Теорії старіння. Молекулярно-генетичні механізми старіння.

Старіння клітин супроводжується зменшенням швидкості та числа поділів, втратою води та солей. Процес відмирання клітин може проходити такими шляхами:

1) пікноз - ущільнення і зменшення ядра із втратою його зернистості;

2) каріорексис - розпад вмісту ядра на зернятка;

3) каріолізис - розчинення ядра до стану блідої зникаючої тіні.

Численні теорії та гіпотези природи старіння відображають різноманітність порушень на рівнях життєдіяльності. Лише в 20 ст виникло близько 200 таких теорії. Деякі з них трактують старіння як генетично запрограмований процес (нестохастичні теорії), інші грунтуються на випадковому накопиченні дії шкідливих та небезпечних факторів (стохастичні теорії), чи розглядають його на певному окремому рівні (теорія поперечних зшивок, вільнорадикальна, соматичних мутації). Деякі автори теорій старіння пропонують звести всі напрацювання в єдину схему: адаптаційно-регуляторна та нейроендокринна теорії.

Рис. Патологічні форми лімфоцитів и моноцитів: 1 - нормальний вузьцитоплазменний лімфоцит; 2 - нормальный моноцит; 3 - пікноз ядра лімфоцита; 4 - вакуолізація ядра и цитоплазми моноцита; 5 - фрагментація ядра лімфоцита і моноцита; 6 - мікроформи лімфоцитів.

Розглянемо основні групи теорій старіння.

1. Теорії зношування та розтрати.Це найбільш примітивні механістичні теорії, які розглядали старіння як просте зношування клітин і тканин. Одним з перших таку теорію висунув Мопа (Maupas, 1888). Він стверджував, що організм по своїй суті є не більше, ніж механізмом, а всі механізми погіршуються і псуються внаслідок своєї діяльності.

Найбільш примітивні механістичні гіпотези розглядали старіння як просте зношування клітин і тканин(теорія зношування). Популярність отримала одна з перших загальнобіологічних теорій, запропонована Н. Рубнером (1908). Автор виходив з існування зворотної залежності між інтенсивністю обміну, енергією та тривалістю життя - енергетична теорія старіння. Живі системи старіють під впливом інтенсивних життєвих процесів, а старіння прискорюється чи сповільнюється за законами фізики залежно від динаміки процесів на рівні клітини, тканин, цілого організму. Згідно з розрахунками Рубнера, кількість енергії на 1 кг маси тіла, яке може бути витрачено за все доросле життя, постійно у всіх тварин, і тільки людина має енергетичний фонд у 3-4 рази більший, ніж інші тварини. Згодом це міркування не підтвердилося для багатьох видів. Неправильним з точки зору геронтології був і висновок, що для продовження свого життя людина повинна проявляти мінімальну активність. Насправді ситуація протилежна, і пасивний спосіб життя скорочує її термін.

Близькими до теорій зношування є теорії, які пов'язують старіння з розтратою протягом життя певних сполук: гіпотетичного "життєвого фермента" (Bütscchli, 1882), "субстрату життя" (Тарханов, 1891), "запасу життєвої енергії" (Pflüger, 1890) тощо. Леб (Loeb, 1903–1908) вважав, що в кожному яйці є певні речовини, специфічні для кожного виду, які постійно руйнуються; руйнування цих речовин веде до настання старості і смерті; різниця в тривалості життя у різних видів тварин залежить від різниці в кількості цих речовин та швидкості їх руйнування.

2. Аутоінтоксикаційні теорії старіння.Вперше таку теорію висунув Мечніков у 1899–1907 роках. Він вважав, що старіння є результатом самоотруєння організму речовинами, які утворюються мікробами, що живуть в кишково-шлунковому тракті. Наприкінці XIX ст. Ч. Бухард висунув положення: «Кожний організм є лабораторією для токсинів».

Пізніше теорію аутоінтоксикації перенесли на клітинний рівень, тобто, причиною старіння стали вважати переповнення клітин продуктами обміну речовин, які накопичуються в клітині або в позаклітинному просторі (наприклад, накопичення ліпофусцину).

На сьогоднішній день прихильники цієї теорії старіння рекомендують боротися з тим старінням, яке викликане аутоінтоксикацією організму, нормалізуючи мікрофлору кишково-шлункового тракту та проводячи періодичні процедури очищення організму від шлаків та інших шкідливих речовин (в тому числі, використовуючи ентеросорбенти).

3. Теорії, згідно яких старіння є результатом послаблення діяльності якоїсь системи чи органа.Широку популярність у ХІХ ст. – першій половині ХХ ст. набули теорії, які пов'язували старіння з первинним послабленням діяльності тієї чи іншої системи органів чи навіть окремого органа. Так, ще в 1889 році Деманж (Demange) вважав, що старіння настає внаслідок склерозу кровоносних судин; а склероз судин, в свою чергу, настає при алкоголізмі та ряді інших хвороб. Мюльман (1911–1927) пов'язував старіння з дегенерацією нервових центрів від голодання і пігментної атрофії нейроцитів. Мечніков вважав, що внаслідок самоотруєння організму, в першу чергу, страждають паренхіматозні тканини, що веде до розростання з віком сполучної тканини. Богомолець, навпаки, вважав, що першою дегенерує саме сполучна тканина. Він запропонував так звані органотропні цитотоксичні сиворотки (в першу чергу, антиретикулярну) для позитивного впливу на організм в старості.

Багато таких теорій пов’язували старіння з послабленням роботи нейроендокринної системи. Ще Павлов, а пізніше й К. Чайлд та Г. Рібберт, пов'язували провідні механізми старіння зі змінами нервової діяльності. А.С. Догель думав, що перш за все вікових змін зазнає симпатичний відділ нервової системи. Ряд вчених пов'язували причини старіння з ендокринною системою. При цьому спочатку провідного значення надавалось діяльності тієї чи іншої конкретної залози (щитовидної залози (А. Лоран (Lorand, 1910)), статевих залоз (С. Воронов (1933), Броун-Секар (Broun-Sequard, 1889), Е. Штейнах (Steinach, 1920)), наднирників (Сельє (Selye, 1950)), гіпофіза (Борисов, 1966; Еверіт (Everitt, 1976)), епіфіза.

Досить широку популярність здобули гіпотези, що зв'язують старіння з первинними змінами в гіпоталамусі. Гіпоталамус - відділ проміжного мозку, генератор біологічних ритмів організму, який відіграє провідну роль у регуляції діяльності залоз внутрішньої секреції, що здійснюється через центральну ендокринну залозу - гіпофіз.

Зокрема, існує онтогенетична теорія старіння, висунута російським геронтологом В.М. Дільманом (1968–1976), який припустив, що причина старіння в зниженні чутливості гіпоталамуса, до якого надходять регуляторні сигнали від нервової системи і залоз. За припущенням вченого, старіння - це побічний ефект реалізації генетичної програми розвитку організму.

Потім приходять на зміну погляди, згідно яких при старінні змінюється функція не однієї якої-небудь залози, а вся нейроендокринна ситуація організму (Завадовський, 1941; Фролькіс, 1963–1975; Нікітін, 1977). Завадовський вважав, що віковий розвиток ніби "запрограмований" в ряді ендокринних ситуацій, які послідовно змінюють одна одну. Однак весь хід подій в процесі старіння не може бути зведений лише до недостатності нейроендокринної регуляції, яка розвивається з віком. А тому, нейроендокринні фактори можуть мати хоча й важливе, але не первинне, а вторинне значення у віковому розвиткові тваринних організмів.

Ще однією причиною старіння може бути розрегулювання імунної системи організму. Кемпбелл, Уорк, Барнетт (Campbell and Work, 1953; Burnet, 1959) вважають, що в генофонді організму репресований синтез антитіл на властиві цьому організмові білки. Старіння супроводжується дерепресією цих локусів хромосом, що веде до утворення антитіл на власні білки. Ще однією причиною може бути зростання з віком кількості "помилкових", дефектно-синтезованих білків. На ці білки виробляються антитіла, і тому виникають аутоімунні хвороби.

4. Клітинні теорії старіння.Ряд теорій виходять з того, що причиною старіння багатоклітинного організму є зміни на молекулярно-клітинному рівні. Мільман і Мак-Кей вважають, що старіння обумовлене диспропорцією між поверхнею клітини та її об'ємом, яка виникає по мірі росту клітини. Це, на їх думку, веде до порушення процесів живлення клітини і видалення з неї продуктів метаболізму. За версією Майнота така диспропорція виникає між ядром та цитоплазмою, оскільки з віком в клітинах змінюється ядерно-цитоплазматичне співвідношення.

Нагорний розвивав теорію про старіння внаслідок затухання процесів самооновлення протоплазми. Він вперше у світі досить детально описав вікові зміни в клітинах.

Теорію апоптозу, самогубства клітин, обгрунтував академік В.П. Скулачов. Він припустив, що закінчує свій життєвий цикл клітина самознищується, щоб її місце зайняла нова і здорова. А процес старіння відбувається через те, що нових клітин народжується менше, ніж гине старих.

Алісон (Allison, 1962) та Хохшилд (Hochschild, 1971) висунули лізосомальну теорію старінняпро те, що старіння обумовлене зменшенням стійкості мембран лізосом, що веде до виходу лізосомальних ферментів і "самоперетравлення" клітини.

Значного розвитку набули також теорії, згідно яких провідними в механізмах старіння є зміни, що відбуваються на молекулярному та міжмолекулярному рівнях організації клітини (молекулярно-колоїдні теорії старіння).

Одними із самих ранніх були теорії, які розглядали старіння як наслідок гістерезису колоїдів організму. Якоюсь мірою цю теорію поділяв і Богомолець, який бачив у переливаннях крові засіб викликати "електроколоїдальні бурі" у протоплазмі клітин реципієнта, що могло б привести до флокуляції та подальшого самоперетравлення в клітинах міцел, що коагулювали.

За останні роки був створений ряд теорій старіння, які виходять із уявлення про наростання з віком зчеплення між макромолекулами протоплазми, у першу чергу, між білками та нуклеїновими кислотами, що приводить до песимальної структури їхніх комплексів та інактивації їхніх реактивних центрів.

З інших позицій підійшов до механізму виникнення поперечних зшивок у макромолекулах протоплазми Бйоркстен (Björksten, 1958, 1962). Він допускає переважне значення "зшивання" молекул білків за допомогою мікромолекул – ряду низькомолекулярних речовин, властивим тканинам, що виникають у процесі метаболізму. Особливо активними "сшивачами" Бйоркстен вважає хінони, дикарбонові кислоти циклу Кребса, ненасичені жирні кислоти і продукти їхнього розпаду, а також іони важких металів. Автор припускає, що цим факторам зчеплення білкових молекул протидіють в організмі специфічні речовини "розщеплення" (деполімеризації), найбільш активним з який він вважає дисульфіт натрію.

У кінці ХХ-го століття була висунена нова теорія старіння, відповідно до якої за старіння організму відповідають структури поза ядром клітини, це білкові структури які беруть участь в діленні клітин і є лічильником ділення – центріолі. Так народилася центріолярна теорія Ткемаладзе.

Центріолярна теорія Ткемаладзе поставила під питання попередні гіпотези, наводячи безперечний факт. З ядра соматичної клітини, можливо виростити клоновану тварину, значить, вона також несе в собі генетичну інформацію. Тоді логічніше допустити, що за старіння відповідає не ядро, а структури в цитоплазмі.

Дослідження клітин привели до висновків, що саме центріолі відповідають за цей процес. Перед кожним діленням вони подвоюються, а також керують формуванням каркаса клітини – цитоскелета, який відіграє найважливішу роль в життя клітини. Цитоскелет координує об’єднання клітин в тканину і метаболізм клітин, відповідає за початкові етапи ембріонального розвитку. Він же відповідає за проходження зовнішніх сигналів в ядро, аж до сигналу на знищення клітини. Коли число поділів клітини вичерпане, центріолі гинуть, припиняється підтримка цитоскелета, тобто клітина старіє і гине. Виняток становлять тільки клітини, здатні до регенерації, як, приміром, клітини печінки дорослих тварин.

За центриолярною теорією Ткемаладзе існують безсмертні клітини, такими вважають клітини вищих рослин, запліднена яйцеклітина і ще декілька видів, спочатку позбавлених центріолей і цитоскелета. До цього переліку відносяться і злоякісні ракові клітини, у яких різко порушена орієнтація центріолей і змінена структура цитоскелета.

Старіння організму починається тоді, коли клітини вичерпали свій ліміт ділень. Такі клітини стають диференційованими, або спеціолізованими. У організмі людини першими диференційованими стають стовбурові клітини. Більшість їх має пригнічений механізм ділення, вони формують запас, усі інші йдуть на формування організму. Поступово запас витрачається для відновлення клітин, тканин, коли він вичерпається, стовбурові клітини не поновлюють його.

Теорія вільних радикалів була висунута Д. Харманом і Н.М. Еммануелем. Вона здатна пояснити і сам процес старіння, і виникнення серцево-судинних та інших захворювань. Причиною порушення функціонування клітин з цієї теорії є вільні радикали. Вільний радикал - це активна форма кисню, яка синтезується в мітохондріях і необхідна для деяких біохімічних процесів організму. За визначенням Алекса Комфорту, вільний радикал - це «високоактивний хімічний агент, готовий з'єднатися з чим завгодно». Вони мають неспарений електрон і, як наслідок, високу реакційну здатність. Взаємодіючи з макромолекулами клітини (це веде до інактивації цих макромолекул і неможливості ними нормально виконувати свої функції), безконтрольні вільні радикали можуть заподіяти серйозної шкоди клітинним структурам, зокрема, молекулам ДНК і РНК. Ця обставина робить їх важливим фактором біологічного старіння.

Захист від вільних радикалів – антиоксиданти. Антиоксидантами називаються речовини, які нейтралізують дію вільних радикалів, наприклад, взаємодіючи з ними і в такий спосіб перешкоджають взаємодії вільних радикалів з важливими макромолекулами клітини. Антиоксидантні властивості проявляють каротиноїди, вітаміни Е та С, глютатіон та ряд інших речовин. Надлишок антиоксидантів небезпечний, як і їх недолік, - він викликає прискорення окислювальних процесів в клітинах.

Цікаво, що одна з найбільш активних програм з вивчення антиоксидантів проводилася промисловістю харчових упаковок, де намагалися знайти засоби проти шкідливого дії вільних радикалів на частку зберігаються продукти, які піддавалися впливу кисню повітря. Найпоширеніший у США антиоксидант називається ВНТ; він щорічно виробляється харчовою промисловістю в величезних кількостях. На всіх етикетках круп, жувальної гумки, маргарину, соди, картопляних пластівців та інших харчових продуктів можна знайти напис: «Для збереження доданий ВНТ». Роботи д-ра Денхема Кармі з Медичного коледжу Університету штату Небраска (раніше Кармі працював хіміком в компанії «Шелл», але його так зачарували «безсмертні» клітини курчати, описані Алексіс Каррель, що він звільнився і вступив до медичного інституту, щоб присвятити себе вивченню процесу старіння) показали, що пацюки, яким згодовували ВНТ, живуть на 20% довше, ніж щури, що не отримували цього препарату. Слідом за Харменом, Комфорт показав, що антиоксидант етоксіхін збільшує тривалість життя мишей приблизно на 25%. Судячи з усього, інші антиоксиданти продовжують життя щурів і мишей на 15-20%.

В даний час ВНТ та інші антиоксиданти не можна рекомендувати людям для вживання в таких кількостях, в яких вони використовуються в експериментах на тваринах. Але все-таки їх можна розглядати як один зі способів продовження життя - за умови, що будуть знайдені більш безпечні антиоксиданти.

Інша атака на старіння, викликане вільними радикалами, була продемонстрована в 1973 р. д-ром Річардом Хохшілдом, президентом компанії мікрохвильової апаратури в Корона дель Map (Каліфорнія). Вводячи мишам препарат, званий центрофеноксіном, Хохшілд виявив, що їхнє життя подовжується на 10%. Він також вводив ліки старим мишам і показав, що воно залишку збільшує тривалість життя піддослідних тварин на 11%.

Центрофеноксін застосовується у ряді країн Європи і в усьому світі (крім США) для усунення симптомів ряду порушень, причина яких криється в мозку: утрудненого читання, недорікуватості і скутості рухів. За твердженням Хохшілда, препарат не пошкодив експериментальним тваринам і виразно сприяв більшої тривалості їх життя. Крім того, його вже якийсь час використовують для лікування хворих, що страждають мозковими розладами; отже, він також безпечний для людей, так і для щурів.

Захистом від вільних радикалів є і вітамін Е. «Старіння обумовлене процесом окислення, - говорить д-р А. Теппел з Каліфорнійського університету в Девісі, - а так як вітамін Е належить до числа природних антиоксидантів, його можна використовувати для протидії цього процесу в організм». Хоча самому вченому до цих пір не вдалося довести, що додаткові дози вітаміну Е сприяють продовженню життя мишей чи щурів, він продемонстрував, що недостатній вміст цього вітаміну в їхньому кормі виразно скорочує термін життя цих тварин. Він також вивчав складу їжі багатьох американців і прийшов до висновку, що вона неповноцінна в багатьох відносинах, у тому числі в ній недостатньо вітаміну Е. Теппелу належать такі слова: «Оскільки біохімічно недолік вітаміну Е і процес старіння ... йдуть паралельно, очевидно, що слід звернути увагу на недостатній вміст вітаміну Е в людини ... Оптимізація споживання вітаміну Е може уповільнити процес старіння ».

Теппел вказує також, що в їжі повинно міститися достатня кількість вітаміну С - він діє синергетично, сприяючи більш ефективному видаленню вільних радикалів вітаміном Е. Той же Кармі запевняє, що за рахунок різних поправок в нашій їжі, а саме за рахунок зниження ненасичених жирів у загальній сумі калорій з 20 до 1% і споживання достатніх кількостей вітамінів Е і С, можна домогтися, дотримуючись правильної дієти, продовження життя. Він переконаний, що такий підхід до дієти людей похилого віку може дати значний позитивний ефект. Дієти «з урахуванням вільних радикалів », укладає Кармі, відкривають перед нами« перспективи продовження строку життя понад 85 років, а також можливість для значного числа людей жити набагато довше 100 років ».

5. Генетичні теорії старіння.Ці теорії пояснюють процес старіння первинними змінами генетичного апарату клітини.

Вважається, що молекулярно-генетична теорія старіння була створена А. Вейсманом, який висунув гіпотезу розділення функцій між соматичними і статевими носіями генетичного матеріалу. У основі цієї гіпотези лежить відсутність старіння в одноклітинних організмах. Як стверджує теорія Вайсмана, саме співвідношення між статевими і соматичними клітинами визначає тривалість життя. Статеві або зародкові клітини не помирають, оскільки несуть в собі основну генетичну інформацію, а ось соматичні диференціюються і помирають.

Перші відповідають за передачу інформації в популяції, а другі забезпечують їх життєдіяльність. Після того, як організм виконав своє призначення, передавши популяції інформацію він стає даремним і соматичні клітини припиняють своє ділення. Чим довше тривалість функції розмноження, тим більше поколінь соматичних клітин, відповідно довше тривалість життя. Це можна вважати природним відбором, передбаченим природою.

Для того, щоб теорія Вайсмана була підтверджена або спростована, вже проведена безліч наукових досліджень. В ході цих досліджень була встановлена закономірність між обмеженням живлення і зростанням, а відповідно і старінням організму. При обмеженні живлення молодий організм уповільнює своє зростання, внаслідок чого затримується статеве дозрівання, це у свою чергу уповільнює і старіння. Ці досліди дали можливість встановити, що старіння контролюється генами, як і інші етапи онтогенезу. При обмеженні живлення організму потрібно більше часу для того що б досягти остаточних розмірів, виконати своє призначення в розмноженні і запустити зворотній відлік, тобто почати старіти.

Перше спростування цієї теорії дали досліди А. Карреля. Цей французький хірург і патофізіолог розробив техніку вирощування культури тканин з використанням плазми крові і ембріональної рідини. Його експеримент з клітинами тканин міокарду поміщених в поживне середовище довів, що молекулярно-генетична теорія старіння далеко не завжди вірна, оскільки шар клітин ділився необмежене число разів.

Молекулярно-генетична теорія старіння Вейсмана знайшла своє продовження в теорії Хейлика. Досліди цього ученого довели, що нормальна соматична клітина має строгу кількість ділень, це число, на честь ученого, назвали число Хейлика. По цій теорії соматичні клітини мають лімітований мітотичний потенціал і певну тривалість життя.

Приклад такого досвіду можна спостерігати при переміщенні фібробластів в поживне середовище. Сполучна тканина, узята з організму, ділиться певну кількість разів і гине. Але як же досліди А. Карреля? Відмінність між цими дослідженнями полягала в самому матеріалі. Каррель поміщав в поживну суміш шматочки тканин, а Хейлик поодинокі клітини, що дало точніші результати. Різниця полягала і в поживній суміші. У дослідах Карреля разом з кров’ю і ембріональною рідиною до зразків потрапляли нові клітини. Хейлик у свою чергу використав розчин амінокислот, солей і інших низькомолекулярних компонентів. Таким чином, молекулярно-генетична теорія старіння знову була підтверджена.

Молекулярно-генетичні теорії старіння можна поділити на два основних варіанти. У першому випадку, вікові зміни генетичного апарату клітин розглядаються як спадково запрограмовані, у другому – це усього лише результат накопичення помилок в генетичній пам’яті, які накопичилися за період еволюції живих істот, порушення генів регуляції систем репарації, що розиваються під впливом ендогенних факторів. Іонізуюче випромінювання і хімічні мутагени, дефекти репарації ДНК, що пришвидшують накопичення пошкоджень у геномі, знижують тривалість життя.

Таким чином, старіння може бути запрограмованим закономірним процесом, логічним наслідком росту і дозрівання, або результатом накопичення випадкових помилок у системі збереження і передачі генетичної інформації. Поки що вчені надають перевагу першому варіанту молекулярно-генетичної теорії старіння. Вважають, що старіння клітин є механізмом стабілізації кількості клітин у дорослому організмі.

До першої групи можна віднести:

· Генно-регуляторна теорія - старіння, по суті, є продовженням розвитку, протягом якого у визначеній закріпленій в еволюції послідовності включаються і виключаються різні ділянки генома. Відповідно до цієї концепції первинні зміни відбуваються в регуляторних генах - найбільш активних і найменш захищених структурах ДНК. Передбачається, що ці гени можуть визначати темп і послідовність включення і виключення тих генів (структурних), від яких залежать вікові зміни в структурі і функції клітин. Прямих доказів вікових змін ДНК небагато. Останнім часом висловлювалося припущення про зв'язок старіння з ділянками ДНК, деякі з яких скорочуються в розмірах при старінні. Повідомлялося і про відкриття особливого хромосомного ферменту, який перешкоджає старінню ДНК і здатний омолоджувати клітини людини (В. Райт і співробітники).

· Теломерна теорія старіння грунтується на відкритті американського геронтолога Л. Гейфліка, зробленому в 1961 році. Він виявив, що здатні до поділу клітини шкіри діляться тільки близько 50 разів. Пізніше ця «межа Гейфліка» була пояснена тим, що ДНК‑полімераза не може зчитувати молекулу ДНК в ході реплікації до кінця. Це веде до того, що при кожному поділі клітини хромосоми вкорочуються. Спочатку це не веде до порушення функцій клітини, оскільки на краях хромосоми знаходяться так звані теломерні ділянки, в яких відсутні кодуючі ділянки. Однак при надмірному вкороченні теломерних ділянок хромосоми (це стається після деякої кількості поділів клітини) починають втрачатися кодуючі ділянки, що веде до порушення нормального функціонування клітини. У частини клітин (наприклад, статевих) синтезується спеціальний фермент – теломераза, яка добудовує краї кожної хромосоми, запобігаючи їх надмірному вкороченню. Здавалося б, вирішити проблему вічного життя просто: треба лише активувати ген теломерази в кожній клітині. Але такі клітини, як правило, зазнають ракового переродження. З іншого боку, вкорочення теломерних ділянок хромосом можна розглядати як молекулярний індикатор кількості поділів, але не старіння клітини.

До другої групи можна віднести:

· Мутаційна теорія виходить з того, що в ході життєдіяльності організму в його ДНК постійно відбуваються ушкодження. Ці ушкодження хоча й усуваються системою репарації ДНК, але не стовідсотково. Частина ушкоджень не репарується, що веде до порушення функціонування таких клітин.

Теорія старіння в результаті накопичення мутацій вперше була висунута в 1954 р. фізиком Лео Сцілардом, який прийшов до цього висновку, спостерігаючи за дією радіації на людей і тварин, скорочує їх життя. Радіація викликає множинні мутації ДНК, а також прискорює появу таких ознак старіння, як сивина або ракові пухлини. З цього Сцілард зробив висновок, що саме мутації є причиною старіння людей і тварин. І хоча він не зумів пояснити, яким чином мутації виникають у людей і тварин, що не піддавалися опроміненню, на його думку, вони, можливо, є не що інше, як результат природних ушкоджень клітин.

Як альтернатива усім вищепереліченим гіпотезам висунена теорія випадкових мутацій,або помилок в геномі людини. Була запропонована Л. Оргелем (1963). Вона грунтується на припущенні, що основною причиною старіння є накопичення з віком генетичних пошкоджень в результаті мутацій, які можуть бути як випадковими (спонтанними), так і викликаними різними ушкоджувальними факторами (іонізуюча радіація, стреси, ультрафіолетові промені, віруси, накопичення в організмі побічних продуктів хімічних реакцій та інші). Гени, таким чином, можуть просто втрачати здатність правильно регулювати ті чи інші активності у зв'язку з накопиченням ушкоджень ДНК.

Дослідження клітин довгожителів старше 100 років показали переважання аллеля апоЕ2 над аллелем апоЕ4, адже останній призводить до деяких захворювань, приміром до гіперходестерінемії і хвороби Альцгеймера. Переважання одних аллелей над іншими можна вважати мутаціями. Саме зміна аполіпопротеїна, гена людини, що відповідає за довгожительство, і може призводити до того, що організм старіє.

У той же час існує спеціальна система репарації, що забезпечує відносну міцність структури ДНК і надійність в системі передачі спадкової інформації. У дослідах на декількох видах тварин показаний зв'язок між активністю систем репарації ДНК і тривалістю життя. Передбачається її вікове ослаблення при старінні. Роль репарації виразно виступає в багатьох випадках передчасного старіння і різкого укорочення тривалості життя. Це стосується, перш за все, до спадкових хвороб репарації (прогеріі, синдром Тернера, деякі форми хвороби Дауна та інші). У той же час є нові дані про численні репарації ДНК, які використовуються як аргумент проти гіпотез помилок. У статті під назвою «Наука заперечує старість» французький дослідник Р. Россьон (1995) вважає, що в світлі цих фактів теорія накопичення помилок у нуклеотидних послідовностях вимагає перегляду. Все ж таки репарація, мабуть, не призводить до 100% виправлення пошкоджень.

Багато геронтологів вважають, що старіння - результат накопичення таких невиправних помилок. За словами Гейфліка, «втрата точної або надійної інформації відбувається через накопичення випадкових впливів, які ушкоджують життєво важливі молекули ДНК, РНК і білків. Коли досягається гранична величина такого роду "поразок", "ушкоджень", "похибок" або "помилок", нормальні біологічні процеси припиняються і вікові зміни стають очевидними. Істинна природа шкоди, що завдається життєво важливим молекулам, поки невідома, але відомий сам факт його прояви».

· Теорія старіннявнаслідок накопичення помилок акцентує увагу на лавиноподібному наростанні помилок при первинному ушкодженні гена або іРНК. Тобто, при ушкодженні ділянки ДНК з неї буде зчитано багато дефектних молекул іРНК. На основі кожної такої іРНК буде утворено багато молекул білка, які також виявляться дефектними. Такі дефектні білки не зможуть виконувати свої функції нормальним чином. Д-р Леслі Оргел з Інституту Солка в Ла-Хойя (Каліфорнія) припустив, що помилки в синтезі РНК і білків призводять до старіння клітин в результаті, як він це назвав, «катастрофи помилок».

Вчені виявили, що дія ферментів, які виділені з культури старих людських клітин, не є нормальною: 25% таких ферментів дефектні, що служить підтвердженням теорії «катастрофи помилок» Оргела. І хоча це ще не остаточний доказ, можна сподіватися, що спроби запобігти старінню, викликане накопиченням помилок, виявляться успішними. Можливо, знадобиться усувати не первинну помилку на молекулярному рівні, а лише її наслідки. Один з способів уповільнення акумуляції помилок, що пропонує Алекс Комфорт, полягає в деякому уповільненні швидкості процесів обміну речовин і клітинах, що зменшує ймовірність виникнення помилки. Цього можна досягти шляхом зниження температури тіла. Як підтвердили досліди, життя нижчих тварин - риб та черепах - дійсно від цього подовжується.

Деякі геронтологи, і серед них Ф. Маррот Сайнекс з Медичної школи Бостонського університету, вважають, що ключовим моментом у старінні є помилки в ДНК. Необоротні зміни в хімічній структурі, що відбуваються з атомами довгих ланцюжків ДНК, отримали назву мутацій. За Сайнексом, мутації - це зміни в інформації, зашифрованої в структурі ДНК, яка контролює функціонування клітини. Мутації можуть виникати в результаті невиправлених помилок при утворенні нової ДНК, у результаті помилок у процесі відновлення або через пошкодження ДНК забруднюючими хімічними речовинами. Мутації в ДНК клітини можуть призвести до того, що клітина почне синтезувати змінену РНК, а це в свою чергу призведе до синтезу змінених білків - ферментів. Видозмінений фермент може працювати гірше нормального, а то й зовсім не працювати. У результаті реакції обміну речовин, в яких бере участь такий дефектний фермент, можуть припинитися, і клітина перестає виконувати свої функції або навіть загине.

6. Теорії старіння внаслідок надмірної диференціації та спеціалізації. В основі цих теорій лежить відоме положення, що при спеціалізації та диференціації тканин відбувається збідніння клітин поліпотентною недиференційованою і самовідтворюваною частиною протоплазми і їх перевантаження нездатними до репродукції високоспеціалізованими структурами, які підвищують функціональну потужність або структурну пристосованість клітини, але ведуть до втрати клітиною здатності до поділу, і тим самим, до повноцінного самовідтворення протоплазми. А оскільки в ході онтогенезу частка диференційованих клітин в організмі зростає, то це веде до погіршення його регенераційних можливостей, а значить і до старіння.

7. Адаптаційно-регуляторна теорія старіння. У відповідності з цією теорією, розробленою В.В. Фролькісом, старіння генетично не запрограмовано, але генетично детерміновано властивостями біологічних систем. Вчений вважав, що старіння організму пов’язане перш за все з порушенням механізмів саморегуляції і процесів переробки і передачі інформації на різних рівнях життєдіяльності. На думку вченого, важливі прояви старіння організму є результатом вікових змін мозку. Тобто, старіння є руйнівним, стохастичним (ймовірнісним) процесом, який розвивається в організмі з генетично запрограмованими властивостями. Старіння є багатопричинним процесом, що викликається багатьма факторами, які накопичуються протягом всього життя індивіда. Це різні стреси, хвороби, активація вільнорадикального окислення і накопичення перекисних продуктів метаболізму, вплив ксенобіотиків, неповне виведення продуктів метаболізму, різні пошкодження від дії екзогенних факторів та інше. Старіння виникає в різних структурах клітини (мітохондріях, ядрі, мембранах тощо), в різних типах клітин. При старінні йде розладнання нейроендокринної та місцевої регуляції. Фролькіс вперше звернув увагу, що поряд зі старінням в організмі йдуть і різні компенсаторно-пристосувальні реакції, процеси анти старіння (вітаукт); і від співвідношення між процесами старіння та антистаріння залежить темп старіння даного індивіда. Негативним боком цієї теорії є її умоглядність і мала прогностична цінність (тобто, неможливість зробити на її основі якихось практичних рекомендацій).

Інші теорії старіння

Теорія витрачення «життєвої» енергії а клітинах. Представники цієї теорії старіння (М. Бергер) вважають, що кожний організм отримує у спадщину певну кількість «життєвого фермента», який з часом витрачається, що наближує організм до смерті.

Математична модель старіння і старості дозволила досліджувати старість як закономірні, математично вимірювані явища, що протікають з поступовим збільшенням кількості захворювань та ймовірності смерті.

Теорію дисгармонії представляє концепція внутрішніх протиріч, відповідно до якої старіння є результатом порушення можливості оновлення клітини.

На думку болгарського геронтолога Г. Стойнєва, найбільш близькі до істини теорії і концепції, що представляють старіння як біосоціальні явища, на динаміку яких впливають генетичні, соціальні, економічні фактори.

Таким чином, не дивлячись на цінність багатьох вузьких спеціальних механізмів старіння, розкритих вищеописаними теоріями старіння на тому чи іншому рівні організації живої матерії, до цих пір так і не створено повноцінної дієвої теорії старіння. Але разом з тим, майбутня теорія старіння, мабуть, вбере в себе після відповідної критичної переробки і збагачення новими відкриттями багато чого з того, що є в сучасних теоріях старіння.

Окрім зазначених вище теорій виділяють ще молекулярні, клітинні та нейрогуморальні механізми старіння.

Сутність молекулярних і клітинних механізмів старіння полягає у:

* порушенні генетичного апарату клітин, програми біосинтезу білка (з віком накопичуються помилки в генетичній інформації, що призводить до появи «дефектних» білків);

* порушенні клітинної біоенергетики;

* зменшенні клітинної маси (відмирання певної частини клітин призводить до того, що на інші клітини припадає велике навантаження, що сприяє їх гіперфункції і викликає старіння);

*цитоморфологічних змінах (в клітинах, які не діляться, накопичуються продукти їх життєдіяльності, що сприяє старінню);

* функціональних змінах:

— зниженні здатності нейронів відтворювати інформацію;

— зниженні функції секреторних клітин (синтез і виділення речовини);

— зниженні рівня працездатності та ін.;

* послідовність і закономірність старіння клітин різних типів. Первинне старіння властиве клітинам, що не діляться. Ділення клітин звільняє її від грубих вікових змін. Вважається, що існує число ділення клітин, яке визначає термін життя клітинної популяції і зумовлює старіння.

Поиск по сайту: