Помощничек
Главная | Обратная связь


Археология
Архитектура
Астрономия
Аудит
Биология
Ботаника
Бухгалтерский учёт
Войное дело
Генетика
География
Геология
Дизайн
Искусство
История
Кино
Кулинария
Культура
Литература
Математика
Медицина
Металлургия
Мифология
Музыка
Психология
Религия
Спорт
Строительство
Техника
Транспорт
Туризм
Усадьба
Физика
Фотография
Химия
Экология
Электричество
Электроника
Энергетика

Характеристика отдельных групп препаратов

Осмотические диуретики. Это маннит, мочевина, сорбит, концентрированные растворы глюкозы и глицерин. Объединяют препараты в одну группу общие механизмы действия.

Фармакодинамика. Повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению объема циркулирующей крови (“высушивающий эффект”). Возрастание объема циркулирующей крови вызывает: а) увеличение синтеза в печени особого натрийуретического фактора, снижающего реабсорбцию натрия и воды в дистальной части нефрона; б) расширение приводящей артериолы клубочка, что, в свою очередь, увеличивает фильтрацию за счет подъема гидродинамического давления и уменьшает секрецию ренина, а следовательно, образование ангиотензина и альдостерона. Дополнительный фактор, увеличивающий фильтрацию под влиянием осмотических диуретиков, - снижение онкотического давления в плазме крови, обусловленное притоком в кровь бедной белками тканевой жидкости. Ускоряя почечный кровоток, осмотические мочегонные способствуют “вымыванию” натрия из интерстициальной ткани, нарушая таким образом функционирование противоточно-поворотной системы. Следствием этого является уменьшение пассивной реабсорбции Na+ и С1- в восходящем колене петли Генле. Таким образом, все механизмы действия осмотических диуретиков приводят к возрастанию фильтрации плазмы крови в клубочках и уменьшению реабсорбции воды, натрия и хлора в петле Генле и дистальном отделе нефрона. На выведение калия препараты этой группы практически не влияют.

Из перечисленных выше осмотических мочегонных наиболее сильный и длительный эффект дают маннит и мочевина, так как они плохо (маннит) или медленно (мочевина) реабсорбируются в канальцах почек в отличие от глюкозы, сорбита и глицерина. В педиатрической практике используют главным образом маннит. Мочевина способна поступать из межклеточной жидкости внутрь клеток, повышая осмотическое давление в цитоплазме, задерживаться в мозге, вызывая развитие здесь вторичного отека, предрасполагать к развитию кровотечений, возникновению некрозов при попадании под кожу, повышать остаточный азот крови.

Фармакокинетика. Маннит практически не проникает в клетки тканей, покидает сосудистое русло очень малое его количество. В течение 24 ч с мочой экскретируется 80 % введенной дозы препарата в неизмененном виде, 10% реабсорбируются почками и выводятся с мочой в течение следующих суток. Остальные 10% маннита подвергаются биотрансформации в тканях, превращаясь в гликоген. В раннем детском возрасте (до 3-4 мес), особенно в периоде новорожденности, элиминация маннита осуществляется медленнее, чем у более старших детей, в связи с чем “высушивающее” действие маннита сильнее выражено и более длительно. Поэтому у детей до 3-4 мес, особенно у новорожденных применяют 5-10% растворы. При сохраненной функции почек маннит вызывает максимальный диуретический эффект через 30-90 мин. При острой почечной недостаточности маннит вводят в дозе 0,5 г/кг (лучше 10% раствор) в течение 2 ч.

Критерии оценки эффективности и безопасности. Определение эффективности введенной дозы маннита производится по величине диуреза. Так, например, при острой почечной недостаточности доза маннита считается адекватной, если дает прирост диуреза не менее чем 50 мл на 1 м2 поверхности тела в час.

Нежелательные эффекты:

1. Головная боль, тошнота, рвота;

2. При попадании препаратов под кожу возникают болезненные кровоизлияния и некроз тканей;

3. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ и билирубина, что может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний;

4. Эффект рикошета и повышение уровня остаточного азота в крови при применении мочевины.

Показания к применению:

1. Профилактика развития или ликвидация отека мозга. Следует отметить, что если отек мозга является следствием травмы черепа, воспаления ткани мозга или его оболочек, осмотические диуретики не применяют, так как из-за нарушений функции гематоэнцефалического барьера не создается разница осмотического давления в крови и цереброспинальной жидкости. При отеке мозга у новорожденных назначать эти препараты опасно из-за недостаточности их гистогематических барьеров.

2. Токсический отек легких, возникший после воздействия на них бензина, керосина, скипидара, формалина и т.п. Необходимо подчеркнуть, что если причиной отека легких явилась сердечная недостаточность, применять данные при препараты нельзя (!), так как привлекая жидкость из тканей в кровеносное русло, они увеличивают нагрузку на сердце.

3. Отек гортани.

4. Глаукома (во время криза или для предоперационной подготовки больных).

5. Отравления лекарственными веществами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой т.п.), ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (уксусной или щавелевой кислотами, антифризами) при переливании несовместимой крови. В этих случаях особое значение имеет свойство маннита подщелачивать мочу, что приводит, во-первых, к диссоциации многих из перечисленных веществ, являющихся слабыми кислотами, снижая их реабсорбцию в канальцах почек, а во-вторых, к предупреждению выпадения в осадок белков, гемоглобина, а значит, к снижению опасности закупорки почечных канальцев и развития анурии. В случаях острой задержки жидкости в организме больного при отравлении нестероидными противовоспалительными средствами только маннит может оказаться эффективным для увеличения диуреза, так как петлевые диуретики (фуросемид и др.) будут неэффективны (см. ниже).

Если возникает кардиотоксический эффект при отравлениях, применять осмотические диуретики нельзя.

6. Шок, ожог, сепсис, перитонит, остеомиелит. В этих случаях осмотические диуретики улучшают выведение токсических веществ, способствуют повышению сниженного артериального давления.

Следует отметить, что осмотические мочегонные средства можно назначать только в преренальную стадию острой почечной недостаточности.

В качестве осмотического мочегонного используют и гипертонический 20% (реже 40%) раствор глюкозы. Этот препарат имеет особенно важное значение при отеке головного мозга, так как не только отвлекает жидкость из его тканей, но и способствует нормализации его обмена, особенно в сочетании с кокарбоксилазой (например, новорожденным 8-10 мл 10% раствора глюкозы с кокарбоксилазой из расчета 8 мг на кг массы тела) [Савельева Г. М., 1973], не вызывает последующего насасывания жидкости в мозг. К сожалению, осмотический эффект глюкозы кратковременный.

“Петлевые” мочегонные средства

К данной группе относят фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид и торасемид.

Фуросемид(лазикс, фурантрил).

Фармакодинамика. Механизм мочегонного действия фуросемида заключается в том, что он за счет прямой блокады сульфгидрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз), что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора, частично калия. А также он значительно повышает почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов (I2, Е2) в эндотелиальных клетках сосудов. В этом же отделе нефрона тормозит процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция. Фуросемид снижает экскрецию мочевой кислоты. Препарат усиливает выделение из организма солей воды за счет их способности ингибировать карбоангидразу электронейтральную помпу. Последняя принимает участие обмене органических и неорганических анионов на ионы натрия, калия и хлора в восходящей части петле Генле на апикальной мембране. Фуросемид не уменьшает клубочковую фильтрацию, что позволяет использовать его, если необходимо, при хронической почечной недостаточности. Эффективность препарата резко снижается при гиповолемии, ведущей к уменьшению клубочковой фильтрации и почечного кровотока. Фуросемид эффективен как в условиях ацидоза, так и при алкалозе. Повышение фуросемидом концентрации натрия в эндолимфе внутреннего уха коррелирует с ототоксическим эффектом препарата. Выявлены прямое кардиостимулирующее действие фуросемида, а также противоаритмический эффект препарата, удлиняющего эффективный и функциональный рефракторные периоды в элементах проводящей системы сердца и в миокарде. Фуросемид оказывает сосудорасширяющее действие, обусловленное как прямым влиянием на гладкие мышцы сосудистой стенки, так и уменьшением содержания натрия в миоцитах, что снижает их чувствительность к катехоламинам. Оказывая контринсулярное действие, фуросемид снижает устойчивость организма больных к глюкозе, предрасполагая к развитию гипергликемии. Этот эффект особенно вероятен у больных с латентным и манифестным сахарным диабетом.

Фармакокинетика фуросемида изучена у детей и взрослых достаточно хорошо. Всасывается препарат из кишечника детей старше 1 года и взрослых на 63-65%, натощак всасывание происходит быстрее. В плазме крови 95-97% введенной дозы фуросемида связано с альбуминами. Период полувыведения препарата из крови составляет 0,5-0,85 ч, Около 75% диуретика выводится из организма в виде глюкуронидов, клиренс препарата (у взрослых) равен 166 мл/(кг-ч). Фуросемид экскретируется почками путем фильтрации и канальцевой секреции (в меньшей степени), а также выводится с калом. Через 6 ч подвергается элиминации примерно 80% введенной дозы фуросемида, полное выведение его происходит через 24 ч. Некоторые показатели фармакокинетики фуросемида у детей первого полугодия жизни в сравнении с таковыми у взрослых приведены в таблице 14:

Таблица 15

 

Возраст T1/2 из плазмы крови, ч
Новорожденные: недоношенные (до 20 дней) 19,9-26,8
доношенные новорожденные дети (до 20 дней) 7,7-13,4
От 1 до 4 мес 1,5
Взрослые 0,5-0,85

 

Видно, что у детей первого полугодия жизни, особенно периода новорожденности, элиминация фуросемида замедлена. Необходимо подчеркнуть, что она еще больше замедляется при нарушении выделительной функции почек, так как в этом возрасте не происходит компенсаторного усиления биотрансформации фуросемида в печени и выведения его кишечником. У новорожденных внепочечные пути элиминации фуросемида практически отсутствуют, в этом возрастном периоде общий клиренс и почечный близки по своей величине. В связи со сказанным повторное введение диуретика в полной дозе детям раннего возраста не рекомендуется производить раньше, чем через 24 ч, а у недоношенных детей интервал лучше увеличить до 48 ч. При приеме внутрь фуросемида детьми старше 1 года и взрослыми его эффект развивается в течение первого часа, а продолжительность действия равна 4-8 ч. При внутривенном введении мочегонный эффект препарата начинается через 3-5 мин (при внутримышечном - через 10-15 мин), достигает максимума через 30 мин и длится 1,5-3 ч, У детей первого полугодия жизни начало и максимум диуретического действия наблюдаются позже, чем у более старших детей. После внутривенного введения фуросемида новорожденным малой массы мочегонный эффект начинает развиваться через 15-20 мин, достигает максимума через 1-2 ч, а возвращение объема мочи к исходному наблюдается через 6-16 ч. Патология почек существенно изменяет фармакокинетику фуросемида. При острой и хронической почечной недостаточности почечный клиренс диуретика уменьшается, но возрастает выведение фуросемида кишечником. При нефротическом синдроме уменьшается количество препарата, связанного с альбуминами плазмы крови, увеличиваются количество диуретика, фильтрующегося в клубочках (даже в связанном с белками виде), и кишечная экскреция.

Критерии оценки эффективности и безопасности. Доза фуросемида (как и других диуретиков) считается правильно подобранной для данного больного, если в период активной терапии диурез увеличивается до 1,5-2 л в сутки. При этом суточное уменьшение массы тела у детей старшего возраста не должно превышать 1 кг. После ликвидации отеков и перехода на поддерживающую терапию критерием ее адекватности является поддерживаемая стабильной масса тела ребенка. При острой левожелудочковой недостаточности основным критерием эффективности терапии мочегонными средствами, кроме увеличения диуреза, является ликвидация симптомов развившегося отека легких.

Режим введения.В связи с тем, что препарат всасывается не полностью, дозы его, назначаемые внутрь, должны быть на 1/3 выше доз для инъекций. Несмотря на относительно небольшую длительность действия фуросемида (4-8 ч), его суточную дозу не дробят на несколько приемов, так как при этом резко снижается эффективность диуретика. В связи с этим равномерное (в течение суток) увеличение диуреза получить трудно. Наибольшее мочегонное действие он оказывает в первые 3-5 дней приема. После исчезновения отеков лучше перейти на пролонгированные препараты или тиазиды. Если ребенок ранее не получал фуросемид (это касается назначения любого диуретика), не следует начинать лечение сразу с назначения средней суточной дозы препарата. Необходимо вначале применить диуретик в дозе, составляющей 1/4-1/2 от средней суточной дозы, а затем при отсутствии диуретического эффекта увеличивать ее.

Клопамид (бринальдикс). По структуре и механизму действия близок к фуросемиду, хотя расценивается и как производное бензотиадиазина. Основное место действия препарата - разводящий сегмент восходящего колена петли нефрона (Генле). По интенсивности натрийуретического и диуретического действия находится между фуросемидом и дихлотиазидом, обладая примерно одинаковой с последним калийуретической активностью. Эффект клопамида развивается через 1-3 ч после приема внутрь и продолжается 8-18 ч (иногда более суток). При выраженной недостаточности кровообращения диуретический эффект развивается позже, что, по-видимому, связано с ухудшением всасывания клопамида в кишечнике из-за застойных явлений в последнем. При ежедневном приеме клопамида диурез постепенно уменьшается, антигипертензивный эффект нарастает, особенно снижается диастолическое давление. Суточную дозу принимают утром за 1 раз. Поддерживающие дозы, как правило, составляют 1/2 от суточных доз, применяемых в период ликвидации отеков. Их назначают ежедневно или через день.

Этакриновая кислота (урегит).

Фармакодинамика. Сходна с фуросемидом. Есть данные о том, что этакриновая кислота снижает эффект антидиуретического гормона в собирательных трубках. Этакриновая кислота увеличивает экскрецию ионов водорода, аммония, титруемых кислот. По сравнению с фуросемидом этакриновая кислота в меньшей степени выводит гидрокарбонатный ион, магний и кальций, но вызывает более выраженный хлорурез, способствует развитию гипохлоремического алкалоза. Этакриновая кислота имеет несколько более сильное мочегонное действие, чем фуросемид. Она эффективна у детей любого возраста, даже у недоношенных новорожденных, хотя скорость развития диуретического действия у детей до 1 года меньше, а длительность - больше, чем у старших детей и взрослых.

Фармакокинетика. Этакриновая кислота хорошо всасывается при приеме внутрь, в значительной степени связывается с белками плазмы крови. После внутривенного введения примерно 1/3 дозы экскретируется печенью, а 2/3 - почками. В моче находят в равных количествах неизмененную этакриновую кислоту и два ее метаболита. В мочу она попадает путем клубочковой фильтрации и секреции в проксимальном отделе нефрона. Период полувыведения этакриновой кислоты из плазмы крови равен 0,5-1 ч. Эффект при приеме внутрь начинается через 30-60 мин, достигает максимума через 2 ч и длится 6-9 ч. Этакриновая кислота применяется по тем же показаниям, что и фуросемид. Она часто вызывает мочегонное действие в случаях, когда другие диуретики оказываются неэффективными. При почечной недостаточности этакриновая кислота малоэффективна. Суточную дозу принимают внутрь в 1 или 2 приема (в 9 и 12 ч) после еды.

Отдельно необходимо отметить торасемид (демадекс) - самый эффективный из современных петлевых диуретиков. Биоусвояемость торасемида в 2 раза выше, чем эталонного фуросемида (достигает 80–90% даже при ХСН). Препарат на 80% метаболизирует в печени, поэтому почечная недостаточность почти не влияет на его фармакодинамические свойства. По результатам проспективного исследования, в котором 2303 больных с ХСН были рандомизированы в соотношении 1:1 получавших торасемид или фуросемид, продемонстрировали достоверное снижение сердечно-сосудистой (на 53%, р < 0,013) и общей (на 41%, р = 0,035) смертности (D.C.Brater, 2000).

Нежелательные эффекты:

1. Артериальная гипотония, ортостатические явления.

2. Обезвоживание организма, приводящее к сгущению крови и тромбозу.

3. Гипонатриемия может поразить центральную нервную систему. Она сопровождается тошнотой, рвотой, диареей, слабостью и т.д.

4. Гипокалиемия вызывает слабость, анорексию, запор, нарушение сердечной деятельности.

5. Гипомагниемия и гипокальциемия сопровождается следующими симптомами: болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, нарушениями со стороны свертывающей системы крови, уро- и холелитиазом (последний можно предотвратить одновременным приемом гидрохлортиазида).

6. Гипохлоремический алкалоз вызван длительным применением, так как его появление компенсируется незначительным ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают аммония хлорид или калия хлорид (последний лучше, так как он одновременно компенсирует недостаток калия в организме).

7. Гиперурикемия возникает как следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца. Появляется опасность артралгий, ятрогенной подагры. К применению урикозурических и урикодепрессивных среде следует прибегать только тогда, когда уровень мочевой кислоты в крови начинает превышать 6,8 мг/100 мл у мужчин 7,5 мг/100 мл у женщин.

8. Повышение концентрации глюкозы в крови (так как “петлевые” диуретики подавляют секрецию инсулина). При появлнии глюкозурии мочегонные средства следует отменить.

9. “Фуросемидзависимая почка” - результат длительного применения “петлевых” диуретиков.

10. Ототоксичность. При комбинировании этих мочегонных с другими ототоксичными средствами, при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возикает необратимая патология органов слуха.




©2015 studopedya.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.