Распределение и превращения лекарственных веществ в организме

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Единой классификации лекарственных средств нет. Чаще всего их подразделяют на фармакотерапевтич. группы по преимущественной направленности их влияния на функции отдельных систем организма (напр., лекарственные средства, влияющие на центр. и периферич. нервную систему, сердечно-сосудистую, выделительную систему организма и т.п.).

В пределах каждой фармакотерапевтич. группы лекарственные средства классифицируют по основному фармакологич. эффекту (напр., ср-ва для наркоза, противовоспалительные, слабительные, противоаритмические, антидепрессанты и т. п).

В нек-рых случаях классификацию лекарственных средств проводят на основании локализации в отдельных органах (напр., сердечные гликозиды, маточные ср-ва и др.) или механизма действия препаратов (напр., антагонисты кальциевых каналов, ингибиторы моноаминооксидазы и др.), по принадлежности к определенным классам в-в биогенной природы (напр., гормональные, ферментные ср-ва, витамины и др.), а также по содержанию в них активных элементов (напр., препараты Li, Na, Fe, I и др.).

В подгруппах лекарственные средства классифицируют по хим. строению (напр., производные барбитуровой к-ты), по принципу действия (напр., антикоагулянты прямого и непрямого действия), по источникам получения (напр., препараты ландыша, наперстянки). Противомикробные и противопаразитарные лекарственные средства разделяют преим. по спектру действия (напр., противотуберкулезные, противолепрозные), по хим. строению (напр., сульфаниламидные препараты), по особенностям применения (напр., антисептич., дезинфицирующие ср-ва).

По источникам получения лекарственные средства подразделяют на синтетические (полученные в результате хим. синтеза) и природные (полученные из лек. сырья растит. и животного происхождения или из минералов (шунгит).

Поиск новых типов лекарственных средств осуществляют направленной хим. модификацией структуры биогенных в-в, входящих в состав организма, или синтезом соед., воздействующих на активность ферментов, к-рые катализируют ключевые р-ции катаболизма важных физиологически активных биогенных в-в.

Другой путь поиска - синтез соед., близких по структуре к известным лекарственным средствам, а также скрининг (биол. испытания любых хим. соед. с целью выявления лекарственных средств).

ПРИМЕНЕНИЕ И ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Лечение заболеваний с помощью лекарственных средств (фармакотерапия) может носить характер этиотропный (устранение причины заболеваний), патогенетический (воздействие на разные звенья патологич. процесса), симптоматический (устранение или ослабление отдельных симптомов болезни), заместительный (при дефиците в организме естеств. физиологически активных в-в - гормонов, ферментов и др.), а также смешанный.

Для профилактич. целей применяют гл. обр. химиотерапевтич., дезинфицирующие и витаминные ср-ва, для диагностики - спец. препараты (красители, рентгеноконтрастные и др.), а также лекарственные средства разл. фармакотерапевтич. групп.

Фармакологич. эффект лекарственных средств зависит

-от дозы,

-пути введения в организм,

-от пола, возраста, индивидуальной чувствительности, расовых и иных особенностей.

Доза лекарственного средства, т.е. кол-во в-ва на один прием (введение), обозначается обычно в г или долях г (рассчитывается на 1 кг массы тела, реже на 1 м² его пов-сти). Различают минимально действующие, средние терапевтич., высшие терапевтич., токсич. и смертельные дозы, а также разовые, суточные и курсовые.

Среди путей введения лекарственных средств – энтеральный (оральный- введение через рот или под язык; ректальный- в двенадцатиперстную и прямую кишку) и парентеральный (накожный и подкожный, внутримышечный, внутривенный, ингаляционный и др.).

Распределение и превращения лекарственных веществ в организме.

Большинство лекарственных средств, попадая после абсорбции в кровь, распределяется по тканям и органам неравномерно и лишь незначит. часть - относительно равномерно. На распределение лекарственных средств существ. влияние оказывают их физ.-хим. св-ва, сродство к тем или иным тканям, интенсивность кровоснабжения органа и т.д., а также биол. барьеры организма (стенки капилляров, клеточные мембраны,).

Лекарственные средства, циркулирующие в организме, в разл. степени связываются с белками плазмы крови, образуя клеточные и внеклеточные депо, накапливаются в жировой, костной и др. тканях. В организме лекарственные средства подвергаются разл. хим. превращениям (метаболизму).

Метаболизм ЛС

В неизменном виде выделяются гл. обр. гидрофильные соед., из липофильных - ср-ва для ингаляц. наркоза, осн. часть к-рых не вступает в хим. р-ции и выводится через легкие с выдыхаемым воздухом.

Главные виды превращений лекарственных средств - биотрансформация (метаболич. трансформация) и конъюгация. Биотрансформация происходит в результате окисления, восстановления или гидролиза, возможно также ацилирование и алкилирование; конъюгация - в результате присоединения к лекарственным средствам либо их фармакологически активным метаболитам определенных хим. группировок или биогенных соед. (напр., взаимод. с глюкуроновой к-той или сульфатами).

В результате превращений лекарственные средства переходят в более полярные и р-римые в воде метаболиты, что способствует их дальнейшим хим. превращениям и выведению из организма; как правило, их в конце метаболизма их биол. активность теряется. Исключение составляют т. наз. пролекарства -лекарственные средства, к-рые превращ. в организме в более активные формы, оказывающие фармакологич. эффект (напр., фтивазид гидролизуется в тубазид).

Выведение лекарственных средств и их метаболитов из организма происходит с мочой, желчью, потом, женским молоком, выдыхаемым воздухом, фекалиями.

Лекарственные средства могут оказывать местное действие (на месте нанесения препарата) или резорбтивное (после всасывания, поступления в общий кровоток и ткани). В обоих случаях они действуют либо в месте контакта с тканями, либо на рецепторные структуры (рефлекторное действие).

В-ва, возбуждающие рецепторы, наз. агонистами, в-ва, уменьшающие или устраняющие действие агонистов, - антагонистами. Взаимод. агонистов и антагонистов с рецепторами осуществляется в результате хим. или межмол. связей (ковалентной, ионной, водородной и др.); в зависимости от прочности этих связей различают обратимое и необратимое действие лекарственных средств. Препараты, действующие только на один тип рецептора, считаются избирательными. На избирательность лекарственных средств влияют сродство (аффинитет) к рецептору, прочность образуемой с ним связи, а также форма и размер молекулы лекарственного средства, его пространств. соответствие рецептору (комплементарность), расстояние между функционально активными группировками и др. св-ва.

Повторное применение лекарственного средства может привести либо к увеличению эффективности препарата в результате его кумуляции или сенсибилизации организма (повышения чувствительности), либо к снижению, связанному с привыканием (толерантностью). Последнее обусловлено уменьшением всасывания, увеличением скорости инактивации и повышением интенсивности выведения, а также снижением чувствительности к ним рецепторов.

К нек-рым лекарственным средствам привыкание развивается очень быстро (тахифилаксия); может возникнуть также лек. зависимость, проявляющаяся в непреодолимом влечении к препарату.

В ряде случаев лекарственные средства используют в разл. сочетаниях, что приводит к синергизму (усилению действия), суммации (простому сложению действия каждого из компонентов) или антагонизму (уменьшению эффекта одного из компонентов другим). Последний вид взаимод. используют для лечения отравлений или передозировок (см. Антидоты), а также для коррекции побочных эффектов одного из компонентов лекарственного средства.

Наряду с лечебным эффектом лекарственные средства могут вызвать аллергию или др. нежелат. р-ции, связанные с неизбирательностью действия препаратов, индивидуальными особенностями организма и др., а также токсич. эффекты (при передозировке или кумуляции лекарственных средств), к-рые приводят к нарушению ф-ций органов и систем организма. Указанные побочные эффекты возникают гл. обр. при нарушении врачебных указаний и самолечении.

Лекарственные средства используют в виде лекарственных форм, к-рые обеспечивают оптим. лечебное действие и удобны для применения и хранения. Одно и то же лекарственное средство может существовать в разл. лек. формах.

Лек. формы м. б. твердыми (таблетки, драже, гранулы, порошки, сборы, капсулы и т.д.), жидкими (р-ры, суспензии, эмульсии, настои, отвары, сиропы и др.), мягкими (мази, пластыри, свечи и др.), газообразными (аэрозоли). Лек. формы наряду с осн. действующим в-вом могут содержать вспомогат. в-ва, добавки и т.п., способствующие рациональному изменению действия и скорости поступления в организм, устойчивости при хранении и т.п

АНТИБИОТИКИ (от греч. and--приставка, означающая противодействие, и bios-жизнь), в-ва, синтезируемые микроорганизмами, и продукты хим. модификации этих в-в, избирательно подавляющие рост патогенных микроорганизмов, низших грибов, а также нек-рых вирусов и клеток злокачеств. новообразований.

Описано более 6 тыс. прир. антибиотиков, однако широко применяются только ок. 50. При определении эффективности антибиотиков учитывают их антимикробную активность в организме, скорость развития устойчивости у микроорганизмов в ходе лечения, степень проникновения в очаги поражения, возможность создания терапевтич. концентраций в тканях и жидкостях больного и продолжительность их поддержания, сохранение действия в разл. условиях.

Большинство антибиотиков получают в пром-сти микробиол. синтезом - в ферментерах на спец. питательных средах. Синтезированные микроорганизмами антибиотики извлекают и подвергают хим. очистке с использованием разл. методов. Осн. продуценты антибиотиков представляют собой почвенные микроорганизмы - лучистые грибы (актиномицеты), плесневые грибы и бактерии. Молекулы прир. антибиотиков не всегда обладают удовлетворит. химиотерапевтич. и фармакологич. св-вами. Кроме того, широкое распространение получили резистентные формы микроорганизмов, обладающие способностью разрушать антибиотики, гл. обр. путем воздействия на них своими ферментами. Поэтому осн. направление создания новых антибиотиков - хим. и микробиол. модификации прир. антибиотиков и получение т. наз. полусинтетич. антибиотиков. Описано ок. 100 тыс. полусинтетич. антибиотиков, однако лишь нек-рые обладают ценными для медицины св-вами. Ряд прир. антибиотиков, особенно бензилпенициллин, цефалоспорин, сифамицин, используют гл. обр. для получения полусинте.ич. производных.

Цефалоспорины, группа лактамных антибиотиков, со структурой ф-лы I, в к-рых четырехчленное лактамное кольцо сконденсировано с шестичленным, содержащим в положении один атом серы (собственно цефалоспорины), кислорода (оксацефалоспорины), азота (азацефалоспорины) или углерода (карбоцефалоспорины). В медицине применяют полусинтетич. цефалоспориновые антибиотики (ПЦА; в ф-ле IX = S),

Для ряда антибиотиков разработаны методы полного хим. синтеза, к-рые, однако, сложны и экономически не обоснованы. Лишь левомицетин, хлорамфеникол и циклосерин получают синтетически.

Антибиотики принадлежат к самым разл. классам хим. соединений - аминосахарам, антрахинонам, гликозидам, лактонам, феназинам, пиперазинам, пиридинам, хинонам, терпеноидам и др. наиб. значение имеют лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины), макролидные антибиотики (см. Макролиды), анзамицины, аминогликозидные антибиотики, тетрациклины, пептидные антибиотики, антраиик-лины.

По молекулярному механизму действия различают след. группы антибиотиков: 1) ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов (пенициллины, циклосерин и др.); 2) ингибиторы ф-ций мембран и обладающие детергентными св-вами (полиены, новобиоцин и др.); 3) ингибиторы синтеза белка и ф-ций рибосом (тетрациклины, макролидные антибиотики и др.); 4) ингибиторы метаболизма РНК (напр., актиномицины, антрациклины) и ДНК (митомицин С, стрептонигрин). Знание механизма действия антибиотика позволяет судить не только о направленности химиотерапевтич. эффекта ("мишень" антибиотика), но и о степени его специфичности. Так, пактамные антибиотики воздействуют гл. обр. на пептидогликан - опорный полимер клеточной стенки бактерий, отсутствующий у животных и человека, что определяет высокую избирательность этих антибиотиков.

По направленности (спектру) действия различают след. антибиотики: 1) активные в отношении грамположит. микроорганизмов - макролидные антибиотики, линкомицин, фузидин и др.;

Линкрмицин

2) широкого спектра действия, т.е. активные в отношении как грамположительных, так и грамотрицат. микроорганизмов, - тетрациклины, аминогликозиды и др.; 3) противотуберкулезные-стрептомицин, канамицин, рифампицин, циклосерин и др.; 4) противогрибковые - гл. обр. полиены, напр. нистатин, леворин, гризеофульвин; все они действуют на цитоплазматич. мембрану патогенных грибов; эффективны при микозах разл. этиологии; 5) активные в отношении простейших-трихомицин, паромомицин; 6) противоопухолевые - актиномицины, антрациклины, блеомицины; ингибируют синтез нуклеиновых к-т; как правило, применяются в комплексе с др. препаратами (в т.ч. гормональными) наряду с лучевой терапией и оперативным лечением. Ряд антибиотиков, в частности производные рифамицина, обладают противовирусной активностью, но не используются при лечении заболеваний вирусной этиологии.

При длит. применении нек-рые антибиотики могут оказывать токсич. действие на центр, нервную систему, слуховой нерв и т.п., подавлять иммунобиол. р-ции организма, вызывать аллергич. р-ции. По выраженности побочных явлений антибиотики не превосходят др. группы лек. ср-в.

Антибиотики применяются для лечения болезней человека и животных, защиты растений, в животноводстве для улучшения роста и развития молодняка (добавки антибиотиков к кормам), в пищ. пром-сти при консервировании продуктов. Однако их бесконтрольное применение может привести к нежелат. последствиям, прежде всего к распространению устойчивых к антибиотикам возбудителей внехромосомной природы, к-рые вызывают тяжелые болезни человека, а также к аллергич. р-циям вследствие остаточных кол-в антибиотиков в пищ. продуктах. Законодательством ряда стран запрещено или ограничено применение одних и тех же антибиотиков в медицине, животноводстве и пищ. пром-сти. Нек-рые антибиотики широко используют при биохим. и молекулярно-биол. исследованиях как специфич. ингибиторы определенных метаболич. процессов в клетках живых организмов.

Наряду с развитием традиц. способов создания новых антибиотиков (поиск микроорганизмов-продуцентов, модификации прир. антибиотиков) все большее место в решении этой задачи занимают методы генетич. инженерии и совр. биотехнологии.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

(от греч. pharmakon - лекарство и kinetikos - приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср-вом в организме. Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, метаболизм и экскреция (выведение).

Основы фармакокинетики создавались учеными разных специальностей в разл. странах. В 1913 нем. биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили ур-ние кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лек. ср-в. Швед, физиологи Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных ур-ний при анализе разл. способов введения лек. ср-в. Амер. физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистич. моментов для оценки параметров фармакокинетики по эксперим. данным. Основы метаболизма лек. ср-в были заложены англ, биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951). Практич. аспекты применения фармакокинетики для оптимизации фармако-терапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948-56), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (I960) и Ф. Дост (1953-68) в Германии (последний - автор термина "фармакокинетика").

Развитие фармакокинетики до нач. 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствит. и селективных методов анализа микроконцентраций лек. веществ в биол. средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьева и В. П. Яковлева.

Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путем исследования зависимости терапевтич., токсич. и побочных эффектов лек. ср-в от их концентраций в месте действия или в анализируемой биол. среде (чаще всего в крови) и расчету оптим. режимов введения препаратов для создания и поддержания оптим. концентраций лек. B-B.

Для определения микроконцентраций лек. B-B и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральные, иммунохим., радиоизотопные и др. методы.

1. Всасывание.Во всех случаях, когда лек. ср-во вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путем всасывания; в случае твердой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулы лек. в-ва проникают в системный кровоток, чаще всего путем простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. Tак называемые пролонгированные (ретардированные) лек. формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лек. в-ва в организм.

При приеме внутрь лек. в-ва основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лек. формы всасываются из ротовой полости, ректальные -из прямой кишки), лек. в-ва нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (т. наз. биодоступностью). Степень всасывания - кол-во лек. в-ва (в % или в долях), к-рое попадает в кровь при различных способах введения.

На всасывание сильно влияют лекарственная форма, а также др. факторы. При приеме внутрь многие лек. в-ва в процессе всасывания под действием ферментов печени (или к-ты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лек. в-в достигает кровяного русла. Степень всасывания лек. в-ва из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приеме лекарства после еды.

Влияние лек. форм на всасывание, пути и способы введения лек. ср-в изучает спец. раздел фармакокинетики- "биофармация".

2. Распределение по органам и тканям.В организме лек. в-во распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лек. в-ва к биомакромолекулам крови и тканей.

Необходимое условие реализации фармакологич. действия лек. в-ва - его проникновение в ткани-мишени; и напротив, - попадание лек. в-ва в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелат. побочным эффектам (напр., к канцерогенезу).

Для количественной, оценки распределения дозу лек. в-ва делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения. Получают условную величину объема распределения (объем жидкости, в к-ром нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации).

Для нек-рых водорастворимых лек. в-в величина объема распределения может принимать реальные значения, соответствующие объему крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лек. ср-в эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объем организма благодаря избират. кумуляции лек. в-ва жировыми и др. тканями.

3. Метаболизм.Лек. в-ва выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохим. превращений (метаболитов). При метаболизме наиб. распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединение (конъюгация) с остатками глюкуроновой, серной, уксусной к-т. Метаболиты, как правило, более поляр-ны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лек. в-вом, поэтому быстрее выводятся с мочой.

Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (напр., цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, легких, кожи, мозга и др.; нек-рые ферменты локализованы в цитоплазме. Биол. значение метаболич. превращений - подготовка липорастворимых лек. ср-в к выведению из организма.

4. Экскреция.Лек. в-ва выводятся из организма с мочой, калом, потом, слюной, молоком, с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лек. в-ва в выделит. орган с кровью и от активности собственно выделит. систем. Водорастворимые лек. в-ва выводятся, как правило, через почки.

Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации своб. лек. в-ва в плазме крови; Полярные лек. в-ва с мол. м. более 300 выводятся преим. с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лек. в-ва в крови и желчи. Остальные пути выделения менее интенсивны, но м. б. исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лек. в-ва в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лек. в-в в грудном молоке, что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

Математические модели.Для обработки и интерпретации фармакокинетич. эксперимента используют разл. варианты мат. моделирования.

Для решения задач прикладной фармакокинетики широко используют методы системного подхода и теории вероятности. В первом случае систему организм - лек. в-во рассматривают как целое ("черный ящик"). Для оценки параметров применяют принцип материального баланса, т. е. равенства между кол-вами поступившего и выведенного лек. в-ва (после однократной дозы) или достижения равенства скоростей поступления и выведения лек. ср-ва (при длит. введении):

F·D=CL·AUC; F·R = CL·C_ss

где D - доза, F- степень всасывания, AUC - площадь под кинетич. кривой изменения концентрации в крови (плазме, сыворотке) после однократного введения, R - скорость поступления лек. в-ва в организм, C_ss - средняя стационарная концентрация при длит, введении, CL - клиренс, кол-во крови (в мл), к-рое очищается от лек. в-ва в единицу времени.

При внутрисосудистом введении F = 1. При внесосудистом введении степень всасывания (F) оценивается путем сравнения площадей под кинетич. кривыми, соответствующими разным путям введения лек. в-ва.

Вероятностный подход рассматривает кинетич. кривые как кривые плотности распределения молекул лек. в-ва по времени их пребывания в анализируемой среде. С помощью статистич. моментов рассчитывают т. наз. немодельные параметры (среднее время удерживания лек. в-ва в организме, клиренс лек. в-ва и объем его распределения).

Для решения задач фундаментальной фармакокинетики используют модель физиол. (перфузионного) типа (впервые предложили К. Бичофф и P. Браун в 1966), где в качестве частей рассматриваются реальные органы и ткани, связанные артериальным и венозным кровоснабжением. Параметры модели - объемы органов, скорости кровотока через них, коэффициенты распределения лек. в-ва между кровью и тканями, метаболич. и выделит. активность органов оцениваются экспериментально. Реализация модели осуществляется путем решения системы дифференциальных ур-ний с известными параметрами. Физиол. модель используется при решении такой сложной и важной задачи, как межвидовой перенос данных фармакокинетики.

Влияние разл. факторов на фармакокинетику.На фармакокинетич. процессы влияют: св-ва лек. формы и ее способность высвобождать активное начало, физ. и хим. св-ва действующего в-ва (величина молекулы, р-римость, липофильность, наличие полярных групп и активных центров и др.), объем органов и тканей, скорость потока крови через них, проницаемость капилляров и клеточных мембран, рН вне- и внутриклеточных сред, кол-во и активность метаболич. ферментов и компонентов активных транспортных систем, характеристики распределения между кровью и тканями, функцией, активность выделит, органов, а также возраст, патологич., генетич. факторы, климат, характер питания, биол. ритмы и т.д.

К группам риска в фармакокинетике относят больных пожилого и детского возраста, беременных и больных с заболеваниями выделит, органов.

Фармакокинетика наряду с фармакодинамикой (изучает действие лек. в-ва на организм) позволяет выработать основы рациональной тактики лек. лечения.

ТОКСИЧНОСТЬ (от греч. toxikon-яд), способность в-ва вызывать нарушения физиол. ф-ций организма, в результате чего возникают симптомы интоксикаций (заболевания), а при тяжелых поражениях-его гибель.

Степень токсичности в-ва характеризуется величиной токсич. дозы-кол-вом в-ва (отнесенным, как правило, к единице массы животного или человека), вызывающим определенный токсич. эффект. Чем меньше токсич. доза, тем выше токсичность.

Различают среднесмертельные дозы (медианяосмертель-ные, сокращенно ЛД₅₀ или LD₅₀), абсолютно смертельные (ЛД_90-100,LD_90-100), минимально смертельные (ЛД_0-10, LD_0-10), среднеэффективные (медианноэффективные, ED₅₀)-вызывающие определенные токсич. эффекты, пороговые (ПД₅₀, РD₅₀) и др. (цифры в индексе- вероятность в % появления определенного токсич. эффекта-смерти, порогового действия и др.).

Наиб. часто используют величины ЛД₅₀, ПД₅₀ и ED₅₀, к-рые статистически более достоверны по сравнению с др.

Степень токсичности в-ва характеризуется также предельно допустимой концентрацией (ПДК)-макс. кол-вом в-ва в единице объема воздуха или воды, к-рое при ежедневном воздействии на организм в течение длит. времени не вызывает в нем патологич. изменений, а также не нарушает нормальной жизнедеятельности человека.

Величины токсич. доз (концентраций) характеризуют степень опасности в-в при определенных путях поступления его в организм. Существуют разл. классификации в-в, учитывающие степень их опасности. В пром. токсикологии наиб. распространение получила классификация, предусматривающая 4 класса вредных в-в (см. табл.; иногда вместо термина "опасные" используют термин "токсичные").

При определении токсич. дозы исследуют (экспериментально) зависимость эффект-доза, к-рую затем анализируют с помощью статистич. методов (пробит-анализ и др.). Величина токсич. дозы зависит от способа введения в-ва или путей его поступления в организм, от вида животных, возрастных, половых и индивидуальных различий, а также от конкретных условий воздействия в-ва.

При внутривенном, внутримышечном, подкожном и пероральном (через рот) введении, а также при накожной аппликации токсич. дозы имеют размерности: мг/кг, мкг/кг, моль/кг и т.д. Часто используют также токсич. дозы, отнесенные к единице пов-сти тела, т.е. имеющие размерности: мг/м², г/м² и т.п. Это связано с тем, что подобные дозы нек-рых в-в для разных лаб. животных и человека различаются в меньшей степени, чем дозы, отнесенные к единице массы. Этим пользуются в ряде случаев для анализа видовой чувствительности и переноса данных с лаб. животных на человека.

Пересчет доз из размерности мг/м² в мг/кг проводят с использованием спец. таблиц и номограмм или по ф-ле, напр.: ED₅₀ (мг/м²) = K·ED₅₀ (мг/кг), где К-коэф. пересчета, к-рьга для стандартных лаб. животных, как правило, связан с их массой (М): К = М^0,309.

Для характеристики токсичности при ингаляции обычно указывают концентрации паров или аэрозолей в-в в воздухе (мг/л, мг/м³ и др.) и время их воздействия. В нек-рых случаях используют объемные концентрации: части на миллион, или миллионные доли (м.д., или р.р.т.-parts per million), что соответствует кол-ву см³ газа в 1 м³ воздуха. Пересчет объемных концентраций в массовые (и наоборот) проводится с использованием спец. таблиц или с нек-рым приближением по ф-ле: 1 мг/л = К·Т/ММ·p (м.д.), где К- пересчетный коэф., равный 62360, T-абс. т-ра, ММ-мол. масса в-ва, р-атм. давление в мм рт. ст. (т. е. при нормальных условиях 1 мг/л = 24451,7/MМ(м.д.).

Количеств. характеристикой токсичности при ингаляц. действии в-ва является также произведение концентрации на время экспозиции (Ct) с размерностями: мг·мин/л, мг·мин/м³ и т.д. Строго говоря, величину Ct можно называть токсич. дозой, характерной для данного организма, только при постоянстве объема легочной вентиляции и массы животных (человека). Для облегчения расчетов концентрации токсичных в-в в воздухе их летучесть часто выражают в виде концентрации насыщ. паров (обычно в мг/мл).

Постоянство величины Ct при разл. экспозициях свидетельствует о кумулятивном действии в-ва. Различают материальную кумуляцию (в организме происходит накопление в-ва), функциональную (в организме происходит суммирование токсич. эффектов) и смешанного типа (сочетание материальной и функцион. кумуляции). При парэнтераль-ном введении в-в для оценки их кумулятивного действия определяют коэф. кумуляции.

Токсичность- интегральный показатель р-ции организма на действие в-ва, к-рый во многом определяется механизмом его токсич. действия. Важное значение в проявлении токсичности в-ва играют: скорость поступления в-ва в кровь, скорость метаболич. превращений в-ва в крови и тканях внутр. органов, скорость проникновения его через гистогематич. барьеры и взаимод. в-ва с биомишенями, а также нек-рые др. факторы, определяющие величины токсодоз и особенности характера токсич. действия на организм. Под характером токсич. действия в-ва на организм обычно подразумевают особенности механизмов токсич. действия, особенности патофизиол. процессов и симптомов интоксикации, динамику развития их во времени, а также др. стороны токсич. действия в-в. Эти особенности положены в основу токси-кологич. (физиол.) классификации в-в (см., напр., Отравляющие вещества).

Поиск по сайту: