Тема: Генетика онкозахворювань

1. 1.Фактори, що викликають онкологічні захворювання

2. 2.Генетичні механізми розвитку злоякісних пухлин

Останніми роками великі успіхи були досягненні у виявленні чинників, сприяючих виникненню раку або що викликають захворювання на рак. В даний час більшість учених погоджуються на думці, що зародження злоякісної пухлини залежить від 2-х груп факторів: з одного боку, від схильності або імунітету організму по відношенню до раку, з іншої – від дії зовнішніх чинників, що змінюють опірність до раку організму за життя. Сучасна онкологія встановила, що ніколи ракова пухлина не виникає у людей з нормальними фізіологічними функціями, з нормальним обміном речовин, в незмінених тканинах.

На формування передракових захворювань і раку у людини впливають його генетична конституція, гормональний баланс, неправильно організоване харчування, присутність в навколишньому середовищі специфічних і неспецифічних шкідливих чинників, що змінюють внутрішню середу людини. Передраковий стан людини є хронічне захворювання, що розвивається від подразників, що постійно діють.

В даний час учені налічують більше 400 різних фізичних, хімічних і біологічних чинників, що викликають передраковий стан. 90% всіх форм раку у людини – результат дії чинників навколишнього середовища. Канцерогенні чинники ділять на: 1) фізичні; 2) хімічні та 3) біологічні.

Серед фізичних чинників слід назвати: 1) Сонячні промені – сонячна радіація: у багатьох випадках рак розвивається особливо у світлошкірих людей. При багатолітній дії сонячних променів на шкіру людини, може розвинутися рак шкіри. Рак шкіри більшості видів, пов'язаних з сонячним опроміненням, росте дуже повільно і піддається лікуванню. 2) Різні радіоактивні речовини, рентгенівські, космічні промені – при багатократній дії рентгенівського випромінювання в невеликих дозах і випромінювання радіоактивних речовин виникають хронічні шкірні зміни (рентгенівські дерматити). Було показано, що серед тих, хто пережив атомні бомбардування в Японії зросла частота лейкозу і інших видів раку (у тому числі раку щитовидної залози, молочних і слинних залоз). 3) Різкі температурні дії – опіки і відмороження – самі по собі не викликають раку, оскільки сучасні методи лікування дозволяють уникнути утворення на місці опіків і відморожень рубців. Якщо ж виникають рубці і їх не лікувати, то з часом на них може розвинутися рак. Виникнення раку на рубцях після опіків і відморожень спостерігається рідко. 5) Механічні травми (однократні і повторні) – відомо, що шкіра, кістки, м'язи дуже часто піддаються механічним пошкодженням з підшкірними і внутрішньом'язовими крововиливами, після яких залишаються внутрішньотканинні рубці. Не викликає сумніву, що повторні травми (побутові і виробничі), різні хімічні продукти, що потрапляють на рубець, можуть сприяти виникненню раку.

Понад 1000 хімічних речовин, які людина поглинає з їжею, питтям, вдихає і в яких вона купається, можуть бути потенційними канцерогенами. Вони належать до всіх хімічних класів.

Серед хімічних чинників, прямо або побічно пов'язаних з розвитком пухлин, можуть бути виділені наступні основні класи:

1) Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ) і гетероциклічні з'єднання – до цієї групи відносять речовини з трьома і більш бензоловими кільцями (наприклад, усюдисущий бензапірен (БП), у складі дьогтю, сажі, нікотину і інших продуктів неповного окислення або згорання в природі, добре відомий як причина раку шкіри і легенів і інших органів у людини;

2) ароматичні аміносполуки – речовини, що мають структуру дифенілу, або нафталіну (наприклад, 2-нафтиламін – побічний продукт виробництва фарб є потенційним канцерогеном раку сечового міхура);

3) ароматичні азотз'єднання – в більшості своїй це азотбарвники натуральних і синтетичних тканин, використовувані в кольоровому друці, косметиці, раніше добавки для додання свіжості і кольору маргарину і маслу. Встановлена їх канцерогенна вибірковість до печінки і сечового міхура;

4) нітрозозє'днання (НЗ) і нітроаміни – широко використовуються як напівпродукти при синтезі фарбників, ліків, полімерних матеріалів, як антиоксидантів, пестецидів, антикорозійних засобів і ін. Локалізація пухлин може бути різною залежно від шляхів введення і дози. У організм людини нітрити і нітрати можуть потрапляти у «готовому» вигляді з широким застосуванням харчових консервантів, деякими продуктами харчування і тютюновим димом, ендогенно утворюватися з їх попередників вторинних і третинних амінів, окисів азоту;

5) метали, металоїди і неорганічні солі – до безперечно небезпечним елементам слід віднести миш'як, азбест (силікатний матеріал волокнистої структури) і інші;

6) природні канцерогени – продукти життєдіяльності вищих рослин і нижчих організмів – цвілевих грибків (наприклад, афлотоксин грибка Aspergillus flavus, продукт гниття злакових культур і горішків, що викликає рак печінки з високою частотою або антибіотики цілого ряду інших грибків).

Переважна більшість канцерогенних хімічних сполук в навколишньому середовищі мають антропогенне походження, тобто їх поява пов'язана з діяльністю людини.

Усі існуючі природні і штучні хімічні речовини Міжнародним агентством по вивченню раку (МАВР, 1982) залежно від ступеня небезпеки для людини запропоновано ділити на три категорії: 1) канцерогенні для людини речовини і їх процеси виробництва; 2) ймовірно канцерогенні речовини і підгрупи з'єднань з високим і низьким ступенем вірогідності; 3) речовини або групи з'єднань, які через нестачу даних неможливо класифікувати.

Разом з фізичними і хімічними мутагенами генетичною активністю володіють також деякі чинники біологічної природи.

Більш 4-х сімейств вірусів в світі асоційовано з розвитком 1/4 нових випадків злоякісних пухлин у людини. Частота зустрічаємості пухлин, пов'язаних з вірусами на різних континентах не однакова, як неоднакова вона у дорослих і дітей. Більшість онкогенних вірусів має певний клітинний тропізм і свій життєвий цикл, знання особливостей яких може мати важливе значення для попередження розвитку пухлин.

Людський вірус Т-клітинной лейкемії (HTLV-1) є ретровірусом. HTLV-1 інфекція ендемічна в Японії. Інфікування Т-клітин, очевидно, відбувається під час вагітності матері, але лейкемія не виявляється у дитини відразу, а лише через 20-30 років і далеко не у всіх.

Вірус гепатиту В (гепадна – вірус, НВV) також передається від матері до дитини. У 90% випадків діти, інфіковані в неонатальному періоді залишаються інфікованими все життя. Хронічна інфекція надає людині схильність до гепатиту, цирозу і інколи до гепатоцелюлярної канцероми. Проте частота розвитку раку відбувається там і у тих, хто у контакті з іншими асоційованими з цим вірусом чинниками (афлотоксин, алкоголь і ін.), де є ендемічна малярія. Остання переважає в Центральній Африці, на Тайвані і в Китаї. Вважають, що щорік в світі з НВV вірусом асоційовано 0,5–1 млн. нових випадків раку печінки.

Людські папілома–віруси (НРV) – виділено близько 50 їх зразків, з них три типа (16, 18 і 31) причинно асоційовано з генітальним раком. НРV– переважно інфікує епітеліальні клітки базального шару, приводячи до утворення латентних, а потім пізніх вірусних генів, приводячи клітку господаря спочатку до проліферації, а потім до втрати її диференціювання. Більшість папілома–вірусов, пов'язаних з раком шийки матки і статевого члена, передаються статевим шляхом. Цим обумовлена залежність високої частоти цих форм раку у осіб, що мають багато статевих партнерів. Латентний період після інфікування до розвитку раку складає 1–3 десятиліття.

Герпес-вірус (вірус Епштейна-Барра, EBV) – інфікує як В‑лімфоцити, так і епітеліальні клітини. Вірус EBV розповсюджується із слиною орально (хвороба поцілунку), при статевих контактах і пологах. Вірус Епштейна-Барра причинно пов'язаний із злоякісною пухлиною лімфатичних вузлів (лімфомою Беркітта) у дітей і раком носоглотки у дорослих (у 40-50-річному віці), хоча вони були інфіковані в дитинстві. Епідемологічно Центральна Африка разом з EBV, пов'язана з ендемічною малярією, що пригнічує функції Т-лімфоцитів, специфічним органотропним агентом – афлотоксином, що підвищують частоту раку печінки в цих регіонах.

В більшості своїй для виникнення раку окрім вірусної інфекції потрібна дія інших чинників навколишнього середовища і організму. Схоже, що експресія вірусних генів (HTLV-1, HВV, EBV і HPV) може тривало зберігати клітинний тип людини, з якою вони асоційовані як канцерогени. Вважають, що для переходу клітини із стадії промоції в стадію прогресії необхідно як мінімум 2 онкогени, один з яких має бути ядерним.

2. Стан злоякісності, як і мутація, спочатку виникає в одній вихідній клітині і успадковується усіма клітинами, які з неї виникають. Властивості клітин злоякісної пухлини зберігаються також і в культурі тканин впродовж незліченного числа поколінь. Така стійкість спадкоємства свідчить про те, що рак пов'язаний з передачею клітинним поколінням змінених молекул ДНК. Внаслідок цього ракові клітки виходять з-під контролю нормальної генетичної програми і регуляторних систем організму. Вони безперервно діляться, втрачають відчуття поверхневого контакту і переміщаються по організму від однієї тканини до іншої (метастазують).

Таким чином, сучасна наука розглядує рак як особливу категорію клітинного спадкоємства.

Різноманітні зовнішні дії на клітини, в більшості випадків (але не завжди) мутагенні і можуть привести до їх перетворення на ракові. Припущення про мутаційну природу канцерогенезу висловлюються з початку ХХ ст., починаючи з робіт Т. Бовері (1914). Для роз'яснення механізмів канцерогенозу він запропонував мутаційну теорію злоякісного зростання. Вона підкреслює роль генних, хромосомних і геномів мутацій соматичних кліток у виникненні пухлин. На користь цієї теорії свідчать наступні факти:

1. Рак пов'язаний із стійкими змінами ДНК в клітині.

2. Велика частка мутантів одночасна є і канцерогенами.

3. З віком частота мутагенів і захворювання раком зростає.

4. Більшість пухлин має моноклональне походження, тобто вони так само, як і мутація, беруть початок в одній клітині.

Сучасні уявлення про причини злоякісної трансформації клітин – перетворення їх в ракові – засновано на механізмах мутагенезу і канцерогенезу.

Мішенню дії канцерогенезу, служить ДНК клітин. Пухлина виникає з однієї соматичної клітини, а вся подальша маса пухлинних клітин – клональна. Між дією канцерогену і розвитком пухлини є тривалий латентний період.

У нормі у людини в соматичних клітках міститься 46 хромосом. У пухлинних клітинах може бути більше або менше хромосом, які інколи відрізняються конфігурацією. Часто, але не завжди, в ракових пухлинах спостерігаються клітини з різними каріотипами. Вони виникають унаслідок порушення мітозу.

Завдяки розробці і удосконаленню методів диференціального забарвлення хромосом були виявлені специфічні хромосомні аберації (перебудови) у багатьох типах пухлин. Класичним прикладом цієї аберації є так звана філадельфійська хромосома (Ph'), яка майже завжди виявляється у хворих на хронічний миєлоїдний лейкоз. При цьому захворюванні виявляють транслокацію майже всього довгого плеча 22-ої хромосоми на 9-у. Можливо, що специфічні аберації навіть є тоді, коли їх не виявлено, оскільки вони можуть бути настільки малі, що їх не можливо розпізнати навіть під час диференціального забарвлення. Цитогенетики вивчили точні місця розривів хромосом і ідентифікували чимало делецій і транслокацій для різних форм раку.

Отже існують докази того, що значна, а можливо, і більша частка пухлин виникає внаслідок соматичних мутацій.

Носієм спадкової інформації у людини є ДНК. ДНК зберігає генетичну інформацію і передає її, а так само відповідає за всі її зміни. Основний шлях реалізації генетичної інформації наступний: ДНК → РНК → білок.

Як встановлено в останніх десятиліття, що за виникнення злоякісних пухлин несуть відповідальність онкогенні віруси, які містять онкоген, експресія якого і відповідальна за канцерогенез.

Після того, як удалося виявити ряд онкогенних вірусів (1908-1932 рр.), які можуть викликати різні форми раку у тварин, у 1945 р. вірусолог Л.А. Зільбер сформулював вірусо-генетичну теорію канцерогенезу. Відповідно до цієї теорії генетичний матеріал онковірусу інтегрується з ДНК ссавців і людей і міняє її властивості. Пізніше було показано, що інтегруватися з ДНК клітини можуть також РНК – віруси (ретровіруси), які містять РНК як генетичний матеріал, ДНК – копії яких можуть вбудовуватися в геном клітки, що інфікується.

Молекулярно-біологічні досліди показали, що геном ретровіруса складається з одноланцюгової РНК і містить такі інформаційні послідовності: ген зворотної транскриптази; гени, які кодують білки для формування внутрішньої структури віруса; гени поверхневих глікопротеїнів; 3'-регуляторну послідовність і, крім цього, ген, який може викликати злоякісне перетворення звичайних клітин у пухлинні. Це ретровірусний онкоген (v-onc). Коли вірусна частка проникає в клітину, зворотня транскриптаза на основі вірусної РНК здійснює синтез дволанцюгової ДНК. Потім ця ДНК-копія вбудовується в хромосомну ДНК клітини. Інтеграція може відбуватися у різних місцях геному хазяїна. ДНК ретровірусу, яка несе онкоген, вбудовується в ДНК нормальної клітини, і тоді утворюються відразу три і-РНК –самої клітини, вірусу і онкогену, які передають відповідну інформацію білкам. Таким чином виникає онкобілок, основний «інструмент» онкогена. Результатом цього процесу може бути злоякісне новоутворення.

Зараз відомо, що ретровіруси, мігруючи, можуть захоплювати деякі гени господаря і переносити їх не лише в нове місце в геномі, але і від одного організму до іншого.

У нормальних клітинах існують так звані протоонкогени – гени гомологічні онкогенам ретровірусів. У різних аутосомах людини виявлено декілька таких генів, які локалізуються в різних ділянках генома господаря. Деякі з них контролюють нормальне протікання клітинного циклу. Коли протоонкогени активуються, то утворюють онкогени, які перетворюють нормальну клітину на злоякісну.

Не можна сказати, що механізм канцерогенезу з'ясований, проте найбільш вирогідною причиною представляється злоякісна трансформація клітини унаслідок порушення експресії деяких її генів (онкогенів, протоонкогенів в результаті мутаційних або модифікаційних змін, а так само в результаті вірусної інфекції. Вірусна природа пухлини людини є очевидною в разі лімфоми Беркітта – пухлини з моноклональним походженням.

Вивчення у людини розповсюдження раку засвідчило, що самі пухлини за спадковістю не передаються, оскільки вони виникають в соматичних клітинах. Є тільки генетична схильність до їх виникнення. Виникнення злоякісних пухлин в окремих сім'ях буває частішим, ніж в середньому в популяції. Конкордантність однояйцевих близнюків за захворюванням раку є дещо вищою, ніж у неідентичних. Це свідчить про вплив генетичних факторів на утворення пухлин.

Лекція № 6.

Поиск по сайту: