Основные медиаторы альтерации

• Система комплемента.
• Свободные радикалы.
• Лизосомальные ферменты.

III. Механизмы экссудации. Сосудистые и внесосудистые реакции при воспалении.

Основные медиаторы экссудации

• Гистамин.
• Кинины.
• Серотонин.
• Простагландины.

Экссудация с нарушением микроциркуляции и эмиграцией

I. Сосудистые реакции:

1. Ишемия - ангиоспастическая кратковременная (из-за разрушения адреналина и норадреналина под влиянием МАО и КОМТ), возможна обтурационная вследствие тромбоза.

2. Артериальная гиперемия обуславливает развитие одного из классических признаков воспаления (rubor) - красноты. Возможны все механизмы артериальной гипеперемии.

3. Смешанная гиперемия.

4. Венозная гиперемия – повышение проницаемости капилляров ® скопление жидкости в интерстиции ® сдавление венул и лимфатических капилляров. Классический признак - отек (tumor). Последствия:

§ Сгущение крови и повышение вязкости.

§ Активация гемостаза, адгезия и агрегация форменных элементов (монетные столбики, сладж), образование микротромбов, изменение физико-химических свойств крови, появление в крови некоторых белков (глобулины острой фазы), понижение альбумин-глобулинового коэффициента.

§ Маргинация (краевое стояние) лейкоцитов.

§ Набухание эндотелиальных клеток.

5. Стаз способствует гиперкоагуляции и тромбозу; возможны все виды стаза.

II. Собственно экссудация

Экстравазация жидкости из-за увеличения проницаемости сосудистой стенки. Другими словами происходит:

§ Разрушение стенки сосудов при альтерации.

§ Округление эндотелиальных клеток и появление межклеточных щелей (гистамин, брадикинин).

§ Микровизикуляция эндотелия - эндоцитоз и трансцитоз компонентов плазмы.

§ Раздвигание эндотелиальных клеток лейкоцитами по типу “расстёгивание молнии”.

§ Увеличение фильтрационного давления и площади фильтрации.

Различают раннюю экссудацию, 5-30 мин. (действие биогенных аминов и ацетилхолина на посткапиллярные венулы) и позднюю экссудацию, от 1 часа до 7 суток (действие полипептидных и липидных медиаторов на венулы и капилляры). Также происходит выход форменных элементов. Отличием экссудата от транссудата является наличие более 2-3% белка.

III. Эмиграция

1. Экстравазация форменных элементов - маргинация лейкоцитов, которая объясняется

§ изменением заряда поврежденных клеток,

§ фиксацией в межэндотелиальных щелях - “ловушках”,

§ движением с током жидкости,

§ образованием мостиков,

§ влиянием медиаторов (фибронектин, компоненты системы комплемента, XII фактор, каллекреин, брадикинин).

2. Движение лейкоцитов через сосудистую стенку. Лимфоциты и моноциты проникают через эндотелиальные клетки, не повреждая их. Полиморфноядерные лейкоциты - через эндотелиальные щели.

3. Движение клеток из сосуда в очаг воспаления по градиенту хемотаксинов называется хемотаксисом, в случае если это движение без градиента и беспорядочно - хемокинез.

Способность привлекать в очаг воспаления лейкоциты называется хемоаттракцией, ею обладают хемоаттрактанты:

§ Различные цитокины.

§ Микроорганизмы и их продукты.

§ Система комплемента и др. компоненты контактной системы.

§ Некротаксины - деграданты коллагена, фибронектин (гной лейкоцитов).

§ Иммунные комплексы, некоторые медиаторы (гистамин для эозинофилов).

Хемоаттрактанты воспринимаются рецепторами лейкоцитов.

Движение лейкоцитов обеспечивается структурами цитоскелета: микрофиламетами и микротрубочками. При участии Са⁺⁺ и Са-связывающего белка гельзолина, актина цитоскелета. Желатинизация актина сопряжена с сокращением элементов цитоскелета.

Виды экссудатов:

1. Серозный (на слизистой - катаральный).

2. Фибринозный (крупозный и дифтерический на слизистой ротовой полости).

3. Гнойный.

4. Гнилостный.

5. Геморрагический (из-за анаэробов).

6. Хилёзный (за счёт жира из лимфатической системы брюшной полости).

IV. Стадии и механизмы фагоцитоза. Причины незавершенного фагоцитоза. Методы фармакологической коррекции фагоцитоза.

Стадии фагоцитоза

1. Приближение (случайное и хемотаксис).

Основныее медиаторы хемотаксиса

• Интерлейкин 8.
• С_5а.
• Лейкотриен В₄.
• Иммунные комплексы.
• Фактор адгезии тромбоцитов.
• Некротаксин.
• Продукты микроорганизмов.

2. Контакт, распознавание и прилипание.

В процессе распознавания большую роль играет опсонизация - это покрытие объекта фагоцитоза сыворочными факторами - опсонинами (антителами IgG, М и Е, они «метят» объекты, подлежащие элиминации).

Прилипание осуществляется посредством связи опсонинов с рецепторами фагоцитов. Завершенный фагоцитоз идет только с участием опсонинов.

3. Поглощение (механизм: псевдоподии ® фагосомы ® фаголизосомы).

При поглощениее живых микроорганизмов,последние сначала должны быть убиты. В лейкоцитах существует 2 бактерицидных механизма:

§ зависящий от кислорода;

§ независящий от кислорода.

Зависящий от кислорода бактерицидный фактор связан с образо­ванием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ на­чинается после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кисло­род, что обозначают термином респираторный взрыв.

Возникновение его обусловлено активацией цитопламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектронное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикаль­ного аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового нуклеотида НАДФН:

оксидаза

2О₂ + НАДФН ¾¾¾® 2О₂^- + НАДФ⁺ + Н⁺.

Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН на­чинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы че­рез гексозомонофосфатный шунт.

Большая часть образующихся при восстановлении О₂ супероксид­ных анионов О₂^- подвергается дисмутации до Н₂О₂:

2О₂^- + 2Н⁺ ¾® О₂ + Н₂О₂.

Некоторая часть молекул Н₂О₂ взаимодействует в присутствии же­леза или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН^·:

О₂^- + Н₂О₂ ¾® ОН^· + ОН^- + О₂.

Цитоплазматическая НАДФ^·Н-оксидаза активируется в месте контак­та фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов проис­ходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней сре­ды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фагосомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бактери­цидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита радика­лы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой.

Система образования бактерицидных метаболитов кислорода дей­ствует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система – система миелопероксидазы (сходная с ней пероксидазная система имеется так­же у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов).

Миелопероксидаза - фермент, содержащийся в азурофильных гра­нулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обыч­но хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорнова­тистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1^-):

миелопероксидаза

CI^- + Н₂О₂ ¾¾¾¾¾¾¾¾® OCI^- + Н₂О.

Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие сам по себе. Кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, обра­зуя бактерицидные хлорамины.

Независящий от кислорода бактерицидный механизм свя­зан с дегрануляцией - поступлением внутрь фагосомы бак­терицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточ­ных гранулах фагоцитов.

Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную прибли­жаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосо­мы. Полагают, что стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са²⁺, концентрация которого возрастает особенно сильно вбли­зи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций.

Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способных убивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул:

• секреторные пузырьки;
• первичные (азурофильные);
• вторичные (специфические) гранулы.

Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и разрушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующие независимо от кислорода низкомоле­кулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфичес­ких гранулах лизоцим и белки, останавливающие размножение микроор­ганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для жизнедеятельности микроорганизмов железо.

На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из цитоплазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме понижается до 4-5, что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азуро­фильных гранул.

К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активи­рованных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота (NO), которая осуществляется с помощью индуцибильной NO-синтазы. Фер­мент этот активируется g-интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1 и другими воспалительными цитокинами. NO действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с О₂^-, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные ра­дикалы ОН^· и NO^-.

4. Переваривание за счёт сильных эндогенных окислителей и ферментов, таких как гидролазы, комплемент, лизоцим, аргиназа.

Рис. 10.4. Схема фагоцитоза.

Некоторые микроорганизмы (микобактерии, трипаносомы, листерии, сальмонеллы) ингибируют образование фаголизосом, и возбудители персистируют в фагоците. Они сохраняются, оказываясь при этом «отгороженными» мембраной и цитоплазмой фагоцитов от противомикробных лекарств. Последняя (4-я) стадия фагоцитоза не развивается, формируется незавершенный фагоцитоз.

Причины незавершенного фагоцитоза:

1. Дефицит белка.

2. Дефицит витаминов.

3. Наследственные ферментопатии.

4. Иммунодефициты.

5. Особенности возбудителя (его размеры значительно превышают размеры самого фагоци­та).

6. Объектом фагоцитоза являются комплексы антиген-антите­ло, находящиеся на плоской поверхности сосудистого эндотелия.

Как следствие, раздраженные мононуклеары выделяют монокины, лимфокины, которые стимулируют хемотаксис, соседние клетки соединительной ткани и др. Активированные хемоаттрактантами фагоциты способны высвобождать содержимое своих гранул не только внутрь фагосомы, но и во внеклеточное пространство. При этом содержимое гранул и продуцируемые фагоцитами активные метаболиты кислорода воздействуют и на объект атаки, и на ткани организма хозяина. Дистантно развивается лейкоцитоз.

При затяжных воспалительных процессах (сопровождающихся незавершенным фагоцитозом) целесообразно применять

1. Стимуляторы иммунитета, в частности, фагоцитоза

§ путем искусственного обострения воспаления, вводя, например, искусственно получаемые эндотоксины бактерий (продигиозан);

§ через активацию лимфоцитов иммуностимуляторами (см. тему "Патология иммунитета").

1. Создание гипертермии (положительный эффект на активность ферментов, диссоциацию оксигемоглобина).
2. Витаминотерапию.
3. Специфическую антибиотикотерапию.

Поиск по сайту: