Лекарственные взаимодействия

14-членные макролиды образуют неактивные комплексы с цитохромом Р₄₅₀. Это приводит к торможению метаболизма в печени других лекарств, повышению их концентрации в крови и усилению их токсичности. Например, при комбинации с эуфиллином, антигистаминными препаратами терфенадином и астемизолом, прокинетиком цизапридом высок риск развития фатальных нарушений сердечного ритма. По выраженности ингибирования цитохрома Р₄₅₀ макролиды можно расположить в следующем порядке: тролеандомицин > кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин.

Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина, ловастатина (отмечены случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза).

Макролиды способны повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь благодаря подавлению в толстой кишке Eubacterium lentum, которая инактивирует дигоксин. Всасывание некоторых макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ может ослабляться при приеме антацидов, что необходимо учитывать при лечении геликобактериозных гастритов..

Сфера применения. Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей(острые средние отиты, синуситы, тонзиллофарингиты, аденоидиты, бронхиты, внебольничные пневмонии). В ситуациях, когда не удается идентифицировать возбудителя внебольничной инфекции, макролиды дают лечебный эффект чаще, чем b-лактамные антибиотики. Высокая эффективность макролидов при респираторных инфекциях обусловлена тем, что

1) спектр их антимикробной активности включает большинство основных респираторных патогенов, в том числе, образующих b-лактамазы;

2) макролиды накапливаются внутри полиморфноядерных лейкоцитов, что обуславливает высокие концентрации в очаге воспаления (особенно в лимфоидной ткани) и способствует завершенному фагоцитозу;

3) макролиды высокоактивны против атипичных возбудителей (M.pneumoniae, C.pneumoniae, C.psittaci, L.pneumophila, Coxiella burnetii и др.), бактериологическая идентификация которых не всегда возможна. В таких случаях макролиды являются препаратами выбора для лечения новорожденных и детей до 8 лет, поскольку назначение им тетрациклинов противопоказано.

Макролиды являются альтернативой пенициллинам (при аллергии к ним) при стрептококковом тонзиллофарингите. Они столь же эффективны в плане эрадикации S.pyogenes из миндалин, как и феноксиметилпенициллин, поэтому обеспечивают вполне надежную профилактику серьезных осложнений тонзиллофарингита - ревматизма и гломерулонефрита.

При среднем отите и синусите макролиды могут использоваться в качестве альтернативы амоксициллину и ко-тримоксазолу. Однако, эритромицин относительно слабо действует на H.influenzae, поэтому предпочтительнее примененение новых макролидов (азитромицин и др.).

У детей с коклюшем макролиды хотя и не влияют на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть его клинических проявлений и вызывают быструю эрадикацию Bordetella pertussis из носоглотки. Препаратом выбора является эритромицин. Кроме того, эритромицин используется для лечения дифтерии как дополнение к противодифтерийной сыворотке.

Макролиды весьма успешно используются при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия), однако существуют штаммы S.aureus, резистентные к эритромицину. При стрептококковых инфекциях (рожа, стрептодермия) применение макролидов является альтернативным вариантом терапии (при аллергии к пенициллину). При средних/тяжелых формах угревого поражения кожи (acne vulgaris) оральное назначение эритромицина представляет собой эффективный и безопасный (в сравнении с тетрациклином) метод уничтожения возбудителя угревой сыпи - Propionibacterium acne. Эритромицин используется также для лечения эритразмы (возбудитель - C.minutissimum).

Благодаря своеобразному антимикробному спектру и особенностям распределения макролиды рассматриваются как антибиотики, практически идеально подходящие для лечения инфекций, передающихся половым путем. Макролиды высоко активны in vitro против С.trachomatis, M.hominis и U.urealyticum и находят широкое применение при инфекциях половых путей, в том числе у беременных и детей.

Эритромицин остается препаратом резерва для лечения первичного и вторичного сифилиса у пациентов с непереносимостью пенициллина, однако, по эффективности он несколько уступает последнему.

Имеются данные о возможности использования макролидов при мягком шанкре (шанкроиде), который вызывается Haemophilus ducreyi. Многие штаммы этого возбудителя устойчивы к пенициллинам, тетрациклинам и сульфаниламидам. Вопрос о применении макролидов при гонорее остается дискутабельным, тем не менее азитромицин применяют при смешанной этиологии уретрита и цервицита (гонококки, хламидии).

Бактериальная диарея чаще вызывается кампилобактерами (C.jejuni), чем сальмонеллами или шигеллами. Хотя она довольно часто проходит самостоятельно и не требует применения антибиотиков, в случаях, когда симптоматика имеет упорный характер, отмечается лихорадка или примесь крови в стуле, назначение макролидов не позднее четвертого дня от начала клинических проявлений ведет к уменьшению тяжести заболевания и прекращению выделения C.jejuni. У лиц с иммунодефицитом (СПИД) и у новорожденных без иммунодефицита может отмечаться упорная диарея, вызванная Cryptosporidium. В таких случаях спирамицин значительно улучшает состояние больных.

Спирамицин является первым из макролидов, который был применен для лечения токсоплазмоза у беременных (перспективными считаются также рокситромицин, кларитромицин и азитромицин). Назначение спирамицина внутрь в дозе 2 - 3 г в день в виде двух 3-недельных курсов с 2-недельным интервалом сопровождалось значительным снижением риска внутриутробной инфекции. Эффект макролидных антибиотиков в отношении T.gondii является протозоастатическим, поэтому при энцефалите и у больных со СПИДом их следует применять в сочетании с пириметамином и/или сульфадиазином.

Кларитромицин и азитромицин эффективны у больных со СПИДом в отношении оппортунистических инфекций, вызываемых атипичными микобактериями (M.avium, M.chelonae). Для лечения диссеминированной инфекции рекомендуется применять кларитромицин в сочетании с этамбутолом и рифабутином. Азитромицин рассматривается как альтернативный препарат. При лепре макролиды применяют как в виде монотерапии, так и в комбинации с миноциклином. Вопрос о возможной роли макролидов в лечении туберкулеза пока остается открытым, однако, установлено, что кларитримицин обладает синергизмом с изониазидом и рифампицином против M.tuberculosis.

Макролиды широко и с высокой эффективностью используются при хламидийных конъюнктивитах у новорожденных и детей.

Азитромицин и кларитромицин рассматриваются как альтернативные препараты для лечения болезни Лайма (нейробореллиоза, мигрирующей эритемы), возбудителем которой является Borrelia burgdorferi.

Макролиды используются для лечения различных одонтогенных инфекций (периодонтитов, периоститов и др.). Наиболее предпочтительным препаратом считается спирамицин, который накапливается в высоких концентрациях в слюне, проникает глубоко в десну и костную ткань.

Кларитромицин применяется для эрадикации H.pylori у пациентов с язвенной болезнью (в сочетаниях с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

С профилактическими целями чаще используется эритромицин: для профилактики коклюша у лиц, имевших контакт с больным, для санации носителей B.pertussis, для круглогодичной профилактики ревматизма и для профилактики бактериального эндокардита перед стоматологическими, оториноларингологическими и урологическими манипуляциями у больных с пороками сердца, искусственными клапанами сердца, гипертрофической кардиомиопатией, пролапсом митрального клапана с недостаточностью, при наличии бактериального эндокардита в анамнезе (при аллергии на пенициллин). В странах Запада спирамицин назначается детям, которые были в контакте с больным менингококковым менингитом. В хирургии эритромицин в сочетании с неомицином используется для деконтаминации кишечника перед операциями на толстой и прямой кишке.

Таким образом, макролиды - малотоксичные антибиотики, активные против многих патогенов, в том числе атипичных, с удобной фармакокинетикой и медленно развивающейся резистентностью к ним микробов. Несмотря на появление многих новых макролидов, ранее известные препараты (эритромицин и спирамицин) сохраняют свое клиническое значение.

Аминогликозиды

Название "аминогликозиды" связано с наличием в составе их молекулы аминосахаров, связанных с агликоновой частью молекулы гликозидной связью.

С момента открытия и внедрения в 1944 г. первого представителя данной группы - стрептомицина - и до настоящего времени аминогликозиды сохраняют свою практическую значимость. Это обусловлено широким спектром антимикробного действия, активностью против микобактерий; новых аминогликозидов - против синегнойной палочки и других неферментирующих грамотрицательных бактерий. К важным особенностям действия аминогликозидов относится их активность в отношении большинства возбудителей опасных инфекционных заболеваний, прежде всего - госпитальных.

Являясь ингибиторами синтеза белка на уровне рибосом. Аминогликозиды действуют на микробную клетку бактерицидно, при этом важно отметить их активность как в отношении покоящихся культур, так и находящихся в стадии пролиферации (для сравнения - b-лактамамы дествуют только на активно делящиеся клетки). Эффект аминогликозидов усиливается при сочетании с b-лактамными антибиотиками (бактерицидный синергизм).

Аминогликозиды классифицируются на три группы (по времени внедрения в медицину и особенностям спектра действия):

•аминогликозиды I поколения: стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин;

•современные аминогликозиды: гентамицин (гарамицин) и последующие природные антибиотики этой группы - сизомицин, тобрамицин (небцин, бруламицин);

•полусинтетические аминогликозиды: амикацин (амиказид), нетилмицин (нетромицин), дибекацин, изепамицин и др.

Аминогликозиды I поколения. “Ветеран” среди аминогликозидов - стрептомицин - сохраняет свое значение как препарат первого ряда в схемах комбинированной терапии различных форм туберкулеза, особо опасных инфекций (чума, туляремия), в комбинированной терапии стрептококкового эндокардита и некоторых других инфекций. Другие аминогликозиды I поколения в силу высокой токсичности и пробелов в спектре действия практически утратили свое значение как средства системной терапии инфекций и используются в основном местно, в редких случаях - внутрь, для деконтаминации кишечника при декомпенсированном дисбактериозе, печеночной коме или перед операциями на толстом кишечнике.

Современные аминогликозиды. Гентамицин остается в настоящее время препаратом выбора при лечении тяжелых инфекций, вызываемых чувствительными к нему микроорганизмами. Обладает широким антимикробным спектром и довольно высокой активностью в отношении большинства Gr-отрицательных микробов (Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Yersinia spp., Brucella, Francisella, Campylobacter, Serratia, Salmonella, Shigella и др.). Основным отличием гентамицина от аминогликозидов I поколения является его активность против Pseudomonas aeruginosa.

Единственным Gr-положительным микроорганизмом, природно чувствительным к гентамицину, является Staphylococcus.

Действует синергидно при сочетании с бензилпенициллином, ампициллином против Str. feacalis, Str. pyogenes (при лечении эндокардитов), стрептококков группы В и Listeria monocytogenes (при лечении инфекций у новорожденных); с азлоциллином, пиперациллином против Pseudomonas aeruginosa, с цефалоспоринами в отношении клебсиелл. Важной особенностью антимикробного спектра гентамицина является его активность в отношении бруцелл, франциселл, иерсиний. Устойчивые к его действию штаммы этих возбудителей пока не обнаруживаются.

Следует особо подчеркнуть, что практически все стрептококки (и прежде всего - пневмококки) устойчивы к аминогликозидам.

Природной усточивостью к гентамицину и другим аминогликозидам обладают грибы, большинство простейших, все виды неспорообразующих Gr-отрицательных анаэробов (Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenica, B. fragilis и бактероиды других видов), мало чувствительны или устойчивы спорообразующие анаэробы (в связи с этим при лечении смешанной аэробно-анаэробной инфекции аминогликозиды назначают в сочетании с антианаэробными антибиотиками).

Несмотря на чувствительность (in vitro) к аминогликозидам Legionella, они неэффективны при лечении легионеллеза (плохо проникают в клетки).

Гентамицин не действует на Mycobacteria spp. в клинически значимых концентрациях. Умеренную чувствительность проявляют Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, однако, это имеет значение только при лечении микоплазменной уроинфекции, т.к. только в мочевой системе аминогликозиды создают концентрации, губительные для этих возбудителей.

Основной проблемой, возникающей при эмпирической терапии тяжелых инфекций, является гентамицинорезистентность. Это особенно важно учитывать при необходимости немедленного начала лечения тяжелых форм госпитальной инфекции, вызываемой множественно-устойчивыми штаммами, особенно - у иммунокомпрометированных больных. Устойчивые к гентамицину штаммы с достаточно высокой частотой обнаруживаются среди госпитальных штаммов Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Proteus spp., Staphylococcus и др.

Механизмы резистентности к аминогликозидам множественные и проявляются следующим образом:

1. Нарушением связывания рибосомальных белков вследствие снижения аффиннитета к аминогликозидам или изменением характера их взаимодействия с т-РНК на рибосоме.

2. Снижением проникновения в клетку вследствие нарушения систем транспорта антибиотика (изменения в системе цитохрома, дыхательных хинонов, электронно-транспортных систем и др.).

3. Энзиматической инактивацией антибиотиков. Этот тип устойчивости имеет наибольшее клиническое значение; присутствие в клетке R-плазмид детерминирует продукцию ферментов, инактивирующих аминогликозиды (с большей частотой - природные) путем ацетилирования, аденилирования или фосфорилирования. Эти ферменты находятся в периплазматическом пространстве или в цитоплазме клетки и не секретируются в экстрацеллюлярное пространство и не действуют на препарат, находящийся вне клетки (в отличие от b-лактамаз).

В процессе ацетилирования гентамицина могут участвовать по крайней мере три ацетилтрансферазы, которые продуцируются различными видами Gr-отрицательных бактерий; амикацин модифицируется только одним (продуцируется энтерококками и некоторыми Gr-отрицательными бактериями).

Аденилилтрансферазы обнаруживаются в большинстве Gr-отрицательных бактерий и в стафилококках. Ни один из аденилирущих ферментов данной группы не способен инактивировать амикацин.

В устойчивых штаммах Gr-отрицательных микроорганизмов обнаруживается более шести типов фосфотрансфераз, при этом гентамицин фосфорилируется лишь одним ферментом, а на амикацин фосфорилирующие энзимы не действуют.

Таким образом, гентамицин может модифицироваться по крайней мере 5 энзимами, амикацин - лишь одним (обнаруживается в штаммах Ps. aeruginosa и Acinetobacter spp.). Широкий набор ферментов, инактивирующих гентамицин, является основной причиной более высокой частоты распространения устойчивых к нему штаммов.

Гентамицин-резистентные S.aureus, как правило, устойчивы к большинству других антибиотиков (пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, канамицин, тобрамицин, сизомицин, эритромицин, клиндамицин и др.). Такие стафилококки являются носителями R-плазмид, кодирующих продукцию 3 типов инактивирующих энзимов.

У некоторых штаммов S.aureus и Gr-отрицательных микробов устойчивость к гентамицину может быть обусловлена также нарушением механизмов его транспорта в клетку. Такая устойчивость является результатом хромосомных мутаций, у стафилококков она может отмечаться и к амикацину.

Тобрамицин несколько более активен по сравнению с гентамицином в отношении Ps. aeruginosa; устойчивость к тобрамицину у гентамицин-устойчивых штаммов Ps. aeruginosa неполная перекрестная. Другие неферментирующие грамотрицательные бактерии (Acinetobacter spp.) также несколько более чувствительны к тобрамицину, чем к гентамицину.

В отношении стафилококков тобрамицин характеризуется полной перекрестной устойчивостью с гентамицином. Другие Gr-положительные кокки (Str. pyogenes, стрептококки группы В, Str.pneumoniae, Str.viridans) устойчивы к тобрамицину, а энтерококки (Str.faecalis, Str.faecium) даже более устойчивы к тобрамицину, чем к гентамицину.

Сизомицин, по сравнению с гентамицином, несколько активнее в отношении энтеробактерий, особенно Proteus, Citrobacter, Klebsiella, Serratia, некоторых штаммов Ps. аeruginosa (но менее, чем тобрамицин) и S. аureus.

Нетилмицин (производное сизомицина). Спектр действия нетилмицина аналогичен гентамицину, но включает в себя некоторые гентамицинрезистентные энтеробактерии (особенно Serratia marcescens).

Амикацин(производное канамицина). В связи с узким спектром инактивирующих ферментов, амикацин является наиболее активным антибиотиком в отношении большинства гентамицинрезистентных штаммов энтеробактерий, Ps. aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий, Staph. aureus, коагулазонегативных стафилококков. Активность амикацина против всех видов микроорганизмов в весовом отношении ниже, чем у гентамицина и других современных аминогликозидов, что компенсируется большими дозами препарата, применяемыми у больных.

Фармакокинетика гентамицина и других аминогликозидов является дозозависимой. Увеличение вводимой дозы препаратов сопровождается пропорциональным возрастанием их уровней в крови.

Все аминогликозиды практически аналогичны по фармакокинетическим свойствам: они плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы), поэтому применяются преимущественно парентерально (внутримышечно или внутривенно), местно - в сочетании с глюкокортикоидами. Хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма больного. Выводятся почками путем клубочковой фильтрации; при нарушении выделительной функции почек удлиняется время циркуляции препарата в организме больного, концентрации его в крови и тканях повышаются до уровней, превышающих безопасные.

Имеется линейная зависимость между Т1/2 гентамицина и концентрацией креатинина в сыворотке крови, в связи с чем существуют многочисленные способы коррекции схем терапии, которые направлены на удлинение интервалов между введениями или снижение разовых доз при постоянном интервале введения.

Наиболее предсказуемые уровни препаратов в крови (наименьшая вариабельность) характерны для амикацина и нетилмицина. Постоянный фармакокинетический мониторинг является единственным средством оптимизации лечения, позволяющим корригировать отклонения от средних фармакокинетических показателей и исключать создание токсических или субтерапевтических уровней в крови.

Концентрации гентамицина в крови зависят также от показателей гематокрита (вследствие проникновения антибиотика и адсорбции на них в эритроцитах). Уровни антибиотика у лихорадящих больных ниже, чем при нормальной температуре тела; с большой скоростью элиминируется препарат у наркоманов, с меньшей - у беременных и др. У больных с сепсисом и другими тяжелыми инфекциями высокие показатели смертности часто являются следствием неправильного дозирования и неадекватного уровня антибиотика в крови (вследствие транзиторного нарушения выделительной функции почек).

У детей первых дней жизни и особенно недоношенных выведение гентамицина резко замедлено. Концентрация препарата в крови детей 4 нед жизни несколько выше; в терапевтической концентрации он обнаруживается в течение 12 ч, при повторных введениях не накапливается.

Фармакокинетика гентамицина меняется при тяжелых заболеваниях, например муковисцидозе. Это происходит вследствие существенного увеличения объема распределения и возрастания плазменного клиренса препарата. Рекомендуемые дозы гентамицина у таких больных выше, чем в обычных ситуациях, а лечение индивидуализируется в каждом случае под контролем определения концентраций антибиотика в крови.

Обычным методом внутривенного введения гентамицина является его инфузия в объеме растворителя 50-100 мл в течение 20-30 мин каждые 8 ч. Такой метод введения особенно целесообразен с точки зрения лучшей переносимости. Возможны и быстрые внутривенные инъекции (bolus) препарата в течение 2-3 мин. Преимуществами медленной внутривенной инфузии являются минимальная вариабельность пиковых концентраций в крови и большое сходство с фармакокинетической кривой антибиотика при его внутримышечном введении.

При периодически проводимом гемодиализе в связи с хорошей диализируемостью гентамицина (50% в течение 6-8 ч гемодиализа) уровень антибиотика в крови при проведении этой процедуры должен контролироваться. Для поддержания терапевтического уровня рекомендуется вводить 1 мг/кг антибиотика после каждого сеанса гемодиализа.

Гентамицин хорошо распределяется в тканях и жидкостях больного. Концентрация препарата в плевральной, синовиальной, перикардиальной, асцитической жидкостях составляет около 50% от обнаруживаемой в сыворотке крови; в перитонеальном экссудате при бактериальном перитоните - 90% уровня в крови. Концентрация гентамицина в бронхиальном секрете составляет только 25 - 40% от достигаемой в крови, однако уровень препарата снижается медленно. Проникает через плаценту, в пупочном канатике содержится 25 - 30% уровня в материнской крови. Обнаруживается в тканях плода при его применении у матери.

Гентамицин, как и другие аминогликозиды, накапливается в тканях почек (преимущественно в корковом слое) в количествах, составляющих 40% общего содержания в тканях и жидкостях организма. Концентрация антибиотика в корковом слое может в 100 раз и более превышать обнаруживаемую в сыворотке крови; в мозговом веществе и сосочках почек его концентрации меньше, чем в коре, препарат обнаруживается в тканях почек в течение 25 - 30 дней после последней инъекции. Длительная персистенция аминогликозидов в почечной ткани может быть как благоприятным фактором в терапии пиелонефрита, так и неблагоприятным и способствовать проявлениям нефротоксичности.

Гентамицин экскретируется из организма путем клубочковой фильтрации в активной форме. С желчью аминогликозиды выделяются незначительно.

Сфера применения. Аминогликозиды успешно применяются при лечении тяжелых и жизнеугрожающих гнойно-воспалительных заболеваний, прежде всего - госпитальных пневмоний, вызываемых множественно-устойчивыми штаммами грамотрицательных бактерий, что обусловлено особенностями спектра их действия, охватывающего большинство аэробных возбудителей гнойно-воспалительных процессов легких и бронхов (Ps. aeruginosa, E. coli, Klebsiella spp, Serratia marcescens). Трудности лечения хронических форм инфекцинно-воспалительных заболеваний легких и бронхов обусловлены плохим проникновением антибиотиков в гнойной очаг, снижением их активности в присутствии гнойной мокроты.

В связи с достаточно широким распространением в последние годы гента- и тобрамицинустойчивых штаммов грамотрицательных бактерий как средство эмпирической терапии, особенно при госпитальной инфекции, назначают амикацин.

Инфекции мочевыводящих путей являются важной областью применения аминогликозидов. Неудачи лечения возникают обычно при наличии необратимых морфологических изменений почек, при выделении ассоциаций устойчивых возбудителей, включающих хламидии, уреаплазмы, на которые аминогликозиды не действуют.

Аминогликозиды (главным образом гентамицин) применяют для профилактики послеоперационных гнойных осложнений в колоректальной хирургии. В этом случае гентамицин внутримышечно или внутривенно назначают в дозе 1,5 мг/кг массы тела в комбинации с клиндамицином внутривенно или метронидазолом внутривенно или ректально. Внутрь аминогликозиды для профилактики инфекций часто применяются в схемах селективной деконтаминации кишечника.

Побочные реакции. Этой группе препаратов свойствен узкий коридор безопасности, т.е. незначительный разрыв между эффективным и токсическим уровнем концентраций в крови. К основным проявлениям специфического действия аминогликозидов относятся:

1) ототоксическое действие (вестибулярные и слуховые расстройства, головокружение, спонтанный и спровоцированный нистагм, синдром Меньера, нарушение слуха до полной глухоты). Частота слуховых расстройств при лечении гентамицином в стандартных дозах обычно невысока и колеблется в пределах 3 - 8%; она возрастает у больных с нарушениями выделительной функции почек. Вестибулярные и слуховые расстройства при гентамицинотерапии практически не наблюдаются у новорожденных и грудных детей, даже при лечении высокими дозами антибиотика (5 - 6 мг/кг в сутки).

2) нефротоксичность (протеинурия, энзимурия, фосфолипидурия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови; в редких случаях олигурия). Частота возникновения этих реакций возрастает при длительной терапии аминогликозидами в высоких дозах, совместном применении с другими препаратами (фуросемид, этакриновая кислота, антибиотики гликопептиды, полимиксины и др.). Имеются наблюдения о меньшей нефро- и ототоксичности нетилмицина по сравнению с гентамицином и тобрамицином, меньшей частоте слуховых и вестибулярных расстройств, вызываемых нетилмицином, по сравнению с гентамицином, тобрамицином, амикацином;

3) аллергические реакции (кожные сыпи, уртикарии, ларингоспазм) возникают редко. Перекрестная аллергия наблюдается со всеми представителями группы аминогликозидов;

4) при быстром внутривенном введении высоких доз аминогликозидов возможны развитие нейромышечной блокады, иногда остановка дыхания. Опасность развития этого осложнения увеличивается при их одновременном применении с анестетиками, миорелаксантами; при переливании больших объемов цитратной крови (гипо-Са-емия) и др.

5) к редким осложнениям терапии аминогликозидами относятся парестезии, мышечная слабость (вследствие гипокальциемии, гипокалиемии и др.).

Прогрессом в лечении аминогликозидами является введение схем лечения, основанных на удлинении интервалов дозирования до 24 ч (введение полной дозы препарата 1 раз в сутки). Это оправдано с точки зрения особенностей микробиологичесокго действия (дозозависимый, быстро наступающий полный бактерицидный эффект; большей продолжительности постантибиотический эффект, величина которого оценивается по отсутствию возобновления роста при удалении антибиотика из инкубационной среды или организма больного). Клинически подтверждены меньшая токсичность аминогликозидов (особенно нефротоксичность) при однократном введении по сравнению с повторным при аналогичной или большей эффективности. Меньшая токсичность аминогликозидов при данном режиме обусловлена их меньшим накоплением в почках, внутреннем ухе вследствие меньшего числа инъекций в сутки и сокращения общей продолжительности лечения (< 8 дней).

Распределение лекарственных веществ в организме

новорожденного ребенка

Попавшее в кровь лекарственное вещество может оказаться либо в свободном состоянии, растворенном в жидкой ее фазе - воде, либо быть связанным с белками, преимущественно с альбуминами.

Свободная фракция способна проникать через сосудистую стенку в ткани. Скорость этого проникновения находится в прямой зависимости от липидорастворимости вещества. Связанная же с альбуминами фракция проникать в ткани не способна. Она представляет собой своеобразное депо, из которого вещество может постепенно освобождаться (при снижении концентрации свободной фракции) и лишь после этого поступать в ткани. Каждое вещество характеризуется своей степенью связывания с балками плазмы, которая зависит от его физико-химических свойств.

У новорожденных детей связанная с белками фракция лекарственных средств меньше, чем у более старших детей и взрослых. Это является следствием нескольких причин (Warner A.,1986): 1) в плазме крови новорожденных меньше содержание бнлков, 2) В плазме их крови содержится фетальный альбумин, который количественно и качественно иначе связывает вещества, чем альбумин крови взрослых, 3) на первой неделе жизни у новорожденного отмечают увеличение липолиза, повышение в связи с этим уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, препятствующих связыванию с белками многих веществ, 4) во время родов у матери тоже интенсифицируются процесс липолиза, образование свободных жирных кислот и происходит увеличение свободной фракции лекарств в ее крови, в результате большее их количество (чем до родов) проникает в кровь ребенка, увеличивая в ней свободную фракцию вещества.

Основные (щелочные) лекарственные вещества в плазме крови связываются и с -кислым гликопротеином, содержание которого в крови новорожденных меньше, чем у взрослых, поэтому и связанная фракция основных лекарственных средств также меньше.

При гипоксии и ацидозе у новорожденных нарушается функция печени. Это снижает образование в ней альбумина и других белков и их уровень в крови. Одновременно в этих ситуациях возрастает образование различных метаболитов, интенсивнее нарастает концентрация свободных жирных кислот. Это объясняет меньшее сорбирование у новорожденных в состоянии стресса не только лекарств, нои эндогенных метаболитов. Особенно большое значение названное обстоятельство имеет для билирубина.

Попавшее в кровь вещество может связываться не только с белками и гликопротеинами, но и с форменными элементами крови. Некоторые вещества, сорбированные на поверхности эритроцитов, способны воздействовать на них. Для новрожденных, в эритроцитах которых мала активность восстанавливающих ферментов и содержится легко окисляющийся фетальный гемоглобин, это имеет особое значение. Разнообразные окисляющие вещества легко приводят к образованию метгемоглобина и/или к гемолизу. Это давно известно относительно производных анилина, нафталина, повышенных доз викасола и пр.

Для внедрения лекарственных средств в эритроциты новорожденных может иметь значение и особый состав поверхностного слоя их мембран, в которых содержатся отрицательно заряженные фосфатидилэтаноламин и фосфатидилсерин. Они способствуют отталкиванию амфифильных и притягиванию катионических веществ (Eskelinen S., 1988).

Свободная фракция вещества распределяется в организме в зависимости от физико-химических свойств и растворимости в воде и липидах. Чем меньше заряжена молекула вещества (менее полярна), тем лучше она растворяется в липидах и проникает в ткани. Высокополярные и особенно ионизированные молекулы, обладающие мощным зарядом, плохо растворяются в липидах и остаются в водной фаза организма, преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости. Поскольку у новорожденных внеклеточной жидкости больше, чем у старших детей и взрослых, то полярное вещество подвергается разведению в большем объеме жидкости, создавая меньшие его концентрации. К этому же приводит медленное всасывание из желудочно-кишечного тракта.

Если же вещество хорошо растворимо в липидах (малополярно, неионизировано), то оно у взрослых и старших детей легко проникает в подкожную или околопочесную жировую клетчатку, связывается с белками скелетных мышц и в водной фазе плазмы и внеклеточной жидкости его концентрация невелика. У новорожденных же (и у грудных) детей в связи с небольшим содержанием жира в организме и меньшей массой скелетных мышц такие вещества меньше “уходят” в ткани. В результате в плазме крови новорожденных липидорастворимые вещества могут оказаться в большей концентрации, чем у старших детей и взрослых.

Все сказанное отражается на таком фармакокинетическом показателе, как “кажущийся объем распределения”. Это – гипотетический объем жмдкости, в котором должна быть растворена данная доза лекарственного вещества, чтобы при этом создалась его концентрация, равная концентрации, обнаруженной в плазме крови.

В зависимости от физико-химических свойств вещества и изменяющихся в процессе развития содержания воды, липидов, белков ткани и плазмы крови, проницаемости гистогематических барьеров и пр. кажущийся объем распределения разных веществ неодинаково меняется с возрастом ребенка, т.е. может и увеличиться, и снизиться по мере взросления.

Из всего сказанного следует, что разные вещества распределяются в организме неодинаково и у новорожденного не всегда так, как у взрослого. Здесь имеют значение и меньшее содержание липидов и жира, особенно у недоношенных детей, меньший процент мышечной ткани от массы тела и пр.

Особое внимание привлекает к себе проникновение лекарственных веществ в мозг новорожденных через гематоэнцефалический барьер. Он яввляется не неизменной структурой, пассивно проницаемой для липидорастворимых веществ, как думали раньше, а динамически функционирующей мембраной между кровью и мозгом, регулируемой самим мозгом. Он секретирует специальные трофические факторы, определяющие биохимические свойства эндотелиальных клеток капилляров мозга, представляющих собой важнейшую структуру ГЭБ. Большее проникновение липидорастворимых веществ в СМЖ и в мозг новрожденных связано с существованием специальных каналов в клетках эндотелия капилляров мозга и в эпителиальных клетках сосудистого сплетения, через которые может осуществляться прохождение веществ из крови в мозг или в СМЖ соответственно. Когда точно происходит исчезновение этих каналов пока неизвестно, но, видимо, в раннем онтогенезе.

Различают несколько видов активного транспорта через ГЭБ (Padridge W., 1988).

1. Транспорт, осуществляемый специальными носителями, синтезируемыми клетками эндотелия капилляров мозга. Особенно много такого носителя для глюкозы. Активность гена, регулирующего его образование, находится в обратной зависимости от концентрации глюкозы в окружающей среде. Носители существуют и для различных нейтральных и основных аминокислот. При избыточной концентрации в плазме крови какой-либо аминокислоты появляется ее конкуренция за взаимодействие с этими носителями. В результате нарушается транспорт в мозг других аминокислот, являющихся предшественниками серотонина, катехоламинов. В итоге нарушается нормальный обмен в мозге, что особенно отрицательно сказывается на развивающемся мозге ребенка.

2. Транспорт, осуществляемый при участии специальных рецепторов, которые могут, например связать молекулу пептида (инсулина, трансферрина) и вместе с ним проникнуть в клетку (путем пиноцитоза и интернализации), а затем путем экзоцитоза пептид выталкивается в интерстициальное пространство мозга.

3. Транспорт, опосредованный белками плазмы. Связь с белками плазмы способствует транспорту веществ в мозг. При соприкосновении с поверхностью эндотелиальной клетки (сосудов мозга) происходят конформационные изменения связывающей поверхности белка, что приводит к отщеплению от него того связанного с ним вещества, которое затем путем пассивной диффузии или активным транспортом проникает через ГЭБ в мозг.

Существуют наблюдения о повышенном проникновении лекарственных веществ в мозг новорожденных детей, особенно находящихся в условиях гипоксии и ацидоза. В этих условиях резко увеличивается кровоснабжение мозга, что может способствовать их более легкой растворимости в липидах и проникновению в мозг. В условиях гипоксии уменьшается образование энергии, необходимой для поддержания барьерной функции эндотелиальных клеток капилляров мозга.

Известно, что вливание гиперосмолярных растворов (20% раствора сорбита, 8,4% раствора натрия гидрокарбоната) повышает проницаемость ГЭБ у новорожденного. Это очень опасно, т.к. может привести к обезвоживанию мозга ребенка. О высокой проницаемости ГЭБ свидетельствуют и наблюдения о более легком проникновении введенного внутривенно дофамина в СМЖ, который оказывает свойственное ему влияние на продукцию гонадотропинов, в частности пролактина. Снижение его уровня в плазме крови ребенка имеет, по крайней мере, двойное значение: с одной стороны, исчезает его тормозящее влияние на выведение натрия из организма, и у ребенка возрастает диурез, а с другой – снижается стимулирующее влияние пролактина на синтез сурфактанта в легких.

Проникновение лекарственных веществ в другие ткани тоже может быть и пассивным, и активным. В периферических тканях, как и в ткани мозга, существуют различные рецепторы и места связывания для эндогенных веществ и похожих на них по структуре лекарственных средств. Рецепторы существуют для витаминов, гормонов, аминокислот, катехоламинов, эндодигинов (эндогенных веществ, функционально похожих на сердечные гликозиды), энкефалинов (вызывающих анальгезию подобно наркотическим анальгетикам) и пр. Названные лекарственные вещества, вступающие во взаимодействие с этими рецепторами, распределяются в организме неравномерно, в зависимости от преимущественной локализации соответствующих рецепторов. Вещества же, совершенно чуждые организму (например, средства общей анестезии), распределяются относительно равномерно в зависимости от их растворимости в липидах, связывания с белками тканей, интенсивности кровоснабжения последний и пр. Может существовать конкуренция за связывание с одними и теми же белками. Так, хинидин вытесняет сердечные гликозиды из связи с тканевыми белками, увеличивая этим их концентрацию в плазме крови и способствуя возникновению их центральных эффектов.

Концентрация вещества в плазме крови отражает его содержание в тканях, в области реагирующих на него структур, а следовательно, и интенсивность фармакологического эффекта. Чем больше концентрация, тем выраженнее эффект. В связи с этим так важно определять скорость возникновения максимальной концентрации, ее величину, длительность ее сохранения, время, за которое она снизится на 50% (период полуэлиминации из крови). От скорости исчезновения вещества из плазмы крови зависит выбор дозы, режима и путей введения вещества в организм.

Но снижение уровня вещества в плазме крови обусловлено не только проникновением его в ткани, но и элиминацией из организма.

Особенности элиминации лекарственных средств у новорожденных

Процессы элиминации лекарственных средств у новрожденных нестабильны, они легко нарушаются при патологических изменениях функции сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, функции печени, почек. К тому же, в условиях реанимации нередко вводят не одно, а сразу несколько лекарственных средств, которые могут конкурировать друг с другом за связь с белками плазмы крови и тканей, за взаимодействие с ферментными системами, участвующими в процессах биотрансформации и экскреции лекарств и пр. В результате фармакокинетика каждого из введенных веществ может существенно измениться во всех названных и иных экстремальных ситуациях.

Особенно опасны в таких ситуациях вещества, характеризующиеся небольшой терапевтической широтой и потому назначаемые в дозах, близких к токсическим. Речь идет о теофиллине, кофеине, фенобарбитале, дифенине, аминогликозидах, левомицетине, дигоксине, строфантине, назначение которых требует постоянного контроля (мониторинга) за их концентрацией в плазме крови.

Поиск по сайту: