ВЫСВОБОЖДЕНИЕ И БИОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ЭМУЛЬСИЙ

Начиная с 60-х годов XX столетия, предметом широкого изучения в фармации становятся физико-химические и фармацевтические факторы, влияющие на проявление специфической активности ЛП. Изучением влияния фармацевтических факторов на качество и свойства ЛФ занимается наука биофармация, главной задачей которой является научно обоснованный под­ход к созданию новых эффективных ЛП и совершенствование существующих с учетом снижения их отрицательного действия на организм.

Для обеспечения надежного качества и оптимальной эффективности ЛВ, а также предотвращения возможной терапевтической неэквивалентности лекарств был введен термин "биологическая доступность".

Биодоступнос.ть (БД) лекарственного вещества - это относительное количество его, достигающее системного кровотока (степень биодоступно­сти), и скорость, с которой этот процесс происходит (степень всасывания). Чтобы ЛВ попало в кровь, должно произойти его высвобождение из ЛФ, взаимодействие с биообъектом и транспорт через биомембраны

Эмульсионные ЛФ в зависимости от поставленных задач должны спо­собствовать либо быстрому и полному высвобождению ЛВ, либо обеспечи­вать пролонгацию их действия. Поскольку эмульсии - многофазные дисперс­ные системы, в которые могут входить различные ВВ, то они обладают ши­роким набором фармацевтических факторов, позволяющих регулировать вы­свобождение и всасывание ЛВ.

Чтобы целенаправленно влиять на БД лекарственных веществ из эмульсий необходимо учитывать следующее:

-природу лекарственного вещества (гидрофильно оно или липофильно);

-состояние, в котором оно находится в эмульсии (в виде молекулярного рас­твора, суспензии или эмульсии);

-фазу локализации ЛВ (вода, масло, фаза поверхностно-активных веществ).

В зависимости от этих моментов надо подбирать технологические приемы, регулирующие биодоступность. На БД лекарственных веществ из эмульсий существенное влияние оказывают:

-тип эмульсии;

-свойства дисперсионной среды;

-эмульгаторы;

-дисперсность эмульсий.

ТИП ЭМУЛЬСИИ оказывает существенное влияние на высвобождение гидрофильных и липофильных ЛВ. Для высвобождения их из внутренней фа­зы эмульсии существует энергетический барьер в виде дисперсионной среды, которой ЛВ плохо смачивается или в которой оно нерастворимо. При этом проявляется эффект замедления скорости высвобождения ЛВ. Поэтому для пролонгации действия гидрофильных ЛВ рекомендуются эмульсии в/м и на­оборот.

Однако этот эффект проявляется неодинаково для эмульсий м/в и в/м. Масляная среда - более существенный барьер для транспорта гидрофильных ЛВ, чем водная для липофильных. Это обусловлено наличием в водной среде ПАВ, которые в силу смачивающих и ссцпобилизирующих свойств обеспечи­вают транспорт липофильных ЛВ к биомембранам.

Так, например, при ректальном введении таких липофильных ЛВ, как кортикостероиды, андрогены и эстрогены, наблюдается их лучшее всасыва­ние в системный кровоток из эмульсий в/м. Концентрация препаратов в кро­ви быстро нарастает и проходит через выраженный максимум. При использо­вании же эмульсий м/в уровень стероидов в крови оказывается ниже.

При изучении высвобождения антибактериальных веществ в агар на­блюдаюсь, что изменение типа эмульсий с м/в на в/м приводит к уменьше нию, либо потере бактериостатическог о действия гидрофильных ЛВ: раство­римых сульфаниламидов, антибиотиков, солей четвертичных аммониевых со­единений. Их рекомендуется включать только в эмульсии м/в. Что касается липофильных антисептиков, то они ак тивны в эмульсиях обоих типов.

Поскольку чужеродная фаза способна задерживать высвобождение ЛВ, то для создания пролонгированных ЛФ в качестве основ можно использовать множественные эмульсии. Лекарственное вещество, локализованное в более глубокой фазе этих эмульсий, вынуждено проходить через несколько фаз, прежде чем достигнет биообъекта.

Принципиальная технология множественных эмульсий состоит в полу­чении эмульсии в/м с последующим диспергированием ее в жидкости, яв­ляющейся дисперсионной средой. Для стабилизации эмульсий в/м можно ис­пользовать два эмульгатора м/в и в/м, образующих жидкокристаллическую пленку на поверхности раздела фаз. На этапе получения множественной эмульсии в/м/в рекомендуется использовать ПАВ и высокомолекулярные эмульгаторы, вызывающие гелеобразование в водной среде: производные целлюлозы и альгиновой кислоты, желатин и др.

Множественные эмульсии можно использовать как основы для пролон­гированного высвобождения ЛВ и их контролируемой доставки в организм больного, для устранения передозировки ЛП и снижения их токсичности. Особенно перспективны они как носители для вакцин, так как при их исполь­зовании наблюдается меньше осложнений, а титр антител в крови оказывает­ся гораздо выше. Множественные эмульсии находят применение в качестве носителей антиканцерогенных ЛВ, в частности 5-фторурацила, блеомицина и др., поскольку, пролонгируя их действие, снижают токсичность и способст­вуют накоплению этих препаратов в региональных лимфатических узлах.

СВОЙСТВА ДИСПЕРСИОННОЙ СРЕДЫ. Если ЛВ растворимо в дис­персионной среде, то высвобождение его идет быстрее, так как отсутствует энергетический барьер для ею диффузии к биообъекту. На высвобождение ЛВ при этом может влиять вязкость дисперсионной среды, которую не следу­ет путать с вязкостью эмульсии. Во многих случаях, несмотря на высокую структурную вязкость всей эмульсии, водная среда не претерпевает струк­турных изменений и имеет низкую вязкость. Поэтому БД растворимых суль­фаниламидов из таких вязкопластичных эмульсий и из эмульсий при крити­ческом ГЛБ, которые представляют собой ньютоновские жидкости, будет практически одинаковой.

Замедления высвобождения ЛВ можно добиться за счет увеличения вязкости дисперсионной среды. Повысить вязкость масляной среды можно за счет использования более вязкого масла, например винилина или касторового масла вместо вазелинового или оливкового. Вязкость масляной среды возрас­тает при растворении в ней высших жирных спиртов и кислот, эмульгатора Т-

МД, МГД, а также при увеличении молекулярной массы масляной среды, например, при замене вазелинового масла на вазелин. Повысить вязкость водной среды можно включением в состав эмульсий м/в таких гелеобразую­щих ВВ, как производные целлюлозы и альгиновой кислоты, различные по­лисахариды.

Регулировать высвобождение и БД лекарственных веществ из эмульсий м/в можно, изменяя свойства водной среды посредством добавок гидрофиль­ных неводных растворителей: пропиленгликоля, ПЭО с разной молекулярной массой, глицерина, димексида и др.

ЭМУЛЬГАТОРЫ влияют на высвобождение ЛВ. Особенно ярко это выражено при диффузии антибактериальных веществ в агар. На зоны задерж­ки роста, в первую очередь, влияет класс эмулыатора м/в, т.е. знак заряда на мезофазе. В огличие от неионогенных и анионактивных ПАВ катионные ПАВ уменьшают бактериостатическое действие липофильных ЛВ с нитрогруппой (нитрофураны, циминаль, нитазол и др.), что, видимо, связано с ион- дипольным взаимодействием между ними.

Мицеллярная фаза эмульгаторов м/в взаимодействует с ЛВ посредст­вом гидрофобных, либо ион-дипольных связей, уменьшая их высвобождение. Антибактериальное действие как липофильных, так и гидрофильных ЛВ ин­гибируется тем сильнее, чем выше концентрация эмульгатора м/в. С пониже­нием суммарного ГЛБ эмульгаторов м/в и в/м происходит структурный пере­ход от мицеллярной к жидкокристаллической фазе, в результате чего зоны задержки роста микроорганизмов возрастают. Максимальное высвобождение растворимых сульфаниламидов наблюдается при критическом ГЛБ, а для липофильных ЛВ, включенных в вязкопластические эмульсии, на максимуме структурообразования.

Следовательно, структурный переход мицелл в мезофазу способствует не только повышению стабильности эмульсий, но и увеличивает высвобождение ЛВ.

ДИСПЕРСНОСТЬ эмульсий существенно влияет на БД и терапевтическую эффективность ЛВ. С уменьшением размеров частиц масляной фазы ЛВ, находящиеся в составе эмульсии легко усваиваются. Особенно это акту­ально для эмульсий для внутреннего применения и парентерального питания. Для эмульсий полностью фторированных углеродных соединений, выпол­няющих роль кровезаменителей, повышение дисперсности приводит к сни жению токсичности и увеличению периода полувыведения фторированных углеродных соединений из крови.

Для достижения необходимой скорости всасывания JIB могут исполь­зоваться и другие технологические приемы, которые связаны не только с осо­бенностями эмульсионных ЛФ, сколько со свойствами конкретных ЛВ. Это - введение в состав эмульсий комплексообразователей, увеличение дисперсно­сти ЛВ, включенных в эмульсию в виде суспензии и др. Однако ведущая роль принадлежит фармацевтическим факторам, специфичным для эмульсионных ЛФ. Они должны использоваться как основной инструмент достижения необ­ходимой биодоступности ЛВ.

В последние годы выделились основные тенденции развития фарма­цевтических эмульсий - это повышение физической устойчивости и пролонгирование действия ЛВ, входящих в их состав. Наиболее перспективными пу­тями пролонгации действия ЛВ, включенных в состав эмульсий, является разработка ЛП на основе множественных эмульсий, а также модификация физико-химических свойств дисперсионной среды посредством введения гидрофильных растворителей и др.

На современном уровне развития фармацевтических эмульсий повы­шение их стабильности реализуется в основном посредством использования комплекса синтетических неионных ПАВ (эмульгаторов м/в и в/м), которые обладают выраженным стабилизирующим эффектом. Важная роль принадле­жит рациональной технологии, которая предполагает не только определенные температурные режимы и порядок смешения ингредиентов, но и использова­ние современного оборудования. Последнее особенно важно в технологии эмульсий для парентерального введения, для которых ограничен ассортимент эмульгаторов и их концентрация. Так, если в производстве МЛФ на эмульси­онных основах можно рекомендовать стандартные реакторы различной вме­стимости с пароводяной рубашкой, снабженные якорной или рамной мешал­ками, а также быстроходной турбинной мешалкой, то для приготовления эмульсий для парентерального введения необходимо более сложное оборудование.

Несомненно, что применение фармацевтических эмульсий в медицин­ской практике весьма перспективно, а исследования в этой области, направ­ленные на создание новых эмульсионных лекарственных препаратов, носят актуальный характер.

Поиск по сайту: