оценки материалов клинических исследований, а также оформления документов о страховании жизни и здоровья испытуемых;

8. Экспертный совет с учетом заключения Комиссии по вопросам этики по результатам этической экспертизы клинического исследования и документов по страхованию жизни и здоровья испытуемых дает рекомендации о возможности или отказе в проведении клинических исследований;

9. Экспертное заключение экспертной организации по результатам оценки направляется в уполномоченный орган, который выносит решение о проведении или об отказе в проведении клинических исследований.

4) Заключение договора на проведение экспертизы материалов доклинических, клинических исследований:

1. Заявитель подает Заявку на проведение клинических исследований в НЦЭЛС;

2. После подачи заявки Заявитель заключает договор с НЦЭЛС (Исполнитель) на проведение экспертизы материалов доклинических, клинических исследований в 2-х экземплярах, имеющих равную юридическую силу, по одному экземпляру для каждой из сторон;

3. Бухгалтерия НЦЭЛС выписывает стоимость экспертизы материалов доклинических, клинических исследований согласно Договору;

4. Оплата по Договору осуществляется путем перечисления Заявителем/плательщиком средств на расчетный счет (100%) Исполнителя в течение 5 (пяти) банковских дней с момента заключения настоящего Договора;

Доклинические исследования

Доклинические исследования (ДИ) – основа безопасности и обеспечения качества лекарственных препаратов. Доклинические исследования - это первый и в то же время важнейший этап в процессе вывода нового фармацевтического продукта на рынок. Качество и объем проведенных испытаний прямым образом влияют на дальнейший процесс регистрации лекарственного средства, а также обеспечивают безопасность людей, вовлеченных в последующие клинические исследования.

С момента формирования идеи о создании нового лекарственного препарата, процесс его разработки неразрывно связан с проведением скрининговых доклинических исследований. Такие исследования позволяют оценить эффективность того или иного вещества или их комбинации и выбрать наиболее оптимальный состав будущего лекарственного препарата (ЛП). После утверждения состава ЛП проводят доклинические исследования безопасности и эффективности.

Доклинические исследования безопасности лекарственных средств направлены на выявление возможного повреждающего действия ЛС и оценку безопасности его применения. Такие исследования условно делятся на два крупных блока:

1. Исследование общей токсичности, куда входит оценка острой, субхронической и хронической токсичности. На данном этапе происходит выявление токсических доз и основных органов и систем организма, подверженных повреждающему действию фармакологического средства.

2. Исследование специфической токсичности направлено на выявление репродуктивной токсичности (эмбриотоксичности, тератогенности, влияния на генеративную функцию), аллергенности, иммунотоксичности, мутагенности и канцерогенности фармакологического средства.

Доклинические исследования эффективности лекарственных средств - оценка фармакологической активности потенциального ЛС для лечения того или иного заболевания, а так же фармакодинамических свойств ЛС. Данный вид исследований проводится на моделях заболеваний лабораторных животных и является основой для разработки показаний к применению и дизайна дальнейших клинических исследований.

Для выбора доз и схем применения ЛП проводят фармакокинетические доклинические исследования, включающие исследования всасываемости, распределения, метаболизма и выведения ЛС из организма. Данные доклинические исследования также являются незаменимым фрагментом оценки биоэквивалентности дженерикового ЛП.

В настоящее время исследовательские центры владеют значительным арсеналом методов оценки токсичности и фармакологической активности ЛП. Вне зависимости от объема доклинических исследований получение воспроизводимых и достоверных данных гарантируется соблюдением принципов GLP и GCP.

Компания Granconsult проводит весь комплекс услуг по организации проведения доклинических исследований как оригинальных так и воспроизведенных лекарственных средств и фармацевтических субстанций по GLP:

• Подбор базы для проведения доклинических исследований;
• Составление технического задания на проведение доклинического исследования. Согласование модели и объема исследования со специалистами исследовательского центра;
• Разработка протокола доклинического исследования;
• Мониторинг и обеспечение качества исследований;
• Статистическая обработка полученных результатов исследований;
• Подготовка отчетов о проведенных исследованиях.

Наша компания осуществляет тесное взаимодействие с испытательными центрами, что позволяет оптимизировать и сократить сроки и затраты на проведение доклинических исследований. Детальная калькуляция стоимости и сроков исследования делает их прозрачными и понятными для Вас.

Исследования

· Биоэквивалентные исследования

· Доклинические исследования

· Клинические исследования

· Маркетинговые исследования

· Фармакоэкономические исследования

Разработка и перевод

· Перевод документов

· Разработка документации

· Регистрация медицинских изделий

Регистрация и сертификация

· Сертификация лекарств

· Регистрация субстанций

· Регистрация препаратов

· Регистрация медицинских изделий

После того, как химическое вещество спроектировано, синтезировано, выделено в чистом виде и охарактеризовано, наступает время оценки биологической активности вещества, а именно приступают к доклиническому этапуиспытаний на животных, которые можно разделить на четыре фазы (этапа):

Доклинические исследования (I этап) (Отбор перспективных субстанций)

Поиск по сайту: