РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

(с) проф. Е.И.Кононов 1 лекция

1.1. Регуляция метаболизма - непременное условие

существования живых систем

Метаболизм представляет собой единую систему тесно связанных

между собой метаболических путей, допускающую переключение потока

вещества с одного метаболического пути на другой в узловых пунк-

тах метаболизма. Нарушение работы одного из звеньев этой системы

- какого-либо метаболического пути - неизбежно будет сопровож-

даться изменениями в функционировании всей системы. Для того,

чтобы такая система была устойчива, возникающие в ней возмущения

должны затухать, нивелироваться. В противном случае эти возмуще-

ния будут приводить к дезорганизации функционирования всей систе-

мы, что для живых организмов означает не что иное, как смерть.

С другой стороны, любой живой объект, будь это отдельная

клетка или целый организм, существует в постоянно изменяющихся

условиях внешней среды: меняется характер питания, во внутреннюю

среду поступают различные ксенобиотики или микроорганизмы, меня-

ется температура среды обитания и др.; меняется также функцио-

нальная активность отдельных органов и организма в целом. Таким

образом, живая система существует в условиях постоянного воздейс-

твия различных возмущающих факторов, вызывающих изменения в ходе

метаболических процессов. Поэтому любой живой организм может су-

ществовать лишь при наличии у него эффективных механизмов регуля-

ции собственного метаболизма, своевременно корректирующих возни-

кающие возмущения, обеспечивающих устойчивость всей системы, ее

жизнеспособность.

Особенно сложными механизмы регуляции должны быть у многок-

леточных организмов, так как они должны управлять не только мета-

болизмом каждой конкретной клетки, что присуще и одноклеточным

живым существам, но и синхронизировать работу всех клеток орга-

низма; более того эти регуляторные механизмы должны обеспечивать

синхронную перестройку метаболизма во всех клетках в ответ на ме-

няющиеся условия существования.

Регуляция обменных процессов должна осуществляться по трем

основным параметрам:

а) по интенсивности потока метаболитов,

б) по направлению потока вещества,

в) по времени.

Регуляция метаболизма по интенсивности потока метаболитов

крайне важна при переходе органов и тканей или организма в целом

от одного функционального состояния к другому. Так, переход чело-

века от состояния покоя к состоянию с высокой физической актив-

ностью (например, старт спортсмена - спринтера ) может совершать-

ся в течении секунд и даже доли секунд. При этом расход энергии

возрастает в десятки раз, что сопровождается и резким ускорением

метаболических процессов, обеспечивающих выработку необходим ко-

личеств энергии.

Многие соединения в клетках могут быть использованы в раз-

личных метаболических путях, в особенности это касается узловых

метаболитов. Преобладающее направление использования того или

иного метаболита определяется опять-таки функциональным состояни-

ем органа, ткани или организма в целом. Так, ацетил-КоА в клетках

может использоваться или как "энергетическое топливо", окисляясь

в цикле Кребса, или же как исходный субстрат для синтеза высших

жирных кислот с их последующим включением в резервные триглицери-

ды. В зависимости от функциональной нагрузки ацетил-КоА будет ис-

пользоваться по разным направлениям: в условиях высокой функцио-

нальной нагрузки он будет преимущественно окисляться, в то время

как при переходя в состояние покоя он будет использоваться в ос-

новном для синтеза высших жирных кислот. Этот переключения нап-

равления использования ацетил-КоА осуществляется за счет работы

регуляторных механизмов.

Поток метаболитов по сопряженным метаболическим путям должен

быть скоординирован во времени. Так, активация процессов трансде-

заминирования, являющаяся непременным условием активации глюко-

неогенеза, сопровождается увеличением продукции аммиака, который

необходимо обезвредить, переводя его в мочевину. Таким образом,

работа всех 3 процессов: глюконеогенеза из аминокислот, трансдеза-

минирования и синтеза мочевины должна быть синхронизированной.

Точно также репликация ДНК должна сопровождаться и усилением син-

теза гистонов и других ядерных белков, обеспечивающих компактиза-

цию новосинтезированной молекулы ДНК. Еще пример: усиленная мы-

шечная работа, сопровождающаяся накоплением лактата в крови,

должна сопровождаться активацией процессов утилизации лактата в

печени, в противном случае возникает угроза развития лактатацидо-

за. Естественно, что эта координация работы различных метаболи-

ческих процессов осуществляется за счет работы регуляторных меха-

низмов.

Все регуляторные механизмы, работающие в организме можно

разделить на два уровня:

1. Механизмы, обеспечивающие регуляцию на уровне отдельных

клеток или внутриклеточные регуляторные механизмы.

2. Механизмы, обеспечивающие регуляцию обменных процессов на

уровне целого организма - надклеточные регуляторные механизмы.

Каждый из этих уровней может быть разделен на подуровни.

Так, в рамках внутриклеточного уровня регуляции могут быть выде-

лены подуровни:

- подуровень отдельных химических реакций,

- подуровень метаболических путей,

- подуровень клеточных органелл,

- подуровень сети метаболических путей.

А надклеточный уровень регуляции может быть разделен на подуровни:

- подуровень той или иной ткани

- подуровень того или иного органа

- подуровень системы органов

- подуровень целого организма.

1.2. Регуляция метаболизма на уровне клеток

Регуляторные механизмы, работающие на уровне клеток можно

условно разделить на механизмы неспецифической регуляции их мета-

болизма и механизмы специфической регуляции.

1.2.1. Механизмы неспецифической регуляции клеточного метаболизма

К механизмам неспецифической регуляции могут быть отнесены,

во-первых, изменение концентрации соединений в среде, окружающей

клетку. Так, концентрация глюкозы в крови, а соответственно, и в

межклеточной жидкости, может изменяться в норме в 2 раза, содер-

жание жирных кислот - в несколько раз, а содержание ацетоновых

тел при голодании может возрастать в десятки раз. Увеличение

внеклеточной концентрации этих соединений ведет к повышению их

содержания в клетках и к увеличению потока метаболитов по соот-

ветствующим метаболическим путям уже в силу того, что скорость

катализируемых ферментами реакции увеличивается при увеличении

концентрации субстратов. Собственно именно на этот эффект расчиты-

вают медики, вводя парэнтерально раствор глюкозы ослабленным

больным.

Во-вторых, к неспецифическим механизмам регуляции метаболизма

относится изменение температуры. Безусловно, температура тела у

здорового человека практически постоянна, однако не следует забы-

вать, что при заболеваниях она может достигать 410С, т.е. повы-

шаться на 4-5о, что увеличивает эффективность ферментативного ка-

тализа минимум в 1,5 раза, следствием чего будет интенсификация

обменных процессов. Снижение температуры, наоборот, приводит к

замедлению метаболизма, что используется иногда в хирургии при

проведении операций на органах с временным отключением в этих ор-

ганах кровообращения. Замедление метаболизма в клетках. тканях

или органах в условиях пониженных температур используется при

консервации органов с целью их последующей пересадки.

Вопрос о использовании клеткой изменений рН как механизма ре-

гуляции метаболизма остается открытым. Безусловно, при развитии

ацидоза в организме сдвиг рН оказывает влияние на ход метаболи-

ческих процессов, поскольку активность ферментов сильно зависит

от рН. В то же время в клетках имеются буферные системы, позволя-

ющие корректировать внутриклеточную концентрацию ионов водорода.

С другой стороны, при работе цепи дыхательных ферментов создается

трансмембранный градиент ионов водорода с их накоплением в меж-

мембранном пространстве митохондрий. Используется ли возможность

такого локального накопления ионов водорода в конкретном компарт-

менте клетке для регуляции активности ферментов хотя бы в преде-

лах этого компартмента - до настоящего времени не известно, хотя

в принципе такой регуляторный механизм не исключен.

Перечисленные варианты регуляции клеточного метаболизма носят

неспецифический характер, поскольку речь идет о действии факто-

ров, изменяющих активность многих ферментов, и скорее влияющих на

уровень клеточного метаболизма в целом.

1.2.2. Специфические механизмы регуляции метаболизма клеток.

К более специфическим механизмам регуляции клеточного мета-

болизма относятся:

а.Изменение активности ферментов;

б.Изменение количества ферментов;

в.Изменение проницаемости клеточных мембран.

1.2.2.1. Изменение активности ферментов

Изменение активности имеющихся в клетке ферментов относится

к механизмам экстренной или срочной регуляции метаболизма, пос-

кольку метаболический ответ клетки формируется на базе уже имею-

щихся в клетке ферментов только за счет изменения их функциональ-

ной активности. Переход же ферментов из одного функционального

состояния в другое занимает минуты и даже секунды. Второй важной

особенностью этих механизмов является обратимость их действия,

что крайне важно для возврата клетки к исходному состоянию. Фер-

менты, активность которых может изменяться в зависимости от пот-

ребности клеток, получили название регуляторных ферментов.

Изменение активности регуляторных ферментов может происхо-

дить в клетке с участием трех основных механизмов:

а) аллостерической модуляции,

б) ковалентной модификации,

в) белок-белкового взаимодействия.

а). Аллостерическая модуляция

При аллостерической модуляции регуляторный фермент имеет в

своей структуре один или несколько аллостерических центров, спо-

собных высоко избирательно взаимодействовать с низкомолекулярными

соединениями - аллостерическими модуляторами. В результате этого

взаимодействия изменяется конформация белка-фермента, в том числе

несколько изменяется и структура активного центра, что сопровож-

дается изменением эффективности катализа. Если каталитическая ак-

тивность фермента при этом возрастает, мы имеем дело с аллостери-

ческой активацией; если же активность фермента падает, то речь

идет об аллостерическом ингибировании. Связывание аллостерическо-

го модулятора с аллостерическим центром фермента идет за счет

слабых взаимодействий, поэтому оно легко обратимо: при снижении

концентрации модулятора в среде окружения комплекс фермент-моду-

лятор диссоциирует и фермент восстанавливает свою исходную кон-

формацию, а следовательно, и каталитическую активность.

В качестве аллостерических модуляторов в клетке выступают

обычно промежуточные метаболиты или конечные продукты того или

иного метаболического пути. Наиболее часто встречается вариант

аллостерической регуляции, известный под названием ретроингибиро-

вания или ингибирования по принципу отрицательной обратной связи.

В этом случае конечный продукт метаболического пути ингибирует по

аллостерическому механизму активность регуляторного фермента, ка-

тализирующего одну из начальных реакций того же метаболического

пути:

А ————> В ————> С —————> Д —— — — —————> Р

E1 E2 E3 Ei і

D і

А——————————————————————————————————————Щ

Так регулируются в клетках, например, метаболические пути, отве-

чающие за синтез пуриновых или пиримидиновых нуклеотидов.

В качестве второго варианта аллостерической регуляции можно

привести механизм активации предшественников. В этом случае один

из промежуточных метаболитов, образующихся в начале метаболичес-

кого пути, выступает в качестве аллостерического активатора того

или иного фермента, катализирующего одну из конечных реакции того

же самого метаболического пути:

А ————> В ————> С —————> Д —— ————> O —————> Р

E1 і E2 E3 Ei

і D

А—————————————————————————————————Щ

Примером может служить активация пируваткиназы фруктозо-1,6-бис-

фосфатом в метаболическом пути окислительного распада глюкозы.

Разумеется, совершенно не обязательно, чтобы в качестве ал-

лостерического модулятора регуляторного фермента выступал проме-

жуточный или конечный метаболит того же самого метаболического

пути. Существует множество примеров сопряженной аллостерической

модуляции, когда в качестве аллостерического модулятора выступает

соединение, образующееся в другом метаболическом пути. Так, на-

копление в клетке АТФ, основное количество которой образуется в

ходе окислительного фосфорилирования в цепи дыхательных фермен-

тов, угнетает по аллостерическому механизму активность фосфорук-

токиназы - фермента гликолиза, угнетает активность глутаматдегид-

рогеназы - фермента из системы трансдезаминирования, угнетает ак-

тивность изоцитратдегидрогеназы - фермента цикла Кребса. Следует

лишь отметить, что между такими метаболическими путями можно

проследить тот или иной уровень функциональной взаимосвязи. В

приведенном ранее примере все три метаболических процесса связаны

между собой тем, что их функционирование имеет прямое отношение к

наработке в клетке АТФ, т.е. к обеспечению клетки доступной энер-

гией.

б). Ковалентная модификация

Ковалентная модификация - это механизм регуляции активности

ферментов за счет присоединения с помощью ковалентной связи в ре-

гуляторном центре фермента атомной группировки или отщепления

этой группировки. Присоединение к ферменту ковалентной связью до-

полнительной группировки приводит к изменению конформации бел-

ка-фермента, что сопровождается изменением структуры активного

центра и изменением эффективности катализа. Отщепление этой груп-

пировки обеспечивает восстановление исходной конформации фермен-

та, а следовательно, и возвращение к исходному уровню его катали-

тической активности. В качестве таких модифицирующих группировок

могут выступать остатки адениловой кислоты, гликозильные остатки,

но чаще всего встречается фосфорилирование - присоединение остат-

ков фосфорной кислоты.

Поскольку в ходе ковалентной модификации происходит образо-

вание или расщепление ковалентной связи между ферментом и группи-

ровкой модулятором, для эффективной работы этого механизма требу-

ется два дополнительных фермента: один фермент обеспечивает при-

соединение группировки-модулятора к регуляторному ферменту, вто-

рой фермент обеспечивает удаление этой группировки. По-видимому,

эти дополнительные ферменты обеспечивают присоединение группиров-

ки-модулятора к строго определенному аминокислотному остатку по-

липептидной цепи регуляторного фермента, так же как и избиратель-

ное ее отщепление.

Примерами работы таких регуляторных механизмов могут служить:

- активация гликогенфосфорилазы путем ее фосфорилирования,

- активация глутаматдегидрогеназы путем ее аденилирования,

- снижение активности пируватдегидрогеназного комплекса в

результате его фосфорилирования,

- снижение активности гликогенсинтетазы путем ее фосфори-

лирования.

Полный цикл регуляции активности фермента путем его ковалент-

ной модификации может быть проиллюстрирован на примере гликоген-

фосфорилазы гепатоцитов:

Ъ———— Гликогенфосфорилаза "b" <————ї

і ( неактивная ) і

АТФn———їі іЪ——>(Н3РО4)n

киназа фосфорилазы фосфопротеинфосфатаза

АДФn<—Щі Фn іА—— (Н2О)n

і і і

А———> Гликогенфосфорилаза "a" —————Щ

(активная)

в.Белок-белковое взаимодействие

По современным представлениям ферменты отдельных метаболи-

ческих путей объединены в клетках в большинстве своем в мультиэн-

зимные комплексы - метаболоны. В составе таких метаболонов каждый

фермент находится в контакте с одним или несколькими ферментами

этого метаболического пути. Поэтому конформация, а следовательно

и каталитическая активность каждого отдельного фермента будет за-

висеть от состояния других контактирующих с ним ферментов. Отсю-

да, изменение каталитической активности регуляторного фермента,

входящего в состав метаболона, вызванное, например, присоединени-

ем к нему аллостерического модулятора, будет сопровождаться из-

менением активности и других ферментов метаболона, поскольку их

конформация в составе надмолекулярного белкового комплекса будет

также претерпевать определенные изменения.

В клетках и во внеклеточной жидкости присутствуют белки, ко-

торые могут взаимодействовать с белками-ферментами, регулируя их

активность. Эти белки получили название белков-модуляторов.

Так, в состав липопротеидов плазмы крови входят апобелки

апо-С-II и апо-С-I, которые взаимодействуя с ферментами липопро-

теидлипазой и лецитинхолестеролацилтрансферазой соответственно,

увеличивают их активность. В плазме крови присутствует также бе-

лок-модулятор антитромбин-III, который взаимодействуя с ферментом

системы свертывания крови тромбином, инактивирует последний.

Примером внутриклеточного белка-модулятора может служить

кальмодулин. Он присутствует в свободном неактивном состоянии в

цитозоле клеток различных органов и тканей. При увеличении кон-

центрации в цитозоле ионов Са2+ образуется Са-кальмодулиновый

комплекс, конформация кальмодулина изменяется и Са-кальмодулино-

вый комплекс приобретает способность взаимодействовать с различ-

ными внутриклеточными ферментами. При этом взаимодействии конфор-

мация белка-фермента изменяется и, следовательно, изменяется его

каталитическая активность. При снижении концентрации Са2+ в цито-

золе Са-кальмодулиновый комплекс распадается, свободный кальмоду-

лин из-за изменения конформации молекулы теряет сродство к фер-

менту. В результате фермент высвобождается из комплекса и его ка-

талитическая активность возвращается к исходному уровню. Этим

способом регулируется каталитическая активность таких ферментов

как гуанилатциклаза, фосфодиэстераза циклических нуклеотидов, пи-

руваткарбоксилаза, НАД-киназа и др. ( см.схему на след. стра-це).

г).Роль конкурентного и неконкурентного ингибирования в

регуляции активности ферментов в клетке

Эти варианты механизмов регуляции активности ферментов в

клетках используются крайне редко. Примером конкурентного ингиби-

рования, используемого в клетке для регуляции собственного мета-

болизма, принято считать угнетение активности сукцинатдегидроге-

назы - фермента цикла трикарбоновых кислот - высокими концентра-

ции щавелевоуксусной кислоты или малата, являющимися промежуточ-

ными продуктами того же самого метаболического пути. Снижение их

концентрации в матриксе митохондрий, где работает этот метаболи-

ческий путь, снимает ингибирование, т.е. регуляторный эффект об-

ратим.

Необходимо иметь в виду, что лекарственные препараты часто

являются конкурентными или неконкурентными ингибиторами различных

Схема регуляции активности фермента с участием

кальмодулина

Са2+ ————ї Ъ———————————ї

і Ъ—ї і Неактивныйі

Ъ—ї Ъ—————ї і Ъ—їСа2+Ъ——Щ Аї А—ї фермент і

і Кальмодулині———Б———> і Кальмодулині ————В———— іЪї Ъ——їі

Аї ЪїЪ——ї Ъ—Щ А——ї Ъ——————Щ і АЩА———Щ АЩ

А——ЩАЩ А—Щ А——Щ і

Са-кальмодули- і

новый комплекс і

і

Ъї

Ъ——їііЪ—ї

Ъ——ї Ъ—ї Ъ—————Щ АЩАЩ А——ї

Ъ—————Щ А——Щ А——ї і Активный і

і Неактивный і А—ї фермент і

А—ї фермент і <—————————— і Ъ———ї і

і Ъ————————ї і Ъ—————— А————————ЩЪ—їА—Щ

А———Щ А—Щ Ъ—їСа2+Ъ——Щ Аї

Ъ—ї Ъ—————ї Cа2+ і Кальмодулині

і Кальмодулині А——ї Ъ——————Щ

Аї ЪїЪ——ї Ъ—Щ А——Щ

А——ЩАЩ А—Щ Комплекс Фермент-(Са-кальмодулин)

і

і

і

і Ъ—ї Ъ—————ї Ъ———————————ї

А——> і Кальмодулині + і Неактивныйі

Аї ЪїЪ——ї Ъ—Щ А—ї фермент і

А——ЩАЩ А—Щ іЪї Ъ——їі

АЩА———Щ АЩ

И с х о д н о е с о с т о я н и е

.

ферментов. Так, лекарственный препарат алллопуринол, используемый

при лечении подагры, является типичным конкурентным ингибитором

фермента ксантиноксидазы, работающей в клетке на завершающем эта-

пе метаболического пути синтеза мочевой кислоты. Снижение актив-

ности этого фермента приводит к падению концентрации мочевой кис-

лоты в крови и тканях и предотвращает характерное для подагры

повторное выпадение кристаллов мочевой кислоты в тканях.

Лекарственный препарат строфантин G, используемый при лече-

нии острой сердечной недостаточности, является неконкурентным ин-

гибитором К,Na-АТФ-азы наружных клеточных мембран миокардиоцитов.

Существует мнение, что лечебный эффект этого лекарственного пре-

парата обусловлен нормализацией ионного состава внутренней среды

миокардиоцитов в результате коррекции активности этого мембранно-

го фермента.

Среди множества ферментов, имеющихся в клетке, далеко не все

являются регуляторными. Тем не менее, практически в каждый мета-

болический путь включены один или несколько ( 2, иногда даже 3 )

ферментов, контролирующих интенсивность потока метаболитов по то-

му или иному метаболическому пути. Эти ферменты обычно катализи-

руют необратимые по термодинамическим причинам реакции; они часто

являются ферментами, имеющими наиболее низкую каталитическую ак-

тивность среди всех ферментов данного метаболического пути, и по-

этому контролируют интенсивность потока вещества по данному мета-

болическому пути в целом; они обычно катализируют одну из первых

реакций данного метаболического пути, что предотвращает накопле-

ние промежуточных продуктов метаболического пути в клетке при

снижении активности фермента. Такого рода ферменты, контролирую-

щие поток метаболитов по метаболическому пути и способные отве-

чать изменениями активности на регуляторные воздействия, получили

название "ключевых ферментов"; иногда их также называют "фермен-

тами - водителями ритма". Примерами таких ферментов могут служить

аспартаткарбамоилтрансфераза ( метаболический путь синтеза пири-

мидиновых нуклеотидов ), фосфофруктокиназа (гликолиз) или изоцит-

ратдегидрогеназа ( цикл трикарбоных кислот Кребса ).

1.2.2.2. Изменение количества фермента в клетке

Суммарная эффективность катализа той или иной реакции в

клетке зависит не только от активности соответствующего фермента,

но и от количества в ней молекул этого фермента. А количество

фермента в клетке может колебаться в зависимости от скорости его

синтеза или скорости его расщепления. Наработка новых молекул

фермента или его расщепление требует более длительного промежутка

времени, в особенности это касается синтеза новых молекул соот-

ветствующего белка. Поэтому регуляторные механизмы, базирующиеся

на изменении количества ферментов в клетках, относятся к механиз-

мам "длительного" или медленного регулирования.

Единственным исключением из этого правила, по-видимому, яв-

ляется превращение проферментов в ферменты. В этом случае фермен-

ты, работающие в клетке или внеклеточно, синтезируются в виде

белков-предшественников с большей длиной полипептидной цепи. В

нужный момент от этого профермента в результате ограниченного из-

бирательного протеолиза отщепляется строго заданный участок поли-

пептидной цепи. Оставшаяся часть полипептида в результате измене-

ния его конформации превращается в функционально-активную молеку-

лу фермента. Избирательность расщепления полипептидной цепи про-

фермента реализуется за счет специфичности действия фермен-

тов-протеиназ, катализирующих это расщепление. Поскольку речь

идет обычно об избирательном расщеплении всего одной пептидной

связи, сам переход профермента в фермент занимает мало времени.

Примером такого механизма может служить превращение трипсиногена

в трипсин под действием энтерокиназы.

Имеется существенная разница в механизмах регуляции синтеза

ферментов в клетке у одноклеточных организмов и у высших живот-

ных, включая человека. У одноклеточных организмов синтез фермен-

тов регулируется с помощью механизмов индукции и репрессии. У

высших животных основную роль в регуляции синтеза белков, в том

числе и белков-ферментов, играют надклеточные, главным образом,

гуморальные механизмы регуляции; эти механизмы будут рассмотрены

позднее. Прямая же индукция или репрессия синтеза ферментов внут-

риклеточными метаболитами известна лишь в единичных случаях. Так,

было показано, что накопление в клетках избыточного количества

холестерола приводит к нарастанию содержания в них гидроксилиро-

ванных производных этого соединения, которые в свою очередь угне-

тают синтез фермента ГМГ-редуктазы, играющего ключевую роль в

синтезе холестерола в клетках.

Скорость расщепления белков в клетках, как и в внеклеточной

среде, контролируется многочисленными ферментами - протеиназами.

Часть этих протеиназ находится в лизосомах, но лизосомальные про-

теиназы малоспецифичны и, по-видимому, катализируют расщепление

поврежденных, денатурированных белков, поступающих в эти органел-

лы из цитозоля или из окружающей клетки среды. Регуляторная же

функция принадлежит внелизосомным протеиназам, ответственным как

за посттранскрипционный процессинг белков, так и за расщепление

избыточных на данный момент конкретных ферментов. Эти протеиназы

обладают высокой специфичностью действия и катализируют расщепле-

ние пептидных связей, во первых, только между остатками опреде -

ленных аминокислот, во-вторых, в большинстве случаев имеют также

значение и прилегающие по ходу полипептидной цепи аминокислотные

остатки. Концепция о регуляторной функции внелизосомных протеиназ

находится в стадии интенсивной разработки, в ней еще много неяс-

ных вопросов, поэтому более подробно останавливаться на ней не

будем. Следует лишь подчеркнуть, что концентрация фермента в

клетке есть результат достаточно сложного баланса между процесса-

ми его синтеза и распада, причем результирующая величина этого

баланса - концентрация фермента - может смещаться в ту или иную

сторону в зависимости от состояния клетки.

1.2.2.3.Изменение проницаемости клеточных мембран.

Клетка для регуляции своего метаболизма может использовать

изменение проницаемости мембран, в том числе как проницаемость

как наружной мембраны, так и мембран, разделяющих ее отдельные

компартменты. Тем самым может регулироваться как концентрация

субстратов для того или иного метаболического пути ( например,

концентрация ацетил-КоА в цитозоле для синтеза высших жирных кис-

лот, поступающего из матрикса митохондрий ), так и концентрация

кофакторов, поступающих из одного компартмента клетки в другой (

например, АДФ, поступающего из цитозоля в матрикс митохондрий).

Перенос веществ через клеточные мембраны может осуществлять-

ся за счет процессов трех основных типов:

а) простой диффузии,

б) облегченной диффузии,

в) активного транспорта.

Интенсивность простой диффузии, т.е. переноса веществ через

мембрану по градиенту концентрации через липидный бислой или че-

рез каналы в липидном бислое, регулируется, во-первых, за счет

изменения конформационного состояния мембраны или ее микровязкос-

ти, во-вторых, за счет изменения концентрации переносимого мета-

болита по разные стороны мембраны. Состояние мембраны может изме-

няться за счет изменения ее состава, например, за счет изменения

содержания холестерола в мембранах, а изменение градиента кон-

центрации метаболита относительно мембраны может изменяться путем

его наработки или использования в одном из компартментов клетки.

Регуляция облеченной диффузии, т.е. переноса веществ через

мембрану по градиенту концентрацию с участием переносчика, осу-

ществляется как за счет действия ранее указанных факторов, так и

за счет двух новых механизмов: изменения содержания переносчика в

мембране или же за счет изменения функционального состояния сос-

тояния имеющихся переносчиков. Так, при воздействии инсулина на

клетки, имеющие рецепторы к этому гормону, в их наружных мембра-

нах увеличивается количество белков-переносчиков глюкозы.

Изменение интенсивности активного транспорта, т.е. переноса

веществ через мембраны с участием переносчика против градиента

концентрации, идущего с затратами энергии, происходит, во-пер-

вых, за счет работы механизмов, регулирующих процессы облегченной

диффузии, а, во-вторых, за счет изменения количества доступной

энергии. В свою очередь, поступление энергии осуществляется или

за счет обеспечения механизмов транспорта энергией АТФ, или же за

счет создаваемых клеткой трансмембранных электрохимических гради-

ентов, например, градиентов Н+ или градиентов ионов Na+.

Таким образом, в ходе эволюции природой были созданы разнооб-

разные механизмы, позволяющие клеткам регулировать как интенсив-

ность обменных процессов в целом, так и механизмы избирательной

регуляции работы того или иного метаболического пути.

Поиск по сайту: