Етіологія і патогенез

Провокувати розвиток АІГА можуть віруси, вакцинації, стреси, перегрівання, вібрації. В патогенезі імунних гемолітичних процесів головна роль відводиться комплексу таких чинників як концентрація та тип антиеритроцитарних антитіл, температурний оптимум їх дії, антигенні особливості мембрани еритроцитів, спрямованість імуноглобулінів до тих чи інших антигенів, система компліменту з утворенням кінцевого активізуючого комплексу С56789 і реалізується внутрішньосудинний механізм гемолізу

При руйнуванні у кровеносному руслі в плазму виходять складові еритроцита, серед яких трапляються токсичні продукти та патогенно активні ферменти. Крім того, лізис еритроцитів компліментом призводить до утворення вазоактивних речовин та хемоатрактантів, що зумовлює розвиток системних серцево-судинних та респіраторних порушень (нестабільна гемодинаміка, бронхоспазм тощо).

У наш час доведено, що титр антитіл є індивідуальним у кожного хворого з гемолізом. В одних випадках при наявності 300 молекул імуноглобуліну на поверхні одного еритроцита гемоліз може бути відсутнім, тоді як у іншого хворого адсорбція лише 16-30 молекул зумовлює масивний гемоліз. Вимірювання рівня імуноглобулінів у кожного хворого в динаміці може відігравати суттєву прогностичну роль стосовно можливості рецидиву захворювання.

У більшості випадків АІГА на поверхні еритроцитів виявляють IgG, IgM або їх сполучення. IgА частіше виявляють у сполученні з іншими класами імуноглобулінів, але описані випадки самостійної ролі IgА в генезі АІГА. Підклас імуноглобулінів багато в чому визначає гостроту гемолізу та місце переважної деструкції еритроцитів. Дослідження Sokoletal (1992) показали посилення гостроти гемолізу, коли в процесі беруть участь одночасно декілька класів імуноглобулінів. Методом ЕLАТ встановлено більш високий рівень антитіл, ніж при участі в гемолізі тільки одного класу імуноглобулінів. Виявлено також зниження рівня сироваткового гаптоглобіну, що також може бути критерієм оцінки ступеня важкості гемолітичного процесу.

За серологічними характеристиками антитіл АІГА поділяють на:

1). АІГА з неповними тепловими аглютинінами (найчастіше)

2). АІГА з тепловими гемолізинами

3). АІГА з повними холодовими аглютинінами (у людей похилого віку)

4). АІГА з 2-х фазними гемолізинами - рідко (у дітей)

Еритроцити, на котрих, окрім імуноглобулінів, фіксований комплемент скоріше видаляються з кровотоку. У цьому процесі беруть участь макрофаги печінки та селезінки. Більш швидкий кровотік спостерігається у печінці, ніж у селезінці. Тому при відсутності на поверхні еритроцитів компліменту основним місцем деструкції їх є селезінка, оскільки для руйнування еритроцитів необхідно мати більш тривалий період циркуляції при взаємодії з макрофагами. Цим можна пояснити високу ефективність спленектомії при АІГА з неповними тепловими аглютинінами, коли має місце опсонізація еритроцитів імуноглобулінами та відсутність ефекту від операції при АІГА з повними холодовими аглютинінами, коли еритроцити сенсибілізовані комплементом і руйнування їх відбувається у макрофагах печінки.

Неповні теплові аглютиніни фіксуються на еритроцитах, не викликають їх аглютинацію, але вони порушують активність клітинних ферментів, змінюючи проникливість мембрани еритроцитів для іонів Na+. До Fc-фрагменту антитіл, пов’язаних з антигеном еритроцитів, фіксуються макрофаги, які відщеплюють від клітин частку мембрани. Еритроцити зменшуються в розмірах, частина їх повністю знищується макрофагами, з’являються мікросфероцити. Комплімент також може лізувати еритроцити у судинному руслі.

Особлива увага приділяється температурному оптимуму імуноглобулінів при холодовій гемаглютиніновій хворобі. Чим вища максимальна температура, при якій можуть діяти холодові антитіла, тим сильніший гемоліз вони спричиняють. Повні холодові аглютиніни викликають аглютинацію еритроцитів як in vivo, так in vitro при зниженні температури. На холоді відбувається склеювання еритроцитів в тих частинах тіла, де спостерігається найнижча температура (капіляри пальців рук і ніг).

Ступінь гемолізу залежить також від активності клітин системи фагоцитуючих мононуклеарів (СФМ). Підвищення їх активності спостерігається при АІГА, які ускладнили перебіг різноманітних, в тому числі і вірусних, інфекцій, що виникли після проведення вакцинацій. Вважається, що інфекції і вакцинація сприяють активації СФМ. Зниження функції СФМ спостерігається у певної кількості хворих (15% за даними Подберезіна М.М., 1998), що вживали метілдопу. Серед хворих відзначається утворення IgG до еритроцитів, але лише у 0,5% з них спостерігається клініка АІГА. Як показали дослідження з міченими еритроцитами, метілдопа пригнічуває функцію макрофагів. У випадках, коли цього не було, розвивався гемоліз. Зниженням макрофагальної активності можна пояснити відсутність гемолізу у частини хворих на системний червоний вовчак. У хворих АІГА і здорових добровольців на тлі кортикостероїдної терапії також виявлено зниження числа Fc-рецепторів моноцитів. В групі хворих АІГА, що лікувались преднізолоном в дозі >30 мг, розеткоутворення було відсутнім.

Таким чином, при АІГА основне місце посідає внутрішньосудинний гемоліз, хоча має певне значення й підвищений фагоцитоз еритроцитів у селезінці.

Клініка.

Початок може бути гострим або поступовим: слабкість, задишка, серцебиття, болі в попереку та ділянці серця, підвищення температури тіла, при АІГА з холодовими аглютинінами спостерігається нетерпимість до холоду. Для АІГА з тепловими гемолізинами характерною особливістю є виділення чорної сечі за рахунок гемосидерину. Іноді можливі болі в животі, пов’язані з тромбозом мезентеріальних судин, та тромбози інших периферичних вен. З’являється жовтяниця, що часто є підставою для помилкового діагнозу - інфекційний гепатит. Спостерігається гемолітична тріада:

-анемія з гіпоксичними проявами

- гемолітична жовтяниця

- збільшення селезінки (у 2/3 хворих)

Діагностика.

1. Ретикулоцитоз, спостерігається завжди.

2. Мікросфероцитоз може спостерігатись незначний, і зсуву кривої Прайс-Джонса не відбувається.

3. Осмотична резистентність еритроцитів нормальна або дещо знижена.

Також спостерігаються лабораторні зміни, що характеризують гемолітичну жовтяницю: гіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну, уробілінурія, плейохромія кала.

При АІГА велике значення має серологічна діагностика, а саме проба Кумбса, котра виявляє антиеритроцитарні автоантитіла. Виконують обов’язково пряму і непряму реакції.

- пряма реакція Кумбса виявляє антитіла, що фіксовані на еритроцитах хворого.

еритроцити хворого (антитіла) + антиглобулінова сироватка (АГС) = аглютинація еритроцитів хворого

-непряма реакція Кумбса визначає антитіла до еритроцитів, які не фіксовані на них, а вільно перебувають у плазмі.

плазма хворого (антитіла) + еритроцити барана + АГС = аглютинація еритроцитів барана

Лікування.

Лікування АІГА грунтується на призначенні глюкокортикостероїдних гормонів в дозі, не менше 1 мг/кг на добу; при відсутності ефекту дозу збільшують в 1,5-2 рази. Зниження дози можливе тільки після нормалізації показників крові. Зменшують дозу поступово під контролем показників крові. Проводиться корекція дози та заходи запобігання побічних ефектів.

Глюкокортикостероїдна терапія доповнюється масивною інфузійною та еферентною терапією.

Гемотрансфузії при АІГА не бажані. Допускаються лише за життєвими показами, тобто при зниженні концентрації Hb менше 40 г/л, виникненні сопорозного стану, сильної задишки. В такому разі хворому на СПК проводиться індивідуальний підбір донора по реакції Кумбса і переливаються відмиті еритроцити. Часто трапляється, що підібрати донора не вдається, тоді будь-які гемотрансфузії недопустимі.

У випадках відсутності ефекту від кортикостероїдної терапії або неповного ефекту показана спленектомія. Використовуються в лікуванні і імунодепресанти: меркаптопурин, імуран, циклофосфан, вінкистин, метотрексат, сандимун (циклоспорин), сандоглобулін.

Прогноз.

Прогноз сприятливий. Одужання вдається досягти у 10% пацієнтів. Найчастіше досягається покращення, або більш-менш тривалої ремісії. До смерті призводять важкі ускладнення:

- гостра ниркова недостатність

- гостра та хронічна серцева недостатність

- тромботичні ускладнення (ДВз- синдром)

- ускладнення від тривалої глюкокортикостероїдної терапії

- гостра наднирникова недостатність (гіпокортицизм)

- гемолітичні кризи та інші.

АПЛАСТИЧНА АНЕМІЯ

Апластична анемія (АА) – захворювання системи крові, котре характеризується значним пригніченням кістковомозкового кровотворення із затримкою проліферації гемопоетичних клітин і розвитком у периферичній крові панцитопенії.

Епідеміологія.

Апластична анемія виявляється 6 – 13 випадків на рік на 1 млн населення. Частіше спостерігається у молодих людей та у похилому віці. Немає статевих та расових розбіжностей.

Класифікація.

АА поділяють на 2 групи – вроджені та набуті. Набуті теж можна розділити на дві групи – первинну АА та вторинну АА. Серед набутих також виділяють АА пов”язану з впливом певного чиннику та ідіопатичну АА. Крім трьохпаросткового ураження існує переважна депресія еритропоезу ( парціальна червоноклітинна аплазія).

Етіологія.

Ідіопатичні АА складають, за різними даними, до 50% від всіх випадків.

Серед визначених чинників виділяють:

Іонізуюче випромінювання.

Цитостатичні препарати

Хімічні речовини (похідні бензолу, солі важких металів та інші)

Лікарські препарати не цитостатичні ( антибактеріальні (особливо левоміцетин), НСПЗ, антигістамінні, препарати золота, протитуберкульозні та інші).

Вірусні інфекції (гепатити А, В,С, віруси герпесу, ВІЛ), рідше бактеріальні інфекції ( туберкульоз, дифтерія)

Автоімунна цитотоксичність (на фоні різноманітних автоімунних захворювань).

Спадковий дефект гемопоетчних клітин.

Вагітність.

Патогенез.

Загальноприйнятою є точка зору, що АА виникає внаслідок незворотнього ураження поліпотентної гемопоетичної стовбурової клітини з наступним порушенням проліферації та диференціації всіх паростків кровотворення. При цьому формується стійкий дефіцит стовбурових клітин, а в тих, що залишились реєструється знижена колонієутворююча функція. Також є дані про важливе значення в патогенезі АА порушення мікрооточення стовбурових клітин - строми кісткового мозку, яка виконує регулюючу функцію по відношенню до кровотворних клітин. Пригнічення гемопоезу може відбутись і шляхом розвитку автоімунної реакції до гемопоетичної тканини, адже цитокіни, що виділяють Т-лімфоцити володіють антипроліферативними ефектами з індукцією апоптозу кровотворних клітин. Поряд із погіршенням еритропоезу спостерігається підвищення рівнів вітамінів В8, В12, сироваткового заліза. Сполуки заліза можуть накопичуватись в різноманітних органах та системах - розвивається гемосидероз.

Клініка.

Клінічна картина складається із трьох основних синдромів (анемічний, геморагічний, інфекційний), що поступово розвиваються і виразність проявів їх залежить від ступеню важкості:

Ступені важкості апластичної анемії

важка форма – кількість гранулоцитів £ 0,5 х 10⁹/л, кількість тромбоцитів £ 20 х 10⁹/л, число ретикулоцитів £ 1 х 10⁹/л, клітинність кісткового мозку < 30%;

форма середньої важкості – панцитопенія, при показниках вищих від критеріїв важкої форми і наявність всіх клінічних проявів;

легка форма – характеризується гіпоплазією кісткового мозку, незначною панцитопенією та одиничними клінічними симптомами;

Клінічна картина АА неспецифічна :

анемічний (гіпоксичний) синдром, що проявляється задишкою, відчуттям серцебиття, загальною слабкістю, запомороченням і т.п.

геморагічний синдром – кровотечі із слизових (ШКТ, маткові, носові, ясневі), геморагії на шкірі та у місцях ін”єкцій, крововиливи у внутрішні органи.

інфекційний синдром, що може проявлятись при вираженій нейтропенії виразково-некротичним синдромом.

Гепато-лієнальний синдром не характерний, збільшення лімфатичних вузлів спостерігається локально при розвитку інфекцій.

Дослідження крові та кісткового мозку. В аналізі крові виявляється панцитопенія (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія з відносним лімфоцитозом), прискорене ШЗЕ. У пунктаті кісткового мозку (мієлограмі) і при проведенні трепанобіопсії спостерігається зменшення кількості мієлокаріоцитів (клітин попередників гранулоцитарного та еритроцитарного ряду), редукція мегакаріоцитарного паростку. В тяжких випадках спостерігається повне спустошення кісткового мозку із заміщенням червоного кісткового мозку жовтим (жировою тканиною).

При парціальній червоноклітинній аплазії вибірково порушений еритропоез з наявністю в периферичній крові гіпорегенераторної анемії з нормальними показниками лейко- та тромбоцтопоезу. Часто такий стан виникає при тимомі (пухлині тимуса).

Діагностика.

Діагноз АА встановлюється на основі дослідження периферичної крові та кісткового мозку. В периферичній крові наявні нормохромна анемія, із зниженою кількістю ретикулоцитів, тромбоцитопенія, лейкопенія з відносним лімфоцитозом. Кістковий мозок. панцитопенії та аплазії кіскового мозку. Можна верифікувати діагноз при трепанобіопсії де більш виражено фіксується заміщення спустошного кісткового мозку жировою тканиною.

Диференційна діагностика.

Диференційна діагностика проводиться із станами, що супроводжуються панцитопенією в периферичній крові:

Гострий лейкоз (в мієлограмі спостерігається бластна інфільтрація > 20%), клінічно можуть бути осалгії, гепато-лієнальний синдром, лімфоаденопатія.

В₁₂ фолієводефіцитна анемія (в мієлограмі – мегалобластичний тип кровотворення, клінічно наявні ознаки фунікулярного мієлозу, ураження ШКТ).

Гіперспленізм - (в мієлограмі – трьохпаросткова гіперплазія гемопоезу), частіше розвивається на фоні захворювань печінки – хронічні гепатити, цироз печінки.

Мієлодиспластичний синдром - в мієлограмі спостерігається нормальний або гіперклітинний кістковий мозок, явища дизеритропоезу з атиповими клітинами і дефектами дозрівання, може бути бластоз до 20%.

Гіпотиреоз - гіпоклітинність кісткового мозку розвивається на фоні ураження щитовидної залози і регресує на фоні специфічного лікування.

Волосистоклітинна лейкемія – в мієлограмі інфільтрація специфічними клітинами, клінічно супроводжується спленомегалією і лімфоаденопатією.

Рідше зворотня панцитопенія спостерігається на фоні хронічних інфекцій, при колагенозах, білковому голодуванні.

Лікування.

Лікування починається зразу після встановлення діагнозу і проводиться тільки у спеціалізованому гематологічному відділенні.

Єдиним способом терапії, що може привести до виліковування на сьогодні є трансплантація кісткового мозку (ТКМ). Вона показана всім хворим важкою формою АА молодшим за 40 років при наявності гістосумісного донора.

При неможливості проведення ТКМ та при віці старше 40 років проводять імуносупресивну терапію : антитимоцитарний або антилімфоцитарний глобулін, циклоспорин А, ефективніша їх комбінація (досягається ремісія у 70% пацієнтів). Застосовують також глюкокортикоїдні гормони (преднізолон, метилпреднізолон), анаболічні стероїди (ретаболіл, даназол). Рідко використовують спленектомію.

Проводиться допоміжна терапія – гемотрансфузії компонентів крові (ерироцитарна маса, відмиті еритроцити, тромбоцитарний концентрат), гемостатичні препарати (e - амінокапонова кислота, етамзилат, новосевен), антибіотики, антигрибкові, противірусні препарати.

При лікуванні паціальної червоноклітинної аплазії застосовують імунодепресивну терапію, плазамаферез, при наявності тимоми – тимомектомію.

Прогноз.

Прогноз залежить від ступеню важкості АА. При легкій формі може бути тривалий перебіг, при повній аплазії кісткового мозку прогоноз несприятливий.

Агранулоцитоз

Агранулоцитоз – клініко-імунологічний синдром, що характеризується зниженням менше 0,75 х 10⁹/л гранулоцитів в периферичній крові і лейкопенією нижче 1,0 х 10⁹/л. Агранулоцитоз є одним із варіантів нейтропенії (зниження нейтрофілів менше 1,8 х 10⁹/л).

Поиск по сайту: