Тема: механізми розвитку спадкових хвороб

1. Механізми розвитку спадкових хвороб.

2. Фактори, які викликають спадкові хвороби.

1.Генетичні аномалії у людини виникають унаслідок генних, геномних або хромосомних мутацій. Мутації можуть зачіпати як соматичні, так і статеві клітини; вони виникають в результаті числових або структурних змін хромосом або їх поєднанні. Ряд мутацій викликається генетичними рекомбінаціями при кросинговері, недосконалістю процесів репарації, у результаті помилок біосинтезу білків і нуклеїнових кислот.

Мутації геномів обумовлені зміною числа хромосом в клітках організму. Чисельні порушення можуть полягати в зміні плоїдності хромосомного набору і у відхиленні числа хромосом від диплоїдного за кожною їх парою у бік зменшення (моносомія) або збільшення (трисомія або інші види полісомії). У людини поліплоїдія зазвичай з життям не сумісна, хоча при вивченні ембріонів, що спонтанно абортували, або плодів і мертвонароджених, випадки поліплоїдії зустрічаються не так вже рідко. Сумісною з життям є трисомія або моносомія за тією або іншою хромосомою. При цьому порушується збалансований набір хромосом, що приводить до розвитку хвороби. Чим більше хромосома, тим більше інформації в ній закладено. Тому зміна кількості великих хромосом в каріотипі приводить до великих порушень в будові і обміні речовин організму, які зазвичай з життям несумісні. Такі зиготи не розвиваються, або плід, що розвивається, гине на ранніх стадіях розвитку, що супроводиться спонтанним абортом, або викиднем. Найбільш вивченими і сумісними з життям є зміни кількості статевих хромосом і 21-ої хромосоми.

Серед структурних порушень можуть зустрічатися: а) транслокації - поломки двох або більше хромосом з подальшим переміщенням фрагментів з однієї хромосоми на іншу; б) делеції – втрата частини хромосоми; у) інверсії – поворот на 180⁰ поламаної ділянки хромосоми; г) дуплікації – додаткові ділянки хромосомного матеріалу на одній із хромосом або у вигляді самостійного хромосомного фрагмента; д) ізохромосоми – хромосоми з двома генетично однаковими плечима, які утворилися в результаті поперечного, а не подовжнього розщеплювання центромери.

Інколи в організмі зустрічаються клітини з різними каріотипами. Таке поєднання каріотипів в організмі називається мозаїцизмом. У людини найчастіше мозаїчні форми зустрічаються у системі статевих хромосом.

Каріотип людини є збалансованою системою хромосом, яка пройшла звичайний еволюційний шлях. У ході історичного розвитку виробилися складні і досконалі механізми, що забезпечують постійність кількості хромосом в безперервному ряді поколінь. До них, насамперед, належать мітоз, мейоз і запліднення. Але інколи під час цих процесів виникають спонтанні порушення, які спотворюють функціонування цілісної системи клітини.

Одним з механізмів виникнення аномалії числа хромосом є нерозходження. Хромосоми, які в нормі повинні розділитися під час поділу клітини, залишаються сполученими разом і в анафазі спрямовуються до одного з полюсів веретена поділу. Це може статися в ході мітотичного поділу, але частіше спостерігається під час 1-го або 2-го мейозу в гонадах одного із батьків.

Соматичне нерозходження в клітинах, що мітотично діляться, на ранніх стадіях дроблення зиготи може приводити до розвитку організмів-мозаїків, тіло яких складається з клітин з різними каріотипами. Мозаїцизм виявляється досить часто при чисельних аномаліях як статевих хромосом, так і аутосом. Нерозходження може спостерігатися за будь-якою парою гомологічних аутосом, а також за статевими хромосомами. Проте добре відомо, що нерозходження під час овогенезу виявляється частіше, ніж нерозходження під час сперматогенезу. Другим механізмом, що обумовлює мутації геномів, є втрата окремої хромосоми унаслідок анафазного відставання під час їх розходження. При цьому одна хромосома може відставати від всіх інших.

Третім механізмом є поліплоідизація. При цьому в кожній клітині геном цілком представлений більш ніж двічі. Триплодія виникає унаслідок помилок при утворенні статевих клітин. Причиною триплодії може бути подвійне запліднення або відсутність першого мейотичного поділу овоциту.

Структурні перебудови хромосом, якого б вигляду вони не були, викликають порушення розвитку організму унаслідок або недоліку частки матеріалу за даноюй хромосомою (часткова моносомія) або його надлишку (часткова трисомія). До часткової моносомії можуть привести прості делеції всього плеча, інтерстиціальні і кінцеві (термінальні) делеції. В разі кінцевих делецій обох плечей хромосома може стати кільцем. Такі події можуть статися на будь-якому етапі гаметогенезу, у тому числі після завершення статевою клітиною обох мейотичних поділів. До аналогічного результату – часткової моносомії (або трисомії) – можуть привести наявні в організмі батька збалансовані перебудови типа інверсій, реципрокних і робертсоновських транслокацій. Це є результатом формування незбалансованої гамети. Часткові трисомії також виникають двояко. Це можуть бути виниклі de novo дуплікації того або іншого сегменту. Але найчастіше вони є успадкованими від фенотипічно нормальних батьків – носіїв збалансованих транслокацій або інверсій у результаті попадання в гамету хромосоми, незбалансованої у бік надлишку матеріалу.

Порізно часткові моносомії або трисомії зустрічаються рідше, ніж в комбінації, коли людина одночасно має часткову моносомію за однією хромосомою і часткову трисомію за іншою. Таке трапляється при реципрокних транслокаціях і при незбалансованих транслокаціях типа злиття двох хромосом.

Генними мутаціями є структурні зміни функціональних ділянок ДНК. Це приводить до зміни послідовності нуклеотидного складу, до порушення прочитування спадкової інформації при синтезі іРНК, синтезу поліпептидних ланцюгів білкових молекул, структурних, транспортних білків або білків-ферментів. Під час генних мутацій відбуваються наступні зміни молекул ДНК:

1. Заміна однієї аналогічної азотистої основи іншою (пуринової – пуриновою, А↔Г, або піримідинової піримідиновою, Т↔Ц) називаються транзиціями. Заміна пуринової основи піримідиновою (А↔Т, А↔Ц, Г↔Т, Г↔Ц) називається трансверсією. Такі мутації найчастіше виникають спонтанно.

2. Зміна числа нуклеотидів (вставки нової послідовності в молекулу ДНК, дуплікація – подвоєння певної ділянки молекули ДНК, делеція – втрата одного або декількох нуклеотидів). Якщо ці зміни стосуються нуклеотида, то змінюється послідовність включення амінокислот в поліпептиді. Якщо усередині гена при цьому утворюються триплети-термінатори, які не кодують амінокислот, то відбувається обрив синтезу поліпептидного ланцюга.

3. Інверсії – поворот ділянки ДНК на 180°.

4. Транслокація – перенесення однієї ділянки ДНК на іншу.

5. Транспозиція – впровадження в геном різноманітних «стрибаючих» генів (транспозонів) або вірусів і вірусоподібних елементів.

6. Мутацію може викликати хімічна модифікація азотистої основи (метилування, дезамінування, гідратація, навішування винільного угрупування, утворення піримідинових димерів), однонитчатий або двунитчатий розрив ДНК, утворення поперечних зшивань ДНК-ДНК, ДНК-РНК, ДНК-білок і деякі інші зміни структури ДНК або РНК. Нерепарируємі ж пошкодження можуть привести до мутацій. Інколи первинне пошкодження ДНК виникає в ході репарації (наприклад, неправильне спаровування азотистих основ) і, прориваючись крізь багаточисельні рівні антимутаційних бар'єрів клітини і організму, реалізується в мутацію. У клітині є декілька захисних систем, що перешкоджають розвитку первинного пошкодження ДНК і реалізації його в мутацію. Перш за все, це система антиоксидантного захисту, який знижує концентрацію вільних радикалів в клітині. Сюди входять різні ферменти (каталаза, різні супероксиддизмутази і інші), ендогенні і екзогенні антиоксиданти і антирадикальні з'єднання. Ця система антиоксидантного захисту оберігає генетично важливі молекули від пошкодження вільними радикалами і іншими хімічно-активними з'єднаннями.

Генні мутації зазвичай не супроводяться зміною форми хромосом, тому в світловому мікроскопі їх виявити неможливо. Вони виявляються в зміні ознак організму (фенотипі) унаслідок синтезу змінених білків ферментів та структурних або регуляторних білків. В результаті мутації активність ферменту може змінитися – підвищуватися або знижуватися. Ступінь зміни активності ферменту залежить від місця мутації у відповідному гені і величині дефекту. Тому в клінічній картині вираженість спадкових захворювань завжди різна, хоча дефектний ген один і той же.

Крім того, спостерігається різна вираженість нормального і зміненого (мутанта) алеля певного гена. У людини набір хромосом і відповідно генів диплоїдний. Мутації зазвичай зачіпають один з двох алелів одного і того ж гена. В результаті виникає гетерозиготність. Фенотип таких гетерозигот визначається взаємодією відповідних алелів і генетичного або епігенетичного поля, що створюється всіма іншими генами у взаємодії з середою. Більшість генних захворювань виникають в результаті порушення обміну речовин. Такі спадкові захворювання називаються молекулярними. Механізм їх розвитку відбувається за схемою:

Ген → Білок (Фермент) → Біохімічна реакція → Ознака захворювання

У організмі людини процеси обміну речовин контролюються генетично. Цей контроль забезпечується нервовою і гормональною регуляцією, а також ферментними білками. Всі типи білків організму запрограмовані нуклеотидною послідовністю ДНК. Унаслідок мутаційної зміни гена змінюється і структура білка, який синтезується під його контролем. Білок мутанта виявляється дефектним, в результаті не відбувається певної метаболічної реакції і виникає молекулярне захворювання.

Відомі і інші механізми розвитку спадкових молекулярних хвороб. При дії на клітини організму ультрафіолетових променів, іонізуючої радіації або хімічних речовин в молекулі ДНК може статися утворення зв'язків між двома азотистими основами (утворення димерів тиміну і інших основ). У нормі вказані порушення усуваються репаративними системами клітини. При неповноцінності репаративних систем вказані димери не усуваються. Чим більше димерів піримідинів утворюється в клітині, тим менш життєздатною вона стає, що сприяє появі хвороб репарації ДНК.

2. Розвиток науково-технічної революції поставило людство перед проблемою довготривалих і незворотних змін навколишнього середовища: скорочення площі лісів, забруднення вод річок, морів і океанів, забруднення атмосфери і ґрунту. Всі ці чинники порушують екологічну рівновагу на великих територіях і загрожують в цілому біосфері, часткою якої є людина.

Найбільшими забруднювачами антропогенного походження є пестициди, важкі метали, діоксид вуглецю, діоксид сірки, суспензії, розливи нафти, стічні води промислових підприємств, тверді відходи, хімічні добрива, органічні і радіоактивні відходи, міське сміття, міські шуми і так далі.

Забруднення середовища мутагенами стосується найдорогоціннішого, що створене еволюцією живої матерії – генетичної програми людини.

За попередню історію розвитку людства, головним чином за рахунок природного мутаційного процесу, вже накопичився генетичний тягар, що виражається у великому числі спадкових і генетично обумовлених захворювань, перелік яких перевищив чотири тисячі.

Чинниками, що індукують генетичні порушення, є мутагенні чинники фізичної природи, що діють в навколишньому середовищі людини. До фізичних чинників відносяться різні види іонізуючої радіації і ультрафіолетове випромінювання. Дослідження дії радіації на мутаційний процес показав, що порогові дози в цьому випадку відсутні, і навіть самі невеликі дози підвищують вірогідність виникнення мутацій в популяції.

Японські учені вивчили хромосомну аберацію в лейкоцитах крові людей, що піддалися атомному бомбардуванню в Хіросімі і Нагасакі. Вони показали, що перебудови в лейкоцитах виявляються навіть через 30 років після атомних вибухів. При цьому була показана чітка залежність частоти перебудов від 0,01 до 5,0 Гй. Загальна частота аберації виявилася вищою у людей, які постраждали від атомного вибуху у Хіросімі, чим у жителів Нагасакі, оскільки в першому випадку випромінювання містило велику домішку нейтронів, що опинилися ефективніше в індукції мутацій, чим у-випромінювання. Приведені цифри свідчать про генетичну небезпеку застосування ядерної зброї.

Генетичну небезпеку таїть не лише застосування ядерної енергії у військових цілях, але і її використання в мирних цілях, в разі аварійних ситуацій, що приводять до забруднення середовища радіоактивними випромінюваннями. Це вимагає постійного контролю за дотриманням правил експлуатації дослідницьких і промислових атомних реакторів.

Так, після пожежі і руйнування одного з енергетичних блоків на Чорнобильській АЕС проблема радіаційного забруднення стала гострою, тому що збільшилося число новонароджених в Україні з генетичними аномаліями.

Розвиток технології, що приводить до нових фізичних дій на навколишнє середовище: дія ультразвуку, струмів високої частоти, змінного магнітного поля і так далі, вимагає постійного генетико-токсикологічного контролю для своєчасного виявлення і запобігання генетичним наслідкам дії цих чинників.

Хімізація сільського господарства і інших областей людської діяльності, розвиток хімічної промисловості зумовили синтез величезного потоку речовин хімічної природи. До них відносяться пестициди, які володіють великою стійкістю до хімічного і біологічного розложення і мають високий рівень токсичності.

Застосування пестицидів таїть небезпеку для здоров'я людей і обумовлює збільшення генетичного тягаря. Досить широко поширені солі азотної кислоти (нітрати) біохімічно перетворюються на нітрити азотистої кислоти, що володіють мутагенною активністю. У кислотній середі шлунку ссавців з нітратів і аміносполук утворюються нитрозоб’єднання, які відносяться до класу так званих супермутагенів. У зв'язку з цим в багатьох країнах введено обмеження на використання нітриту натрію як консерванту м'ясних і рослинних продуктів.

Продукти побутової хімії, з якими людина стикається щодня в повсякденному житті, збільшують генетичний тягар в популяції. Окремі неперевірені ліки, токсичні з'єднання, які забруднюють воду, їжу і повітря також індукують хромосомні зміни. У людей, які професійно контактують з отрутохімікатами, спостерігається підвищення частоти хромосомних змін у потомстві.

Мутагенний ефект може бути наслідком дії забруднення атмосфери і води, виробничих відходів і вихлопних газів автомобілів, що містять алкіліруючі з'єднання, органічні сполуки ртуті і інші. Разом з фізичними і хімічними мутагенами генетичною активністю володіють також деякі чинники біологічної природи. Генетичні зміни в соматичних клітинах викликають віруси віспи, кору, вітряної віспи, краснухи, епідемічного паротиту, грипу, гепатиту, аденовірусу і інших. Виявлено, наприклад, що хромосомні мутації виникають частіше, під час спалаху різних вірусних захворювань. Наприклад, через 9 місяців після піку краснухи учені спостерігали пік народження дітей, хворих на синдром Дауна [24, 32, 40].

Також до біологічних чинників, які викликають хромосомні аномалії відноситься вакцинація. Завдяки введенню живих вакцин досягнуті великі успіхи в боротьбі з небезпечними інфекціями. В той же час широке розповсюдження вакцинації, що охоплює великі кількості людей і що нерідко проводяться повторно, підвищують небезпеку індукції мутації.

Алкоголь шкідливо впливає на здоров'ї і психіку людини, спотворює розвиток плоду, викликає порушення різних структур клітин, особливо ядерних. При цитогенетичних обстеженнях дітей в сім'ях алкоголіків була виявлена висока частота генетичних аномалій.

Можливо, що психічні травми і голодування, які передують зачаттю, підвищують частоту хромосомних аномалій. Описано явище залежності виникнення хромосомних хвороб у дітей від віку батьків, статі і інших чинників. Діти з синдромом Дауна народжуються у жінок 15-29 років з частотою 0,03%, у 30 - 34-річних - 0,11%, у 35 - 39-річних - 0,33%, а у жінок, старше 40 років - з частотою 1%. Тобто з віком матері вірогідність народження дитини з синдромом Дауна збільшується в 30 - 40 разів. Механізм такого вікового впливу до кінця не з'ясований. Може мати значення старіння жіночих гамет.

Ще одним внутрішнім чинником, що впливає на виникнення спадкового захворювання, є сімейна схильність. У сім'ях, що мали дітей з генетичною патологією при каріотипічно нормальних батьках, повторний ризик народження дитяти з цією ж патологією хоча і не значно, але підвищений. У літературі описано багато таких випадків, проте конкретні причини цього явища залишаються нез’ясованими.

В даний час створені різні служби, які здійснюють контроль за екологічною і епідемічною ситуаціями в Україні. При існуючих заходах захисту учені передбачають, що щорік 0,05% новонароджених дітей матимуть важкі захворювання від домінантних і рецесивних мутацій, викликаних штучними джерелами радіації. Зростання частоти мутацій повинне викликати зростання спонтанних викиднів.

Поза сумнівом, що ці дані знаходяться в прямій залежності від збільшення забруднення мутагенами середи, що оточує людину.

Лекція № 3.

Поиск по сайту: