Комбинации НПВП (см. классификацию)

Привлекают внимание следующие комбинации НПВП:

- с глюкокортикоидными (стероидными) противовоспалительными средствами (СПВС). Такая комбинация обусловлена потенциированием противовоспалительного эффекта, необходимого при тяжелых воспалительных заболеваниях (объектом лечения становятся все 3 фазы воспаления). Однако, потенциируются и токсические эффекты, в частности - гастродуоденотоксичность;

- с другими НПВП. Такие комбинации применяются с анальгетической и жаропонижающей целью, т.е. - эпизодически. Для длительного противовоспалительного лечения такие препараты не подходят (потенциируется их гастродуоденотоксичность), предпочтение отдается эффективному монопрепарату (например, нимесулиду, диклофенаку);

- с кофеином, кодеином, фенобарбиталом (усиливается анальгетичекий эффект), с псевдоэфедрином и т.п. (симптоматическое лечение ОРВИ), со спазмолитиками и холиноблокаторами (например, баралгин, новиган и т.п. применяют для купирования болевого синдрома, обусловленного не только воспалением, но и спазмами гладкой мускулатуры);

- с экзогенными простагландинами (мизопростол в препарате “Артротек” снижает гастротоксичность диклофенака) и гастропротекторами (сукральфат снижает гастротоксичность и, отчасти, активность аспирина и др. НПВП);

- с парацетамолом. Последний, не являясь противовоспалительным препаратом, потенциирует обезболивающий и жаропонижающий эффект НПВП. При соответствующих показаниях это позволяет уменьшить разовую дозировку НПВП. Кроме того, парацетамол снижает гастротоксичность аспирина (томапирин), ибупрофена (ибуклин, брустан) и, возможно, других НПВП (убедительных объяснений этого феномена пока нет).

Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами, метотрексатом, дигоксином НПВП способствуют повышению их токсичности (конкурентное вытеснение из связи с альбумином, увеличение концентрации активного препарата). При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск развития побочных действий со стороны ЖКТ. НПВП ослабляют действие диуретиков (поэтому при необходимости лазикс вводится до НПВП) и гипотензивных препаратов (разнонаправленное действие). Антациды и гипосекреторные препараты несколько снижают абсорбцию пероральных НПВП.

Необходимо помнить, что многие эффекты взаимодействия (потенцирование, ослабление) обусловлены тем, что в комбинированных формах, наряду с НПВП, содержаться другие активные препараты (фенобарбитал, опиоиды, хинин, ганглиоблокаторы, М-холиноблокаторы, a-адреномиметики, Н₁-гистаминоблокаторы, кофеин и т.д.) и спектр таких препаратов (по принципу “несколько эффектов в одной таблетке”) растет из года в год.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Глюкокортикоиды (ГК) являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного ГК.

В коре надпочечников синтезируются два ГК: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон - биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Оба природных ГК обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.

Контроль над продукцией ГК осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза ГК является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс. При низком уровне ГК крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и другие) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропный гормон (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются ГК и минералокортикоиды. При избытке ГК в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м² поверхности тела.

Выход ГК из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма ГК является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.

Фармакодинамика.

Механизм действия. После прохождения через мембрану клетки ГК в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс "ГК-рецептор" проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия ГК не раскрыт.

Основные эффекты

Водно-электролитный обмен: Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным ГК (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералокортикоидная активность отсутствует. ГК угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Углеводный обмен: Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, ГК являются контринсулярными гормонами.

Белковый обмен: Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

Жировой обмен: Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса - липогенез.

Противовоспалительное действие: ГК угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А2 и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов. ГК стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.

Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие: ГК угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. ГК тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию ГК, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом ГК снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. ГК препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.

В последние годы выявлена способность ГК влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет большое значение для иммунорегуляции и развития воспаления. ГК подавляют выработку так называемых "провоспалительных" цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

Сердечно-сосудистая система: ГК повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Кровь:ГК вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов. При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы ГК отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм3 (1700-7500/мм3). Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния - через 24 часа. После завершения длительного курса ГК - терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Эндокринная система: Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении ГК и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием. Кроме того, ГК вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития ГК - остеопороза.

Фармакокинетика.

Всасывание.При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. Метаболическое действие синтетических ГК на тканевом уровне продолжительнее пребывания их в крови. При приеме препаратов внутрь продолжительность действия от 2 до 8 часов.

Инъекционные формы ГК выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутривенном введении ГК начало действия через 10-20 мин, максимальный эффект наступает через 60-90 мин, продолжительность - 3 - 4ч. При внутримышечном введении начало действия через 1.5-2 часа и длительностью до 6 ч. Для получения эквивалентного эффекта парентерально вводят дозы в-2-4 раза больше, чем при назначении внутрь и используют частые инъекции.

1 ампула (30 мг) преднизолона эквивалентна 1 таблетке (5мг)

В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом - через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вводить их внутривенно.

Распределение, метаболизм, экскреция. В плазме ГК связаны с белками - транскортином и альбумином. Причем, если природные ГК связываются с белком на 90%, то полусинтетические ГК - на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических ГК и их более высокая активность.

ГК метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты - гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения. Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

Модификация действия глюкокортикоидов

Лекарственные факторы: повышение активности ГК отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм ГК в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции ГК), эстрогенов. Ослабление эффекта ГКнаблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени - фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других.

Наряду с модификацией действия ГК под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что ГК сами могут изменять активность ряда лекарств: ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных лекарственных средств; усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств.

Нелекарственные факторы:повышение активности ГК с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипоальбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повышении уровня эстрогенов. Снижение активности ГК наблюдается при гипертиреозе.

Характеристика отдельных препаратов. В зависимости от структуры ГК различаются по длительности действия, выраженности противовоспалительной, минералокортикоидной, метаболической и иммуносупрессивной активности (табл. 1).

Кортизон.Препарат природного ГК, биологически неактивен. Активируется в печени, превращаясь в гидрокортизон. Обладает кратковременным действием. По сравнению с другими ГК имеет более выраженную минералокортикоидную активность, то есть оказывает существенное влияние на водно-электролитный обмен. В основном используется для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности у больных с нормальной функцией печени.

Формы выпуска:таблетки по 25 и 50 мг (кортизона ацетат).

Гидрокортизон.Природный ГК, по глюкокортикоидной активности в 4 раз слабее преднизолона, по минералокортикоидной несколько превосходит его. Как и при применении кортизона, высока вероятность развития отеков, задержки натрия и потери калия. Гидрокортизон так же, как и кортизон, не рекомендуется применять для фармакодинамической терапии, особенно у больных с отеками, гипертензией, сердечной недостаточностью. Применяется, главным образом, для заместительной терапии при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. При острой надпочечниковой недостаточности и других неотложных состояниях препаратом выбора является гидрокортизона гемисукцинат.

Формы выпуска:гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах и флаконах по 100 и 500 мг (гидрокортизон-мевa, paникорт, солу-кортеф); гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах и флаконах по 25 мг/мл.

Преднизолон.Синтетический ГК, наиболее часто используется в клинической практике для фармакодинамической терапии и рассматривается как стандартный препарат. По глюкокортикоидной активности в 4 раза сильнее гидрокортизона, а по минералокортикоидной активности уступает ему. Относится к ГК со средней продолжительностью действия.

Формы выпуска: таблетки по 5, 10, 20 и 50 мг (ano-преднизон, декортин Н, теднисол);

преднизолона фосфат, ампулы по 1 мл, 30 мг/мл;

преднизолона гемисукцинат, порошок в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг (солю-декортин);

преднизолона ацетат, суспензия в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг (преднигексол).

Метилпреднизолон.По сравнению с преднизолоном обладает несколько большей (на 20%) глюкокортикоидной активностью, минимальным минералокортикоидным действием, реже вызывает нежелательные реакции (особенно изменения психики, аппетита, ульцерогенное действие). Так же, как и преднизолон, используется в основном для фармакодинамической терапии. Предпочтителен у больных с психическими нарушениями, ожирением, язвенной болезнью, а также при проведении пульс-терапии.

Формы выпуска:таблетки по 4 и 16 мг (медрол, метипред, урбазон, преднол);

метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество в ампулах и флаконах по 8, 20, 40, 125, 250, 500 мг, 1,0 и 2,0 г (метипред, преднол-Л, солу-медрол);

метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах по 40 мг (депо-медрол, метипред);

метилпреднизолона сулептанат, ампулы по 50 и 100 мг/мл (промедрол).

Триамцинолон.Является фторированным ГК. Обладает более сильным (на 20%) и длительным глюкокортикоидным действием, чем преднизолон. Не имеет минералокортикоидной активности. Чаще вызывает нежелательные реакции, особенно со стороны мышечной ткани ("триамцинолоновая" миопатия) и кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм).

Формы выпуска:таблетки по 2, 4 и 8 мг (берликорт, делфикорт, кенакорт. полькортолон); триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах по 40 мг/мл (кеналог, трикорт);

триамцинолона гексацетонид, суспензия в ампулах по 20 мг/мл (ледерспан).

Дексаметазон.Так же, как и триамцинолон, является фторированным препаратом. Один из наиболее мощных ГК: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не обладает минералокортикоидным действием. Вызывает сильное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена, психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется назначать его на длительный срок.

Препарат имеет некоторыеособые показания к применению: бактериальный менингит; отек мозга; в офтальмологии (кератит, увеит и другие); профилактика и лечение тошноты и рвоты при химиотерапии; лечение тяжелого абстинентного синдрома при алкоголизме; профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных (дексаметазон стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах легких); лейкоз (замена преднизолона на дексаметазон при остром лимфобластном лейкозе значительно снижает частоту поражения центральной нервной системы).

Формы выпуска: таблетки по 0,5 и 1,5 мг (даксин, дексазон, кортидекс);

дексаметазона фосфат, ампулы по 1 и 2 мл, 4 мг/мл (даксин, дексабене, дексазон, сондекс).

Бетаметазон.Фторированный ГК, по силе и длительности действия близкий к дексаметазону. ГК - активность в 8-10 раз выше, чем у преднизолона. Не имеет минералокортикоидных свойств. Несколько слабее, чем дексаметазон, влияет на углеводный обмен. Наиболее известен препарат бетаметазона фосфат/дипропионат, предназначенный для внутримышечного, внутрисуставного и периартикулярного введения. Он состоит из двух эфиров, один из которых - фосфат - быстро всасывается из места введения и дает быстрый (в течение 30 минут) эффект, а другой - дипропионат - всасывается медленно, но обеспечивает пролонгированное действие - до 4 недель и более. Представляет собой мелкокристаллическую суспензию, которую нельзя вводить внутривенно. Водорастворимый бетаметазона фосфат вводится внутривенно и субконъюнктивально.

Таблица 4

Поиск по сайту: