Роль кальция в гемостатических реакциях

Роль кальция в гемостазе огромна. Большин­ство белков гемостаза имеют сайты связывания кальция. При удалении кальция из плазмы (на­пример, при смешивании крови с цитратом на­трия) активировать гемостатические реакции практически невозможно. Наиболее важные из известных функций кальция в гемостазе:

• Участие в образовании связей витамин-К-за-
висимых факторов (II, VII, IX, X, протеин С,
протеин S) с фосфолипидной поверхностью.

• Участие в активации фактора XIII.

• Участие в образовании связи ф.VII и ткане­
вого фактора.

• Ускорение процесса роста фибринового сгу­
стка, участие в стабилизации фибринового
сгустка, ограничение протеолиза фибрина и
фибриногена плазмином, защита фибриноге-

на и фибрина от температурной и щелочной денатурации.

• Стабилизация структуры многих белков ге­
мостаза и опосредование взаимодействия
между ними.

• Участие в процессах активации тромбоцитов
и других клеток.

• Кальций необходим для формирования цитос-
келета и возбуждения клетки. Он участвует в
полимеризации актина и миозина и формиро­
вании актин-миозиновых волокон. Без него
невозможны процессы изменения формы ак­
тивированных клеток, их движение, секреция.

• Кальций участвует в регуляции большинства
внутриклеточных процессов как внутрикле­
точный мессенджер (посредник) перемещения
молекул.

Плазменные белки гемостаза

Ингибиторы системы свертывания плазмы крови

Ингибиторы системы свертывания крови представлены в табл. 7.

Ингибиторы системы свертывания плазмы крови

Таблица 7

Ингибиторы системы свертывания крови условно можно разделить на три группы - ингибиторы ферментов, ингибиторы коферментов и ингибиторы активных комплексов.

Ингибиторы ферментов системы гемостаза

Среди ингибиторов ферментов системы ге­мостаза, в свою очередь, можно условно выде­лить 2 группы - ингибиторы сериновых проте­аз и неспецифические ингибиторы протеаз, к ко­торым относится α₂-макроглобулин.

Ингибиторы сериновых протеаз, или серпи-ны. Большинство ферментов каскада свертыва­ния крови составляют сериновые протеазы. Се-риновыми протеазами также являются фермен­ты фибринолитической системы, некоторые ферменты системы комплемента, эластаза, трипсин, химотрипсин и многие другие. Все они имеют гомологичную структуру. Существует группа ингибиторов, специфичных для серино­вых протеаз, - серпины. Механизм их ингиби-рующего действия изучен довольно хорошо. Серпины имеют строение, похожее на строение субстрата сериновых протеаз. Однако, охотно соединяясь с ферментами, серпины не подвер­гаются немедленному расщеплению. Это соеди-

нение блокирует ферментативную активность сериновой протеазы (рис. 48). Различные сер­пины несколько отличаются по строению, мо­гут быть более или менее специфично ингиби-ровать разные ферменты. Кроме того, на актив-

Рис. 48. Ингибирование активных сериновых протеаз серпинамиза счет образования стабильного неактивно­го фермент-субстратного комплекса

Плазменные белки гемостаза

ность и специфичность серпинов может влиять микроокружение.

Антитромбин и гепарин

Антитромбин (синоним - антитромбин III, AT) - гликопротеин, состоит из 432 аминокислот и имеет 4 участка гликолизации с разным количе­ством сиаловых кислот. Этот ингибитор формиру­ет стабильный 1:1 комплекс с сериновыми протеа-зами плазменного гемостаза. Кроме того, AT свя­зывается со специфическими сульфатными группа­ми на пентасахаридных структурах гепарина.

AT синтезируется в печени и является наиболее значимым ингибитором системы свертывания кро­ви. Активности находящегося в крови здорового человека антитромбина достаточно, чтобы ингиби-ровать в три раза больше тромбина, чем может об­разоваться из циркулирующего протромбина. Не­смотря на это, уже при снижении активности AT в плазме ниже 60% возрастает риск патологических тромбозов. При изолированном дефиците активно­сти AT риск тромботических проявлений возраста­ет пропорционально степени снижения активнос­ти. Помимо тромбина, AT ингибирует фактор Ха, а также факторы IХа, ХIа, ХIIа и калликреин.

Антитромбин по структуре гомологичен α₁ -ан­титрипсину. В его активном центре присутствует специфическая связь Arg-Ser, которая и взаимодей­ствует с сериновыми протеазами.

Активность AT в десятки тысяч раз усилива­ется в присутствии отрицательно заряженных гли-козаминогликанов, таких, как гепарансульфат, вхо­дящих в структуру гликокаликса на поверхности эндотелиальных клеток. Аналогичное потенциру-

ющее действие на AT оказывает гепарин (рис. 49), вырабатываемый тучными клетками. Антикоагу-лянтное действие гепарина связано с его способ­ностью вызывать конформационные изменения AT. Функция гепарина каталитическая. После об­разования эквимолярного 1:1 комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) гепарин может освобождать­ся для организации других комплексов.

Нефракционированный гепарин представляет собой смесь гепаринов различной молекулярной массы. До последнего времени он широко применял­ся в клинической практике как антикоагулянт. В на­стоящее время большее распространение получили препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ, английская аббревиатура - LMWH), который полу­чается из гепарина химической или энзиматической обработкой. Гепарин не только значительно усили­вает активность AT, но и модулирует его ингиби-торную активность. Для стабилизации комплекса ТАТ гепарин должен быть представлен структурой, имеющей, по крайней мере, 18 моносахаридных ос­нований. Нефракционированный гепарин связыва­ется одновременно как с ферментом, так и с AT, тог­да как НМГ связывается только с молекулой AT (рис. 50). Нефракционированный гепарин усилива­ет активность AT в отношении всех сериновых про-теаз каскада свертывания крови, тогда как низкомо­лекулярный - в основном в отношении ф.Ха.

Наиболее эффективно AT «работает» в токе крови. В составе протромбиназного комплекса (рис. 41), содержащем также фосфолипиды, Са и ф.Vа, фактор Ха лучше защищен от ингибирова-ния комплексом АТ-гепарин.

Рис. 50. Эффект нефракционированного гепарина

(молекулярная масса до 30 кДа) по стабилизации комп­лекса тромбин-антитромбин и низкомолекулярного гепа­рина (молекулярная масса 3 кДа), предпочтительно влия­ющего в качестве кофактора на образование комплекса фактор Ха - антитромбин, ТАТ - тромбин-антитромбино-вый комплекс

Плазменные белки гемостаза

Гепарин и НМГ широко используются для про­филактики и лечения тромбозов.

Антикоагулянтное действие гепарина можно быстро и обратимо снять внутривенным введени­ем протаминсульфата - основного белка, содер­жащегося в сперме рыб и ковалентно связываю­щегося с гепарином. Гепарин, помимо активации AT, обладает дополнительными антикоагулянтны-ми эффектами. Очень важной функцией является нейтрализация гепарином тромбоцитарного фак­тора 4, который освобождается из а-гранул, а так­же стимуляция гепарином освобождения из сосу­дистой стенки ингибитора внешнего пути (TFPI) и кофактора гепарина П.

Серьезным осложнением гепаринотерапии может быть развитие гепариновой тромбоцито-пении и рикошетных тромбозов (см. раздел «Тромбоцитопения, вызванная гепарином»).

Комплекс тромбин-антитромбин

Продукт взаимодействия тромбина и AT (ТАТ) - неактивный комплекс, в нем тромбин и AT быстро теряют свою активность. ТАТ удаля­ется из системы циркуляции печенью в течение не­скольких минут. Увеличение ТАТ в системе цирку­ляции свидетельствует о развитии гиперкоагуля­ции с увеличением образования тромбина. В част­ности, ТАТ повышен у пациентов с гипергомоцис-теинемией, которая вызывает, по-видимому, вос­палительную реакцию на уровне эндотелиальных клеток. У таких больных увеличен риск тромбо-эмболической болезни и окклюзии артериальных сосудов. После лечения фолиевой кислотой и ви­тамином В₆ ТАТ значительно снижается.

Кофактор гепарина II

Другим серпином, инактивирующим тром­бин, является кофактор гепарина П. Однако, в отличие от антитромбина, кофактор гепарина II более избирателен и не ингибирует активность других сериновых протеаз системы свертывания крови. Помимо тромбина, субстратом инактива­ции для кофактора гепарина II являются химо-трипсин и катепсин Н.

С1-ингибитор

С1-ингибитор (Cl-Ing) - наиболее важный ин­гибитор факторов контактной активации (см. раз-

дел «Внутренний путь образования протромби-назы. Факторы контактной активации»). С1-ин-гибитор-высокогликозилированный серпин, ин-гибирующий факторы ХПа, ХIа, калликреин, плазмин и субкомпоненты Clr и Cls первого ком­понента системы комплемента.

Вклад С1-ингибитора в систему гемостаза, ве­роятно, не очень велик, так как его дефицит не проявляется ни кровоточивостью, ни тромбозами. Основное проявление дефицита С1-ингибитора -рецидивирующие ангионевротические отеки.

α₂-макроглобулин

α₂-макроглобулин - гликопротеид, неспецифи­ческий ингибитор протеаз. Это крупный белок с молекулярной массой 725 000 Да. Механизм его действия отличается от такового у серпинов. Он действует по принципу мышеловки, у которой дверца захлопывается после попадания объекта внутрь (рис. 51). Образуя связи с внутренними пеп­тидами α₂-макроглобулина, протеазы не могут расщепить такой высокомолекулярный субстрат. α₂-макроглобулин имеет большую емкость по свя­зыванию протеиназ, но относительно низкое срод­ство. Он включается в физиологическую инакти­вацию протеиназ после истощения других инги­биторов, обладающих высоким сродством, но от­носительно низкой емкостью. Он инактивирует большинство протеаз, включая ферменты системы свертывания крови и фибринолиза. Потребление α₂-макроглобулина обычно обнаруживают в со­стояниях повышенной протеолитической активно­сти, в частности при панкреатитах. У новорож­денных содержание α₂-макроглобулина пример­но в 2 раза выше, чем у взрослых.

Плазменные белки гемостаза

Поиск по сайту: