III. МАТЕРІАЛИ САМОСТІЙНОЇ РОБОТИ Ш.І. ЗМІСТ ТЕМИ

ТЕМА № 2. ГЕМОБЛАСТОЗИ У ДІТЕЙ. ЛЕЙКОЗИ В ДИТЯЧОМУ ВІЦІ. ЕТІОЛОГІЯ. ПАТОГЕНЕЗ. КЛАСИФІКАЦІЯ. ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА. СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ЛІКУВАННЯ.

І. АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ

Гемобластози - це пухлини, які розвиваються з кровотворних клітин. Вони включають лейкози та позакістковомозкові пухлини (гематосаркоми).

Лейкоз (лейкемія) у дітей посідає перше місце серед злоякісних новоутворень. Частота лейкозу в Європі складає 3,2-4,4 випадку на 100 тис. дітей. За останні 20-30 років відмічається підвищення захворюваності на лейкози як серед дорослого, так і дитячого населення.

Застосування патогенетичної комбінованої терапії змінило прогноз лейкемій, переважно гострих лімфобластних. За даними останніх років понад 90% хворих дітей на гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) досягають повної ремісії, а майже у 50% пацієнтів настає біологічне одужання. Однак нез'ясованість питань етіології та патогенезу, особливості терапії різних форм лейкозу (мієлобластних) залишають цю проблему найважливішою в сучасній медицині.

ІІ. НАВЧАЛЬНІ ЦІЛІ

Знати: сучасні погляди на етіологію та патогенез лейкозів у дітей;

класифікацію різних форм гострого лейкозу у дітей;

клінічні прояви та особливості лімфобластного та мієлобластного гострого лейкозу у дітей;

критерії лабораторної діагностики гострих лейкозів;

основні принципи терапії гострих лейкозів та їх ускладнень.

Вміти:

поставити діагноз згідно класифікації;

провести диференційну діагностику між різними формами гострих лейкозів, та іншими патологічними станами, які мають подібну клінічну симптоматику;

скласти план лікування гострих лімфо та мієлобластних лейкозів на різних етапах розвитку лейкозного процесу.

III. МАТЕРІАЛИ САМОСТІЙНОЇ РОБОТИ Ш.І. ЗМІСТ ТЕМИ

Лейкоз - пухлинний процес з первинним ураженням кісткового мозку та наступним його розповсюдженням не тільки по органам кровотворення , але в інші органи та системи (ЦНС, статеві органи, легені, серце, нирки, очі, шкіру).

Етіологія та патогенез. Причини виникнення лейкозу залишаються до кінця невідомими. Лейкемогенез має мультифакторне походження. Зовнішні фактори взаємодіють з конституціональною або генетичною схильністю.

До екзогенних факторів виникнення лейкозу у дітей відносять: віруси (ретровіруси, герпесвіруси, Епштейна-Барра та інші), хімічні речовини (бензол, індол, жирні кислоти, пестициди, фарби, тощо), лікарські препарати (левоміцетин, цитостатики, нестероїдні протизапальні препарати, сульфаніламіди та інші), іонізуюче та електромагнітне випромінювання.

Ендогенними факторами є: природжені імунодефіциті стани (синдром Брутона, Луі-Бар, Віскот-Олдрича), хромосомні мутації (хвороба Дауна, анемія Фанконі та інші генетичні синдроми), обмінні порушення.

В основі патогенетичного механізму лежить дисбаланс процесів проліферації та диференціювання стовбурових кровотворних клітин. Загальноприйнятою на сучасному етапі є клонова теорія розвитку лейкозного процесу - первинна мутація виникає тільки в одній

оначальній клітині кровотворення, яка втрачає здібність до нормального визрівання та ^Р°ференціювання. В подальшому за законами пухлинної прогресії розвивається клон мутантних клітин в інших органах та системах. Класифікація гострих лейкозів.

Згідно сучасній схемі кровотворення виділяють:

гострі лейкози, морфологічним субстратом яких є клітини-попередники 2, 3 та 4 класів;

хронічні лейкози - субстратом пухлини є дозріваючі та зрілі клітини (5 та 6 класи).

Міжнародна класифікація гострих лейкозів (РАВ - франко-америко-британського співробітництва з лейкемії, 1976) основана на морфологічних критеріях бластних клітин та виділяє дві групи:

Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) - субтипи : ІЛ, Ь2, ЬЗ.

Гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ) - субтипи:

М0 - недиференційований

М1 - мієлобластний малодиференційований

М2 - мієлобластний диференційований

МЗ - промієлоцитарний

М4 - мієломоноцитарний

М5 - монобластний

М6 - еритромієлоз

М7 - мегакаріобластний

Імунологічні особливості бластних клітин доповнюють РАВ- класифікацію, до якої відносять - пре-Т, Т-, пре-В, В- та 0 -клітинні варіанти.

Цитохімічні реакції з бластними клітинами дозволяють встановити різні форми гострих лейкозів.

Табл. 2.1.Цитохімічні ознаки ГЛЛ та ГМЛ

Виділяють початкову стадію хвороби, розпалу, ремісії (клінічної та клініко-гематологічної), рецидиву (кістково-мозкового та позакістково-мозкового), термінальну або видужання.

Клінічні критерії розгорнутої стадії гострого лейкозу:

анемічний синдром;

загально-інтоксикаційний синдром (пов'язаний з розпадом лейкозних клітин та надходженням в кровоток продуктів розпаду і метаболізму): анорексія, роздратованість,
сонливість, лихоманка неправильного типу; головний біль;

геморагічний синдром (петехії, крововиливи в шкіру та слизові оболонки, кровотечі зі слизових оболонок, носові, ясенні, маткові, ниркові та інші);

лімфопроліферативний синдром: периферичні лімфовузли збільшені в середньому до 5 см, рухомі, безболісні, не спаяні, помірної щільності; збільшення печінки та селезінки);

симптомокомплекс специфічного ураження слизових оболонок та шкіри: гіпертрофія ясен, стоматит, виразкова-некротична ангіна, виразки та ерозії слизової травного каналу. Лейкеміди - множинні або поодинокі щільні утворення від 0,2 до 2 см жовтуватого кольору, нерухомі, виступаючі над поверхнею шкіри, частіше на волосистій частині Голови, в області грудної клітини і тазу;

кістково-суглобовий синдром: осалгії, артралгії, артрити, локальний біль при постукуванні і кісткам, рентгенологічна картина — остеопороз, вогнища деструкції, відшаровування окістя; ураження внутрішніх органів (серцево-судинної, дихальної, травної та інших систем статевих органів); синдром ураження нервової системи (див. табл. 2.2).

Табл.2.2. Синдроми ураження нервової системи при гострому лейкозі

Лабораторні критерії діагностики розгорнутої стадії гостроголейкозу:

Гемограма:

Ø анемия гіпорегенераторна, нормохромна різного ступеню тяжкості;

Ø тромбоцитопенія;

Ø лейкоцитоз, можливи лейкопенія або нормальний рівень лейкоцитів;

· нейтропенія;

· лімфоцитоз;

· наявність бластних клітин (лімфо або мієлобластів) та зрілих клітин за відсутність проміжних форм (лейкемічне провалля);

· прискорена ШОЕ.

Картина крові неоднакова при різних формах гострого лейкозу і суттєві змінюється під впливом цитостатичної терапії.

Мієлограма- різке зменшення або відсутність клітин еритроїдного нейтрофільного та тромбоцитарного ростків кісткового мозку. Переважна або тотальна бластна інфільтрація кісткового мозку.

Діагностичним критерієм гострого лейкозу є наявність 25% та більше бластни клітин в пунктаті кісткового мозку.

Обов'язковими обстеженнями, крім мієлограми, є цитологічні, цитохімічні, итологічні, мітогенетичні молекулярногенетичні дослідження бластних клітин кісткового мозку та периферичної крові.

Перед початком лікування обов'язковим є проведення загального клінічного аналізу і коагулограми, визначення показників функції печінки та нирок, дослідження на наявність вірусів гепатіту В, С, герпесу, цитомегаловірусу та бактеріологічні обстеження.

Клініко-лабораторні критерії повної клініко-гематологічної ремісії:

• відсутність синдромів хвороби;
• нормалізація гемограми з мінімальними показниками гемоглобіну 120 г/л, тромбоцитів 160 г/л, гранулоцитів 1,5 г/л;
• відсутність бластних клітин у гемограмі;
• нормальний клітинний склад кісткового мозку: відновлення еритроцитарного, гранулоцитарного ростків та мегакаріоцитопоезу, бластних клітин не більше 5%.

Ознаки ГЛЛ Т-, В-, О варіантів (за імунологічною класифікацією):

1. Т-варіант (співпадає з Ьі, \-г типами ГЛЛ):

- збільшення периферичних, вісцеральних лімфовузлів та тимусу, ураження мозкових оболонок;

- гемограма - анемія, бластемія, лейкоцитоз.
Ремісія наступає відносно швидко, але не тривала.

2.В-варіант (співпадає з Ь₃ типом ГЛЛ):

виражена інтоксикація, лімфопроліферативній, геморагічний синдроми, гепатоспленомегалія; нейролейкоз, орхіт, оофорит.

- гемограма - гіперлейкоцитоз, анемія, тромбоцитопенія.
Перебіг захворювання найбільш важкий.

3. О-варіант:

- осалгії, лімфопроліферативний та геморагічний синдроми помірно виражені;

- гемограма;

- помірна анемія, лейкопенія або нормальна кількість лейкоцитів, тромбоцитопенія

Характеризується високою чутливістю до терапії.

Диференційна діагностикагострого лейкозу представлена в таблицях2.3 а 2.4.

Табл.2.4. Диференціальна діагностика гостроголейкозу

Гострий лейкоз необхідно також диференціювати з: хронічним мієлолейкозом, для якого характерні тривалий субклінічний ереоіг, відсутність скарг, спленомегалія, в гемограмі - високий лейкоцитоз, Дсутність лейкемічного провалля; нейробластомою, для якої характерне ураження нирок, підвищен; екскреція катехоламінів з сечею, відсутність позитивних цитохімічних реакцій які типові для бластних клітин; хворобою Летерера-Зіве (дитяча форма гістиоцитозу) та хворобоі накопичення Гоше, відмінною особливістю яких є наявність в кістковому мозк' гігантських ретикулярних клітин.

Еталони діагнозу:

1.Гострий лімфобластний лейкоз, Т клітинний варіант, Ь_2] перший гостри! період, стадія розпалу.

2.Гострий промієлоцитарний лейкоз (МЗ), рецидив, нейролейко: термінальна стадія.

Особливості гострої лейкемії у дітей із зон підвищеної радіації:

- переважно хворіють діти раннього віку та підлітки;

- частіше мієлоїдні форми;

- зв'язок по НЬА з 15 локусом;

- можлива відсутність лімфопроліферативного синдрому (відсутні збільшення лімфатичних вузлів, печінки, селезінки);

- в гемограмі (окрім типових змін): лейкопенія, зсув формули правор (дегенеративні зміни кліток: гіперсегментація нейтрофілів, додаткові тільця).

Основні принципи лікування гострих лейкозів. Головна мета максимальна санація організму дитини від клітин лейкемічного клону (величині якого сягає 10¹² клітин), що досягається за допомогою:

Послідовного проведення інтенсивної поліхіміотерапії – індукції ремісії консолідації, підтримання ремісії або її ре індукції курсів ранньої та пізньої інтенсифікації (терапія проводиться безперервно 2-3 роки).

Циклічного застосування поліхіміотерапії з урахування» особливостей кінетики лейкозної клітини (на стадії премітоз) "О₂", мітозу "М", спокою "Оо", пресинтетичній фазі "Сі" синтезу ДНК "5").

Індивідуалізації лікування з урахуванням віку, соматичноп статусу, супутніх факторів, групи ризику.

Профілактики та терапії ускладнень, викликаних як самиїіі
лейкозним процесом, так і його лікуванням.

Симптоматичної терапії

Принципи терапії ГЛЛ. На сучасному етапі лікування ГЛЛ проводиться н основі німецької програми АІХ-ВРМ-90 (Берлін-Франкфурт-Мюнстер). При виборі протоколу лікування необхідно визначити групу ризику, яка визначається у хворо: у відповідності до прогностичних факторів. Важливими для прогнозу факторами вік хворого, об'єм пухлинної маси (за початковим рівнем лейкоцитів крові), наявність прогностично несприятливих цитогенетичних аномалій 1(9;22) і 1(4; 11) та^! їх молекулярно-генетичних еквівалентів, а також характер відповіді на ініціальне; лікування (кліренс лейкемічних клітин з периферичної крові та кісткового мозку на перших етапах виконання протокольної хіміотерапії). За комбінацією цих факторів зняють три основні прогностичні групи - низького, середнього і високого ризику (табл. 2.5.).

Таблиця 2.5. Критерії визначення групи ризику при ГЛЛ

В республіканському гематологічному центрі м. Києва на основі німецької програми лікування ГЛЛ розроблені та впроваджуються схеми лікування лейкозів, які адаптовані до місцевих умов (див.схеми протоколів лікування в додатках), надані нам Головним дитячим гематологом МОЗ України, к.м.н. Донською С.Б. Загальний план лікування ГЛЛ представлений у табл. 2.6.

Табл.2.6. Загальний лікувальний план для дітей з ГЛЛ

Лікувальний протокол складається з індукції - Протокол І та Г; консолідації -Протокол М або тМ (останній у 2 варіантах в залежності від дози метотрексату- 1 г/м² або 2 г/м ) та реіндукції - Протокол II і Протокол ПІ (за основу лікувального протоколу прийняті оригінальний протокол АІХ-ВРМ-2000, АІХ ІС-ВРМ-2002 і модифікація оригінального протоколу АІХ-ВРМ-95.

Лікування пацієнтів групи високого ризику передбачає виконання інтенсивних

елементів (блоків) хіміотерапії для консолідації та реіндукції ремісії (блоки НК.1, НК2 і НК.З -

этапом 3 або 6 блоків у залежності від варіанту протокольної схеми). Обов'язковим

елементом лікувального протоколу є підтримуюча терапія із застосуванням оральних

Цитостатиків. З моменту початку лікування і до закінчення інтенсивної фази терапії хворі

отримують профілактичні (або лікувальні у випадку ініціального ураження ЦНС)

^нтратекальні (У спиномозковий канал) введення хіміопрепаратів. Загальний період

ютерапії першої лінії становить при неВ-зрілоклітинному лімфобластному лейкозі 2 роки з

моменту н початку.

Деяким групам пацієнтів (при Т-клітинному лейкозі, при нейролейкемії, а також при використанні 1г метотрексату у Протоколі М) проводиться профілактичне/терапевтичне опромінення головного мозку у дозах 12-24 Гр. Досягнення ремісії контролюється за допомогою регулярних пункцій кісткового мозку, вивчення картини ліквору в динаміці, оцінки клінічних проявів. При ліквідації усіх проявів лімфопроліферативного синдрому, відсутності лейкемічних клітин у лікворі та при наявності < 5% бластних клітин у пунктаті кісткового мозку констатується клініко-гематологічна ремісія захворювання.

У пацієнтів з несприятливим прогнозом (наявність несприятливих хромосомних аномалій, комбінація ряду прогностично загрозливих факторів і погана відповідь на стандартний обсяг хіміотерапії) показано проведення алогенної трансплантації кісткового мозку в фазі першої ремісії захворювання.

Лікування рецидиву гострого лімфобластного лейкозу (неВ-зрілоклітинного) здійснюється у залежності від прогностичних характеристик рецидиву (час його виникнення, імунофенотип, локалізація) і може включати тільки поліхіміотерапевтичннй протокол, або його комбінацію з ауто- чи аллотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин у другій ремісії захворювання. Компонентами хіміотерапевтичного протоколу є блоки Р1, Р2, КЛ і К.2, а також Протокол И-Ша (див схеми протоколів лікування в додатках)

Лікування В-зрілоклітинного гострого лімфобластного лейкозу (морфологічний варіант ЬЗ) проводиться ідентично лікуванню IV стадії неходжкінської В-зрілоклітинної

лімфоми.

Профілактика та терапія нейролейкозу при ГЛЛ передбачена при проведенні протокольного лікування. Пацієнти усіх груп ризику з метою профілактики уражень ЦНС отримують інтратекально 2 введення метотрексату в наступних дозах: дітям менше року - 6 мг, 1-2 роки - 8 мг, 2-3 роки - 10 мг, старше 3 років - 12 мг. Дітям з ГСР та ГВР окрім цього проводять опромінення головного мозку в дозі 12 Гр (дітям до 1 року протипоказано).

При наявності уражень ЦНС здійснюють ще дві додаткові люмбальні пункції. Цим дітям окрім метотрексату в указаних вище дозах вводиться цитозар 16-30 мг та преднізолон 4-10 мг в залежності від віку. Терапевтичне! опромінення головного мозку здійснюється в дозах 18-24 Гр відповідно віку.

Підтримуюча терапія призначається через 2 тижні після закінчення протоколу 2 і продовжується до 24 місяців (щоденно 6-меркаптопурин 50 мг/м2І та метотрексат 20 мг/м2 один раз на тиждень під контролем кількості лейкоцитів

та лімфоцитів периферичної крові).

Особливості лікування гострих мієлобластних лейкозів:

не вживається М-протокол, який включає високі дози метотрексату в/в та спинномозковий канал; не використовуються кортикостероїди; до схем індукційної та консолідаційної терапії включені препарати, ефективні для мієлоїдного типу лейкемічної пухлини: цитозар (75-10мг/м²/добу циклами по 4 дні № 6-7), адріаміцин або рубоміцин (30 мг/м²/добу 1 раз в 7 днів № 4-5), вінкристин (1,5 мг/м²/добу 1 раз в 7 днів № 4), 6^і
тіогуанін (60 мг/м² 43 дні).

Препарати вибору - випизид (етопозид) 150 мг/м² № 2, мітоксантро"

(новантрон) 10 мг/м² № 5 фазі інтенсифікації ефективні високі дози цитозару 3 гр/м2 в/в кожні 12 пин № 3 та випизид 125 мг/м2 кожен 2-й та 5-й дні.

Профілактика нейролейкозу при ГМЛ - інтратекальне введення цитозару мг одноразово кожні 2 тижні протягом курсу інтенсифікації та краніальне омінення сумарно 18 Гр. Після закінчення терапії трансплантація алогенного

кісткового мозку.

Підтримувальна терапія протягом 2-х років: 6-тіогуанін (60 мг/м") циклами по 4 дні щомісяця, цитозар (75 мг/м2) 1 раз на 2 місяці, адріаміцин (ЗО мг/м2). Групи хіміопрепаратів (цитостатиків), які входять до схем лікування.

I. Антиметаболіти:

аналоги фолієвої кислоти (метотрексат 1 г/м2 поверхні тіла);

- аналоги піримідину (цитозин арабінозид 75 мг/м2);

аналоги пурину (6 -меркаптопурин 25 мг/м", 6-тіогуанін 60 мг/м")

II. Алкілюючі агенти - циклофосфан (1 г/м2)
ІІІ. Природні продукти:

алкалоїди рослин (вінкристин 1,5 мг/м");

антрациклінові антибіотики (рубоміцин та адріаміцин 30 мг/м2);

Ь-аспарагіназа (ферментно-активний препарат) 5000-10000 од/м2.

IV. Змішані агенти:

похідні сечовини (гідроксисечовина, 30-50 мг/кг, ВСЖІ 50-100 мг/м2);

похідні метилгідразину.

V. Кортикостероїдні препарати:

преднізолон 60 мг/м";

дексаметазон 10 мг/м2

Кожен хіміопрепарат діє на різні фази метотичного циклу клітини.
Фаза "М" - циклофосфан;

"Со" - преднізолон;

"Оі,5" - рубоміцин, адріаміцин, метотрексат;

"З"-Ь-аспарагіназа, вінкристин, цитозар, 6-меркаптопурин;

"8,С2" - Ь-аспарагіназа, цитозар, вінкристин, 6-меркаптопурин.

Побічні дії лікування хіміопрепаратами.

Кортикостероїди - призводять до синдрому Кушинга, цукрового діабету, гіпертонії, гастроінтестинальних виразок, міопатії, остеопорозу, психічних зрушень. 6-меркаптопурин та 6-тіогуанін викликають мієлосупресію, нудоту, олювання, діарею, ураження печінки, стоматит.

Ь-аспарагіназа спричиняє алергічні реакції від легкого почервоніння кіри до тяжкого бронхоспазму та анафілактичного шоку, зрушення у системі Ртання крові з кровотечами та тромботичними ускладненнями, атотоксичність, порушення функції підшлункової залози, енцефалопатії.

оінкристин веде до периферичної нейропатії, мієлосупресії, викликає біль Ралпчного характеру, церебральні судоми, закріп, випадіння волосся, ка вання Даунорубіцином (рубоміцином, адріаміцином) ускладнюється РДіомюпатією, кістково-мозковою супресією, флебітами, стоматитами, випадщням волосся.

Циклофосфан викликає мієлосупресію, геморагічний цистіт, нудоту, блювання, стоматит, випадіння волосся, канцерогенність, порушення

сперматогенезу.

Метотрексат має нефротоксичну та гепатотоксичну дію, веде до розвитку дерматиту, стоматиту, енцефалопатії, порушення зору, мальабсорбції, кістково-мозкової супресії.

Цитозин-арабінозид (цитозар) викликає кістково-мозкову супресію, стоматит, ентерит, некроз стінки кишечнику, еритему, міалгію, біль у кістках та суглобах.

Опромінення головного мозку спричиняє головний біль, функціональні розлади, променевий енцефаліт, ризик виникнення вторинних пухлин мозку.

Нове в сучасному лікуванні:

інтенсифікаційна поліхіміотерапія;

синхронізуюча терапія (доведення лейкозних клітин до єдиної функційної стадії мітотичного циклу, що дозволяє впливати на них у фазі найбільш чутливої до протилейкозних препаратів);

трансплантація стовбурових клітин;

використання сандоглобулінів, інтраглобуліну, імуноглобуліну (профілактика та лікування інфекційних ускладнень);

адекватне інфузійне забезпечення рідиною в об'ємі 2,5 л/м²/добу для
зменшення токсичного синдрому;

проведення профілактики нейролейкозу з першого протоколу;

гемокомпонентна терапія (відмиті еритроцити, концентрати тромбоцитів для стабілізації показників гемоглобіну та тромбоцитів);

лікування супутньої патології (екстракорпоральне введення ростових факторів гранулоцитарних, гранулоцитарномакрофагальних, еритропоетину, лейкоцито- і плазмаферез).

Поиск по сайту: