Хронічна лімфоїдна лейкемія

Хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ) – найпоширеніша форма лейкемії (30% всіх лейкемій). Захворюваність складає 4 - 6 на 100 000 населення на рік. 90% хворих старше 50 років, у дітей не зустрічається.

ХЛЛ – злоякісне захворювання крові, що характеризується акумуляцією непроліферуючих, морфологічно зрілих лімфоїдних клітин в периферичній крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах та селезінці.

Клітинний субстрат – морфологічно зрілі лімфоцити, у 95% В-лімфоцити і значно рідше Т-лімфоцити (5%).

Етіологія.

Теорії виникнення як і в інших злоякісних захворювань. Проте не виявлено індукції ліками, хімічними речовинами. Роль вірусів та радіаційного випромінювання дискутується. Певний ризик складає електромагнітне випромінювання та генетичні фактори (описуються сімейні випадки). Описуються різноманітні хромосомні аномалії у 50% хворих на ХЛЛ (12, 13, 14 хромосом), але генетичні аномалії варіабельні.

Патогенез.

ХЛЛ являє собою гемобластоз, що розвивається за всіма законами пухлинної прогресії. Лейкемічні клітини походять з однієї клітини – попередниці, та являє собою моноклонову проліферацію. Клітинний субстрат представлений морфологічно дозрілими лімфоцитами, що експресують антигени CD5, CD19, CD20, поверхневий мембранний імуноглобулін, частіше великий ланцюг IgG, а також, у більшості хворих виявляються важкі ланцюги в цитоплазмі. Патологічні В-лімфоцити інфільтрують кістковий мозок порушуючи нормальний гемопоез (еритроїдний, гранулоцитарний, та мегакаріоцитарний паростки). Функціонально неповноцінні пухлинні В-лімфоцити значно змінюють імунну систему, не продукують нормальні імуноглобуліни (тобто антитіла до інфекційних агентів). Паралельно продукуються патологічні антитіла, що провокують автоімунні конфлікти. Можливий симптоматичний гемоліз, тоді в аналізі крові з’являється ретикулоцитоз, а звичайно при лейкеміях анемія гіпорегенераторна (із зниженим відсотком ретикулоцитів). До того-ж у хворого клінічно визначається жовтяниця із підвищенням непрямого білірубіну, позитивна реакція Кумбса (виявлення антитіл до власних незмінених еритроцитів). Можливий і автоімунний патогенез тромбоцитопеній. Автоімунний характер анемії та тромбоцитопенії доводиться ефективністю застосування глюкокортикостероїдів. Розвивається лейкемічна інфільтрація органів та тканин.

Класифікація.

Визначення стадій важливе для прогнозування :

Таблиця 1. Стадіювання ХЛЛ за Rai (1975р.)

Таблиця 2. Стадіювання ХЛЛ за Binet (1981р.)

Клініка.

В початковому періоді (І-ІІ стадія за Rai, А за Binet ) захворювання, який триває роками специфічні прояви відсутні. Інколи виявляється збільшення однієї або двох груп лімфовузлів. Є певна послідовність – перші це шийні, потім підпахвові. Характеристика лімфовузлів: еластичні, безболісні, не спаяні з оточуючою тканиною і між собою, шкіра над ними не змінена, розміри незначні (вказуємо в сантиметрах). Також пацієнти відмічають незначну слабкість, підвищену втомлюваність при відсутності анемії, можливо часте виникнення інфекційних проявів. Хвороба в початковій стадії (І-ІІ стадія за Rai), виявляється випадково і діагноз верифікується на підставі змін в аналізі крові і кістковому мозку. В аналізі крові : анемія, тромбоцитопенія нехарактерні, спостерігається лейкоцитоз (до 50 х 10⁹/л) з абсолютним лімфоцитозом (60-80%). В мієлограмі – інфільтрація кісткового мозку морфологічно зрілими лімфоцитами > 40%.

Але частіше виявляють хворих в ІІІ стадію за Rai, або В за Binet, яка теж може тривати 3 – 4 роки. Тоді у хворого: загальна слабкість, зниження працездатності, пітливість (особливо вночі), схуднення, підвищення температури тіла (частіше пов’язану з наявністю інфекції), а також спостерігаються часті інфекційні захворювання, системне збільшення лімфатичних вузлів, геморагічні прояви.

При об’єктивному обстеженні: колір шкірі блідий, можлива жовтяниця при наявності автоімунного гемолізу, геморагії на шкірі. Можуть бути неспецифічні гнійничкові ураження шкіри, а можуть і більш специфічні: вірусні (оперезуючий лишай) та грибкові ураження шкіри (як прояви імунодефіциту), нейродерміт, кропивниця (як прояв автоімунних порушень). У більшості хворих спостерігається системна лімфаденопатія, як прояв лейкемічної інфільтрації (збільшені практично всі групи лімфовузлів). Також виявляється гепато-лієнальний синдром. Може бути лейкемічна інфільтрація будь якого органу. В ІІІ стадію за Rai, або В за Binet мають місце виникнення різноманітних ускладнень: інфекційних, внаслідок комплексних порушень гуморального та клітинного імунітетів. Внаслідок збільшення лімфатичних вузлів розвиватись лімфатичний набряк нижніх кінцівок, обструкція жовчовивідних та сечовивідних шляхів, верхніх дихальних шляхів, середостіння. В аналізі крові: анемія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз (без лікування до значних цифр до 200 –300 х 10⁹/л), абсолютний лімфоцитоз за рахунок зрілих лімфоцитів, збільшене ШЗЕ. Також в мазку можуть з’являтись тіні Боткіна-Гумпрехта рештки зруйнованих пухлинних лімфоцитів, що руйнуються при приготуванні мазка, їх ще називають “розмазані клітини”. В мієлограмі лімфоїдна інфільтрації. При біопсії лімфатичного вузла спостерігається дифузна проліферація лімфоцитів.

ІV стадію за Rai, або C за Binet – стадія декомпенсації ХЛЛ. Клінічно проявляється виразною інтоксикацією, кахексією, важкими і часто фатальними інфекційними ускладненнями (бактеріальні, вірусні, грибкові), зокрема пневмонії. Розвиваються ниркова недостатність, кардіопатія, виразні анемічний та геморагічний синдроми. В аналізі крові виразні анемія та тромбоцитопенія, лейкоцитоз з абсолютним лімфоцитозом.

Діагностика.

Діагноз встановлюється на підставі даних цитологічного, цитохімічного, імунофенотипічного дослідження клітин периферичної крові та кісткового мозку, гістологічного та гістохімічного дослідження біоптату лімфатичного вузла (шийного або підпахвового).

Критерії діагностики:

1. абсолютний лімфоцитоз в периферичній крові (5 х 10⁹/л ) з домінуванням зрілих лімфоцитів

2. в кістковому мозку > 40% лімфоцитів

3. доведений лімфоцитоз за рахунок В-лімфоцитів методом імунофенотипування

4. персистенція лімфоцитозу

Диференційна діагностика проводиться із іншими лімфопроліферативними захворюваннями при проведенні лабораторних досліджень, особлива роль належить імунофенотипуванню та гістологічному дослідженню лімфатичного вузла.

Прогноз.

Прогноз залежить від наявності несприятливих прогностичних ознак.

Несприятливими прогностичними ознаками є :

· вік > 60 років

· наявність загальних симптомів (гарячка, пітливість, зменшення маси тіла)

· час подвоєння числа лімфоцитів < 12 місяців

· дифузний тип інфільтрації кісткового мозку (в трепанобіоптаті)

· висока активність лактатдегідрогенази ( > 325 Од).

Лікування.

Хворі на ХЛЛ в стадії О – І за Rai не потребують лікування, оскільки призначення хіміотерапії може привести до скорочення тривалості життя внаслідок розвитку інфекційних ускладнень.

Показами до початку лікування є:

1. прогресування системних проявів (t 38^о > 2 тижнів, втрата ваги > 10%, нічна пітливість)

2. прогресуюча спленомегалія (> 6 см нижче лівої реберної дуги)

3. прогресуюче ураження кісткового мозку – розвиток або поглиблення анемії і/або тромбоцитопенії.

4. прогресуюче збільшення лімфатичних вузлів

5. прогресуючий лімфоцитоз (час подвоєння лімфоцитозу < 12 місяців)

6. розвиток автоімунних анемії і/ або тромбоцитопенії.

Стандартним лікуванням є проведення первинно-стримуючої терапії із застосуванням хлорамбуцилу (лейкерану), постійно або у вигляді ротаційних курсів.

Призначення глюкокортикоїдів іде суто при автоімунних цитопенічних ускладненнях або при застосуванні курсів поліхіміотерапії, оскільки їх застосування може привести до розвитку інфекційних ускладнень. Також при при неефективності глюкокортикоїдів при імунних ускладненнях використовують циклоспорин А (Неорал). При виразній спленомегалії та імунних ускладненнях проводять спленектомію.

При неефективності монотерапії застосовують схеми поліхіміотерапії, частіше СОР - комбінацію циклофосфану, вінкрістіну, преднізолону. Застосовують променеву терапію при значному збільшенні лімфовузлів із здавленням сусідніх органів, нечутливому до хіміотерапії.

Проте останнім часом, широко використовуються аналоги пурину флударабіну фосфат (Флудара), котра рекомендується як терапія першої лінії. Проводять курси по 5 днів кожні 28 діб. Після 4 курсів оцінюють відповідь на лікування. Якщо досягнуто ремісію, проводять 2 курси консолідації лікування і обстежують хворого раз на три місяці. При неповній ремісії проводять ще три курси. Ефективна комбінація флударабіну з циклофосфаном.

Множинна мієлома

Множинна мієлома (ММ) (синоніми мієломна хвороба, хвороба Рустіцького-Каллєра, мієломатоз, плазмоцитома) – вид хронічної лейкемії із злоякісною проліферацією плазматичних клітин в кістковому мозку. Множинна мієлома є найпоширенішим видом парапротеїнемічних гемобластозів. Парапротеїнемічні гемобластози - це група В-клітинних лімфопроліферативних захворювань зі здатністю до секреції моноклонального Ig та розвитком синдрому білкової патології (ураження нирок, нейропатія, підвищена в”язкість крові, порушення гемостазу, імунодефіцит). Крім ММ до парапротеїнемічних гемобластозів відносяться макроглобулінемія Вальденстрема, солітарні плазмоцитоми, хвороба важких ланцюгів, лімфоми із секрецією моноклонального Ig.

Епідеміологія.

ММ складає 1% від всіх злоякісних пухлин, серед гемобластозів – 10%. Захворюваність на ММ, в середньому, 3 - 4 випадки на 100 000 населення. Середній вік хворих на момент діагностики близько 60 років, лише 2-3% хворих молодше 30 років. Має расові особливості: дуже поширене серед чорношкірого населення де є найпоширенішим онкогематологічним захворюванням (за даними США), рідко виявляється серед осіб жовтої раси (1-2 випадки на 100 000 населення).

Етіологія.

Етіологія залишається до кінця нез’ясованою. Інколи описують сімейні випадки захворюваності на ММ, але довести спадкову зумовленість не вдається. Неоднозначно оцінюється вплив на виникнення ММ радіаційного опромінення. Вважається, що у робітників сільського господарства, котрі часто контактують із великою кількістю гербіцидів та пестицидів вищий ризик захворіти на ММ. Крім того існують дані про можливу роль герпесвірусу 8-го типу у розвитку цієї патології.

Патогенез.

Патологічний клон клітин-попередниць з’являється в кістковому мозку у хворих і має цитогенетичні аномалії (до 90% нелікованих пацієнтів з ММ спостерігається в плазмоцитах анормальний каріотип). Цитогенетичні аномалії виявляються у вигляді транслокацій (t)11:14, q13:q32, 14:q32, перебудові 11q, делеції 13q. Наявність множинних цитогенетичних аномалій є негативною прогностичною ознакою

Плазмоцити – клітини, що походять із В-лімфоцитів і в нормі продукують імуноглобуліни A, G, E. При ММ злоякісні плазматичні клітини продукують моноклональні імуноглобуліни та секретують їх у сироватку крові, сечу.

ММ розвивається в кістковому мозку, що в свою чергу приводить до надмірного продукування інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), який є паракринним та автокринним фактором для клітин мієломи. ІЛ-6 є також одним із остеокластактивуючих факторів, що продукується при взаємодії мієломних клітин та стромальних клітин. Проходить посилення активності остеокластів і пригнічення активності остеобластів і внаслідок розвивається остепороз з утворенням болючих літичних уражень кісток і гіперкальціємією.

Внаслідок комплексних порушень в імунній системі (В-, Т-лімфоцитів, макрофагів) з’являється підвищена схильність до інфекцій, особливо бактеріальних.

Клон клітин ММ продукує надмірну кількість моноклонального протеїну (М-протеїну) та вільних легких білкових ланцюгів. М-протеїн – це патологічний імуноглобулін А,G, E, D, що і визначає вид ММ. Надлишок М-протеїну є причиною синдрому підвищеної в’язкості, перешкоджає агрегації фібрину та порушує функцію тромбоцитів.

Легкі білкові фракції позначаються літерами грецького алфавіту каппа або лямбда. Вони мають властивість накопичення і преципітації в органах та тканинах. Легкі ланцюги, що з’являються в сечі називаються білком Бенс-Джонса. Ці білки фільтруються у великій кількості і призводять до ураження нирок. При гістологічному дослідженні може спостерігатися картина гломерулосклерозу, циліндрової нефропатії, гострої тубулопатії, інтерстиціального нефриту або інфільтрації артеріол, що є наслідком токсичного впливу запальної реакції довкола ниркових циліндрів на дистальні відділи нефрону. В цілому ураження нирок при ММ називається “мієломна нефропатія”.

Класифікація.

ММ можна розділити на три клінічні стадії (за Durie, Salmon)

СТАДІЯ 1. МАЛА ПУХЛИННА МАСА (ПЛАЗМОЦИТИ ДО 0,6 х 10¹²/М²)

b. плазмоцитів <30%

c. Са крові < 2,75 ммоль/л

d. Гемоглобін > 100 Г/л

e. Без кісткових змін або одне остеолітичне вогнище

f. Низький рівень продукції патологічного М-протеїну:

· IgG < 50 г/л

· IgА < 30 г/л

· легких білкових ланцюгів каппа або лямбда <4г/ 24 год.

СТАДІЯ 2. СЕРЕДНЯ ПУХЛИННА МАСА

(ПЛАЗМОЦИТИ 0,6– 1,2 х 10¹²/М²)

Проміжні показники між стадіями 1 та 3

СТАДІЯ 3. ВЕЛИКА ПУХЛИННА МАСА

(ПЛАЗМОЦИТИ БІЛЬШЕ 1,2 х 10¹²/М²)

a. Плазмоцити в кістковому мозку > 60%

b. Рівень гемоглобіну < 85 г/л

c. Рівень Са >2,75 ммоль/л

d. Добове виділення Са з сечею > 4 ммоль/добу (150 мг/добу)

e. Рівень М-протеїну:

· IgG > 70 г/л

· IgА > 50 г/л

· легких білкових ланцюгів каппа або лямбда >12г/ 24 год.

ПІДКЛАСИФІКАЦІЯ (ФУНКЦІЯ НИРОК)

А – без ниркової недостатності (креатинін < 176 мкмоль/л)

В – з нирковою недостатністю (креатинін > 176 мкмоль/л)

Також класифікують множинну мієлому по класу патологічного білка, який продукують плазмоцити: в 55% випадків це IgG, далі IgА. IgD та IgE зустрічаються рідкісно. Легкі білкові ланцюги каппа або лямбда при мієломі ізольовано продукується в 20%. Дуже рідко буває біклональна продукція IgG і IgА, та відсутня продукція патологічних протеїнів.

Клініка.

Клінічними проявами множинної мієломи є симптоми, що визначаються ураженням кісткового мозку (не менше 10 –15% пламатичних клітин різного ступеню зрілості, мієлодепресія) та кісток (болі, патологічні переломи, кісткові пухлини, гіперкальціємія). Першими симптомами, як правило бувають слабкість, втрата працездатності, біль в поперековому відділі хребта.

Часто ці болі розцінюються як радикуліт. Проте неефективність специфічного неврологічного лікування повинна спрямувати лікаря на пошук ММ. Патологічні переломи є провідним симптомом у 30% випадків, 2/3 пацієнтів виявляють скарги на біль в кістках часто у довгих, спині, черепі, тазі. Особливо важким завданням в діагностиці ММ та диференційній діагностиці є пацієнти з болем в нижній частині спини. У 1994 році запропоновано ряд симптомів при яких необхідно виключити ММ :

1. Вік більше 50 років

2. Біль який посилюється у положенні лежачи на спині

3. Біль, який посилюється вночі та є причиною пробудження хворого

4. Біль, який має смугоподібний тип локалізації на тілі хворого

5. Біль, який не полегшується звичайними методами (спокій, при

застосуванні НСПЗ)

6. Супутні загальні симптоми (лихоманка, втрата ваги, дегідратація )

7. Прогресуючі неврологічні розлади нижніх кінцівок

Крім болю пацієнти скаржаться на неспецифічні загальні симптоми пов’язані з підвищеною в’язкістю крові та гіперкальціємією. Часто відзначаються хронічні персистуючі та інвалідизуючі інфекції, в основному респіраторні. Парестезії та втрата чутливості можуть бути ознаками неврологічних уражень, спричинених підвищеною в’язкістю, компресією спинного мозку або відкладенням амілоїду. Часто спостерігається геморагічний синдром, що виникає внаслідок порушення функції тромбоцитів патологіним білком.

При обстеженні можна виявити ділянки де відчувається болючість, “пом’якшення” кісток, часто в кістках черепа. Рідко, при відкладені амілоїду в язиці, виникає макроглосія. При обстеженні серцево-судинної системи можна виявити кардіомегалію, яка спричинена відкладенням імуноглобуліну.

Ураження нирок при ММ має клініку стійкої протеїнурії та прогресуючої ниркової недостатності. При ньому відсутні класичні ознаки нефротичного синдрому (набряки, гіпертензія, ретинопатія). Гіперкальціємія, дегідратація та застосування нестероїдних протизапальних препаратів може привести до провокації або погіршення перебігу мієломної нефропатії.

Лабораторні дані.

В загальному аналізі крові спостерігаються анемія, тромбоцитопенія, лейкоцити – норма або знижені (часто панцитопенія), значно прискорене ШЗЕ (у 70% пацієнтів). Плазмоцити в периферичній крові не виявляються, а якщо з’являються то при термінальній стадії захворювання. Прискорення ШЗЕ пояснюють абсорбцією патологічного білка на еритроцитах і зміною їх маси та заряду, зафіксовано феномен “монетних стовпчиків” (злипання еритроцитів у вигляді стовпчиків).

В біохімічних аналізах крові виявляються: гіперкальціємія за рахунок вимивання кальцію із кісток (спостерігається не завжди), підвищення рівня загального білку, гіпоальбумінемію, підвищений рівень С-реактивного білку та ЛДГ (як ознак цитокінової дисрегуляції). При глибокому ураженні нирок: підвищені рівні креатинину і сечовини, електролітні порушення (гіпонатріємія). При електрофорезі білкових фракцій виявляться окрема смужка М-протеїну (у 99% хворих). В аналізі сечі виявляється протеїнурія із виділенням специфічного білка Бенс-Джонса.

Ураження скелета виявляється при звичайній рентгенографії у 80% випадків. Найчастіше – дифузний остеопороз, компресійні переломи хребців. На рентгенограмі черепа виявляють вогнищеві деструктивні вогнища “симптом пробійника”. Такі ж зміни можна виявити в інших пласких кістках та хребті. Слід зауважити, що при скануванні кісток не виявляються кісткові ураження при мієломі (знижена активність остеобластів і вони погано накопичують радіонукліди). Можна виявити ураження кісток магнітно-ядерним резонансом.

Діагностика.

Існують діагностичні критерії множинної мієломи які поділяють на великі та малі (таблиця 3). Отже, в діагностиці ММ основними методами, що верифікують діагноз є аспіраційна біопсія кісткового мозку (стернальна пункція) (плазмоцити 10% і більше), визначення білкового спектру методом електрофорезу (виявлення патологічного М-градієнту), визначення білка Бенс-Джонса в сечі, кількісне визначення імуноглобулінів (виявлення патологічних імуноглобулінів), рентгенографія органів грудної клітки, черепа, хребта, здухвинних та інших кісток (виявлення літичного ураження, дифузного чи вогнищевого остеопорозу).

Таблиця 3. Діагностичні критерії множинної мієломи

Поиск по сайту: