Лекарственные формы второго поколения

Пролонгированные ЛФ (второго поколения) – медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексообразователем, масляные растворы, таблетки типа "ретард", репетабс (многослойные таблетки), спейстабс (таблетки с ЛВ включенным в жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности), лонтабс (таблетированная ЛФ – смесь ЛВ с высокомолекулярными восками) и другие. Они медленно высвобождают действующие вещества и оказывают терапевтический эффект более длительно (создают депо препарата в организме);

Лекарственные формы третьего поколения

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ (третьего поколения).

Для ЛФ третьего поколения характерны:

1. Непрерывная длительная подача ЛВ (от нескольких недель, до нескольких месяцев);

2. Возможность выбора скорости высвобождения ЛВ;

3. Возможность подачи в организм минимальных количеств ЛВ, что уменьшает их расход;

4. ЛВ изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочное действие.

ЛФ 3 поколения делят на две группы:

1. С-1 – системы-резервуары с программным высвобождением ЛВ (терапевтические лекарственные системы).

2. С-2 – системы для направленной доставки ЛВ к заданному органу (ткани) – мишени.

По механизму действия С-1 делят на:

a) Системы общего действия (для перорального, трансдермального и парентерального путей введения);

b) Системы местного действия (для введения в глаза, матку, ректальный и внутриполостной путь)

С-2 – это липосомы, наночастицы, нанокапсулы.

Глава 3

Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем

Терапевтическая лекарственная система (ТЛС) – это устройство, содержащее лекарственное вещество или вещества, элемент, контролирующий высвобождение лекарственного вещества, платформу, на которой размещена система и терапевтическую программу.

ТЛC обеспечивает постоянное снабжение организма лекарственными веществами в строго определенный промежуток времени. Они используются как для местного, так и для системного лечения. Примером таких лекарств могут быть "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" и другие, которые являются пассивными системами. Имеются образцы активных терапевтических систем, действие которых запрограммировано извне или самопрограммируется. Это сложные электронные устройства, воспринимающие сигнал о состоянии организма и его потребности в данном ЛВ (инсулин). Такие терапевтические системы создаются за рубежом, дорогостоящие и поэтому не получили широкого распространения в медицинской практике.

Особого внимания заслуживают так называемые терапевтические системы для перорального и трансдермального применения, номенклатура которых во многих странах с каждым годом расширяется. Одним из основоположников терапевтических систем в фармацевтической промышленности стала американская компания ALZA Corporation, которая в 70-х годах прошлого века осуществила мечту о создании "умных" фармацевтических продуктов с контролируемым высвобождением. В большинстве решений использовался принцип осмотического насоса, при помощи которого были достигнуты превосходные результаты в контролируемом высвобождении активных лекарственных субстанций (постоянное высвобождение активного вещества в единицу времени). Наиболее известной системой можно назвать систему OROS, успешно внедренную на рынок компанией-гигантом Pfizer.

Компания ALZA позднее пришла на рынок и с трансдермальными системами. Среди наиболее успешных можно назвать пластыри Estraderm и Nicoderm.

Пероральные ТЛС

Пероральные ТЛС – таблетки, покрытые оболочкой с отверстиями – элементарные осмотические насосы.

Например, матричный тип таблетки "ОРОС" (oral osmotic – OROS) используется в сердечно-сосудистом препарате нифедипин. Раствор нифедипина помещен в капсулу, из которой равномерно выделяется за счет осмотического поступления жидкости внутрь капсулы.

Таблетка состоит из ядра с водорастворимым ЛВ и ВВ, а также полупроницаемой нерастворимой мембраной, в которой с помощью лазера делается отверстие. С проникновением воды через пленку вещество в ядре медленно растворяется. Образующийся насыщенный раствор всасывает под действием осмотического давления новую порцию воды, проникающей через мембрану, и непрерывно выдавливает раствор с ЛВ через отверстие наружу (в желудок или кишечник).

Пушпульный ОРОС:

1. Дозирующее устройство;

2. Камера с ЛВ (труднорастворимое в воде);

3. Эластичная перегородка;

4. Камера с осмотическим агентом (NaCl);

5. Оболочка, проницаемая для воды.

Трансдермальные ТЛС

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) – это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или пленок.

ТТС – это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно подавать в организм ЛС со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню.

Особенностью ТТС является поддержание концентрации ЛВ на определенном уровне в течении длительного времени путем высвобождения определенных доз, которые зависят от консистенции и фармакокинетики ЛВ.

По своей структуре трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Поэтому достаточно часто в литературе можно встретить "перекрещивание" понятий ТТС и трансдермальный пластырь, который является основной моделью современных ТТС. Несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции.

3.3 Процесс трансдермальной доставки лекарств.

Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой – stratum corneum) – основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.

Рисунок 1. Структура кожи.

Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.

ТТС обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермальных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

При таком введении появляется возможность снизить частоту назначения лекарства, уменьшить необходимые дозы и при этом избежать колебаний его концентрации в крови, а при развитии нежелательных реакций – немедленно прекратить лечение. К тому же трансдермальное введение намного удобнее для пациентов, особенно страдающих хроническими заболеваниями, требующими постоянного медикаментозного лечения.

3.4 Достоинства и недостатки трансдермального пути введения.

Преимущества трансдермального введения ЛП:

1) В сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата, избежание эффекта первой проходимости печени и желудочного метаболизма.

2) Поддержание постоянной концентрации препарата в крови.

3) Возможность снижения частоты введения назначенного лекарства в связи с пролонгированным действием ТТС.

4) Возможность уменьшения необходимой дозы ЛП:

a. Сведение к минимуму или полное устранение местных побочных эффектов.

b. Сведение к минимуму или полное устранение системных побочных эффектов.

c. Получение меньшего эффекта потенцирования или ослабления фармакологического действия препарата при длительном применении.

d. Сведение к минимуму кумулятивного эффекта при длительном применении.

5) Возможность немедленно прекратить лечение.

6) Удобство и простота применения.

7) Экономичность.

Ограничения трансдермального введения ЛП:

1) Трансдермальные формы лекарств могут вызвать раздражение кожи по причине аллергической реакции на действующие вещества или неактивные компоненты системы.

2) Оказывают эффект достаточно быстро, но не сразу, как инъекционные ЛФ. Для начала их действия требуется больше времени по сравнению с инъекционными формами.

3) Таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие вполне определенными физико-химическими свойствами. Прежде всего, молекула лекарства, вводимого трансдермально должна быть нейтральной, поскольку заряд как отрицательный, так и положительный может препятствовать ее продвижению по гидрофобному роговому слою. Кроме того, лекарство должно обладать достаточной растворимостью в гидрофобном роговом слое и гидрофильной дерме. И, наконец, лекарственная молекула должна быть относительно небольшой, размером около 500 Дальтон. Однако, не смотря на все ограничения, использование трансдермальных систем является чрезвычайно перспективным. По оценке специалистов, анализирующий фармацевтический рынок, мировые продажи трансдермальных лекарств будут расти как по причине разработки новых лекарств, так и по причине увеличения количества самих трансдермальных систем доставки.

Модели ТТС:

Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов:

1. Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне.

2. Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата.

3. Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства.

4. Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей.

5. Защитная пленка для хранения системы.

Рисунок 2. Трансдермальные терапевтические системы.

В ранних моделях ТТС каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как "равиолли" (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.

В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 2). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.

В качестве подложки, на которой крепится вся ТТС, используют ткани, бумагу, полимерные пленки, металлизированные покрытия, непроницаемые для ЛВ и воды. Резервуар с ЛВ состоит из различных полимерных материалов. Для растворения ЛВ применяют этанол, ДМСО, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат и другие. Мембраны производят из различных полимерных пленок (пропилен, сополимер этилена винилацетата, кремнийполимеры и другие). ЛВ диффундируют через эпидерму и через кожу поступают в общий кровоток.

Первые примеры ТТС – простой перцовый пластырь, в качестве носителя резервуара в котором используют каучук. Он регулирует скорость высвобождения действующего вещества капсаицина. Действие пластыря в течении 2 суток. К сегодняшнему дню для целого ряда препаратов трансдермальная доставка стала реальностью.

3.5 Сердечно-сосудистые лекарства.

Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна компламентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.

Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется "пилообразно".

Поиск по сайту: