Помощничек
Главная | Обратная связь


Археология
Архитектура
Астрономия
Аудит
Биология
Ботаника
Бухгалтерский учёт
Войное дело
Генетика
География
Геология
Дизайн
Искусство
История
Кино
Кулинария
Культура
Литература
Математика
Медицина
Металлургия
Мифология
Музыка
Психология
Религия
Спорт
Строительство
Техника
Транспорт
Туризм
Усадьба
Физика
Фотография
Химия
Экология
Электричество
Электроника
Энергетика

Конечный этап свертывания плазмы - образование фибринового сгустка




Конечная стадия каскада свертывания плаз­мы заключается в образовании из растворимого плазменного белка фибриногена нерастворимо­го фибрина под воздействием тромбина и ф.ХIII (рис. 42).

Рис. 42. Последовательные стадии образования нераст­воримого фибринаиз растворимого фибриногена

Тромбин

Тромбин - ключевой фермент гемостаза. Тромбин - витамин-К-зависимый белок - явля­ется сериновой протеазой. В печени происходит синтез неактивного предшественника протромби­на, который в дальнейшем циркулирует в плаз­ме. В комплексе ф.Ха-Va-II на фосфолипидной поверхности происходит ограниченный протео-лиз протромбина. Образуется несколько актив­ных структур с уменьшающейся молекулярной массой - мезотромбин, α-тромбин,β-тромбин, γ-тромбин. Наиболее значимым продуктом яв­ляется сериновая протеаза - α-тромбин. На мо-


лекуле тромбина имеется, по крайней мере, 4 сай­та связывания для субстратов, ингибиторов, ко­факторов и иона кальция. Это, а также способ­ность тромбина активно функционировать не только на твердой фазе, но и в токе крови позво­ляет ему выполнять многочисленные функции. Важнейшие функции тромбина в гемостазе:

• Ограниченный протеолиз фибриногена до
фибрин-мономеров (происходит в жидкой
фазе - кровотоке).

• Активация ф.V, -VIII, -VII, -XI.

• Активация тромбоцитов.

• В комплексе с тромбомодулином тромбин
активирует протеин С.

• Активация ф.ХIII.

• Ограниченный протеолиз плазматической
карбоксипептидазы В до активной формы -
активируемого тромбином ингибитора фиб­
ринолиза (TAFI).

• Стимуляция выброса из эндотелиоцитов тка­
невого активатора плазминогена.
Однако роль тромбина в организме не огра­
ничивается вышеперечисленными функциями.
Ключевая роль в процессе свертывания крови,
активация сосудистого эндотелия, клеточный
рост и процессы репарации, активация перифе­
рических клеток крови, активация фибриноли­
за - это наиболее изученные функции тромби­
на. Видимо, со временем этот список значитель­
но увеличится.


Плазменные белки гемостаза


Косвенным подтверждением важности тром­бина для организма может служить тот факт, что известны лишь единичные описания пациентов с гомозиготным дефектом молекулы тромбина, а пациенты с гипопротромбинемией встречаются чрезвычайно редко.

Важнейшим ингибитором тромбина являет­ся антитромбин III. Несколько меньшую роль играет кофактор гепарина П.

Фактор XIII

Фактор XIII - трансглютаминаза. В плазме большая часть неактивного ф.ХIII связана с фиб­риногеном. Активация ф.ХIII происходит путем ог­раниченного протеолиза неактивного ф.ХIII тром­бином одновременно с отщеплением пептида А от фибриногена. Как и большинство других фермен­тов, он выполняет несколько функций в гемостазе:

• Стабилизирует фибриновый сгусток путем
образования ковалентных связей между у-це-
пями мономеров фибрина.

• Участвует в связывании, α-ингибитора плаз-
мина с фибрином, что способствует предотв­
ращению преждевременного лизиса фибрино-
вого сгустка.

• Значительную роль ф.ХIII играет в процес­
сах полимеризации актина, миозина и других
компонентов цитоскелета тромбоцитов, что
чрезвычайно важно для активации тромбо­
цитов и ретракции образовавшегося фибри-
нового сгустка. Это объясняет наличие ф.ХIII
в цитоплазме тромбоцитов.

• Обнаружены перекрестные реакции ф.ХIII с
ф.V, фон Виллебранд протеином.
Помимо непосредственно реакций гемостаза,

ф.ХIII участвует в процессах образования соеди­нительной ткани, репаративных реакциях:

• Участвует в связывании молекул фибронек-
тина между собой и с молекулами фибрина.
Вероятно, это важно для направленной миг­
рации клеток и процессов репарации.

• Играет роль в биосинтезе коллагена, катали­
зируя образование связей между молекулами
коллагена типов I, II, III и V.


крови и образовывать прочную объемную струк­туру, которая эффективно закрывает поврежде­ние сосуда и предотвращает потерю крови. Кон­центрация фибриногена в крови здорового чело­века значительно выше, чем концентрация дру­гих белков гемостаза, что связано с его уникаль­ной ролью.

Синтез фибриногена происходит в печени и не зависит от витамина К. Некоторое количество фибриногена синтезируется в мегакариоцитах и содержится в тромбоцитах. Этот фибриноген не­сколько отличается от фибриногена, синтезиро­ванного в печени.

Помимо гепатоцитов и мегакариоцитов, ак­тивность гена γ-цепей фибриногена обнаружена в некоторых других тканях - головном мозге, лег­ких, костном мозге, где γ-цепи фибриногена, ви­димо, выступают в роли молекул адгезии.

Фибриноген - большой многокомпонентный белок, который состоит из трех пар полипептид­ных цепей - 2α, 2β, 2γ, связанных между собой дисульфидными мостиками и переплетенных друг относительно друга (рис. 43).

Пространственная структура молекулы фибриногена состоит из центрального Е-доме-на и 2 периферических D-доменов. α- и β-цепи формируют глобулярные структуры - фибрино-пептиды А и В (ФПА и ФПВ), которые закры­вают комплементарные участки в фибриногене и не позволяют этой молекуле полимеризовать-ся. Процесс взаимодействия фибриногена и тром­бина происходит в жидкой фазе - кровотоке. Тромбин соединяется с фибриногеном и отщеп­ляет конечные последовательности от α- и β-це-пей - 2 ФПА и 2 ФПВ (рис. 44). Образуются ра-


 


 


Фибриноген.

Формирование гемостатического тромба

Фибриноген - уникальная молекула, облада­ющая свойством быстро полимеризоваться в токе


Рис. 43. Фибриногенсостоит из 3 парных белковых мо­лекул α, β и γ, Фибринопептиды А и В (ФПА и ФПВ) отщеп­ляются тромбином от фибриногена, инициируя тем самым процесс полимеризации и превращение фибриногена в фибрин


Плазменные белки гемостаза


 


Рис. 44. Формирование фибрин-мономеровиз фибри­ногена. Тромбин отщепляет фибринопептиды ФПА и ФПВ от молекулы фибриногена, тем самым образуются раство­римые мономеры фибрина, которые способны полимери-зоваться до линейного полимера, или «растворимого фиб­рина»

створимые мономеры фибрина. В дальнейшем происходит спонтанное соединение комплимен­тарных участков фибрин-мономеров. Сначала образуются димеры, далее олигомеры и в ко­нечном итоге собираются мононити полимери-зованного фибрина. Таким образом, фибрино-вая цепь формируется спонтанной, конец в ко­нец полимеризацией фибрин-мономеров, при которой концевая часть одного мономера вза­имодействует с центральной частью другого мо­номера в месте отщепления ФПА. Результатом такой полимеризации является линейный поли­мер шириной в 2 молекулы (рис. 44). На этом этапе фибрин легко растворим в 5-молярной


мочевине, поэтому он получил название раство­римого фибрина.

Соединяясь с фибриногеном, тромбин не толь­ко отщепляет фибринопептиды. но и активирует связанный с ним фактор XIII. Фактор ХIIIа обра­зует ковалентные связи между γ-цепями (D-доме-нами) нитей растворимого фибрина (рис. 45), ко­торые соединяются за счет образования пептид­ных мостиков между боковыми радикалами ли­зина и глютамина. Сшитые между собой моно­нити фибрина образуют прочную сеть, менее под­верженную фибринолизу и более устойчивую к механическим воздействиям. В такой форме фиб­рин не растворяется в 5-молярной мочевине и на­зывается нерастворимым фибрином.

Рис. 46. Организованный тромб,в котором в фибрино-вую сеть включены клетки крови

Образовавшийся фибриновый сгусток - трех­мерная молекулярная сеть, в которую включены тромбоциты, эритроциты и лейкоциты (рис. 46). Активированные тромбоциты, связанные с нитями фибрина через рецепторы GPIIb-IIIa, сокращают-


Рис. 45. Образование нерастворимого фибринапод влиянием фактора ХIIIа

 

Плазменные белки гемостаза


ся под действием тромбостенина (тромбоцитарно-го актомиозина) вследствие присущих им контрак-тильных свойств (см. главу «Тромбоциты»). Про­исходит ретракция сгустка крови. Сгусток уплот­няется, из него выдавливается часть сыворотки. Формирование окончательного тромба наступает на 10-15-й минуте после полимеризации фибрина.


Если тромбоциты отсутствуют или имеют дефект GPIIb-IIIa, то ретракции кровяного сгуст­ка не происходит и он быстро лизируется в про­цессе фибринолиза. При отсутствии ретракции тромба в сосудистом русле возможен отрыв тром-ботических масс и эмболия удаленных сосудов (тромбоэмболия).


 




Поиск по сайту:

©2015-2020 studopedya.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.