Клиническая фармакология макролидов

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое лактонное кольцо. В клинической практике применяются три группы макролидов: 14-, 15- и 16-членные, в зависимости от числа атомов углерода в кольце.

Механизм действия

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролиды обладают преимущественно бактериостатическим действием. Однако в высоких концентрациях они могут действовать бактерицидно на β-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии.

Спектр активности

Макролиды характеризуются высокой активностью против грамположительных кокков, таких, как β-гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes), пневмококк (S. pneumoniae), золотистый стафилококк (S. aureus), за исключением метициллинрезистентных штаммов. Действуют на возбудителя коклюша (B. pertussis), дифтерийную палочку (C. diphtheriae), моракселлу (M. catarrhalis), легионеллы, кампилобактеры, листерии, хламидии (С. trachomatis, C. pneumoniae), микоплазмы (M. pneumoniae), уреаплазмы (U. urealyticum).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Азитромицин превосходит все другие макролиды по активности в отношении гемофильной палочки (H. influenzae). Кларитромицин по сравнению с другими макролидами более активен против хеликобактера и атипичных микобактерий (M. avium, M. leprae и др.). Спирамицин активен в отношении некоторых простейших (T. gondii, Cryptosporidium spp.).

Макролиды обладают высокой активностью в отношении чувствительных штаммов пневмококка in vitro, в то же время концентрация эритромицина и кларитромицина в крови не достигает значений

минимальной подавляющей концентрации в отношении устойчивых штаммов S. pneumoniae и H. influenzae. Так, для азитромицина показатель AUC/МИК по отношению к чувствительным пневмококкам составляет 50, а клиническая эффективность - 94%, в то же время для резистентных пневмококков эти показатели составляют <0,1 и 21% соответственно. У эритромицина и кларитромицина величина Т>МИК по отношению к H. influenzae практически равна нулю, а клиническая эффективность не превышает 15-20%. Кроме того, снижение активности макролидов по отношению к H. influenzae объясняется низкими величинами рН, которые обычно наблюдаются при гнойно-воспалительных процессах в лёгких и приводят к дополнительному снижению эффективности макролидов. Несоответствие между концентрацией макролидных антибиотиков и величиной минимальной подавляющей концентрации для S. pneumoniae приводит к росту числа эритромицинрезистентных штаммов. Таким образом, макролиды демонстрируют сравнительно низкую эффективность по отношению к основным возбудителям бактериальной пневмонии, в отличие от высокой эффективности при лечении пневмонии, вызванной атипичными микроорганизмами.

Резистентность микрофлоры к макролидам

Приобретённая резистентность к макролидам может развиваться путём модификации мишени на рибосомах, а также с помощью активного выталкивания (эффлюкс) препаратов из микробной клетки или бактериальной инактивации. При этом полная резистентность микроорганизмов к макролидам, как правило, является перекрёстной к 14- и 15-членным макролидам, исключение составляют 16-членные препараты.

Фармакокинетика

Всасывание.Степень всасывания макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, его лекарственной формы и присутствия пищи. Пища существенно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени других макролидов и практически не влияет на биодоступность кларитромицина и спирамицина. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поэтому их пиковые концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у различных препаратов.

Связь с белками: эритромицин 74%, кларитромицин 70%, рокситромицин 90%, азитромицин 23-50%, спирамицин 10-18%.

Метаболизм.Метаболизируются макролиды в печени при участии цитохрома Р₄₅₀ с образованием как неактивных метаболитов, так и соединений, обладающих антимикробной активностью.

Распределение.Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации во многих органах и тканях (миндалины, придаточные пазухи носа, лёгкие, простата и т.д.). При этом они хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Макролиды благодаря высокой способности к диффузии лучше накапливаются в ткани лёгкого, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новейшие макролиды: кларитромицин в дозе 500 мг накапливается в лёгочной паренхиме в большей концентрации, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, при этом его концентрация в сыворотке обычно определяется с трудом, а в ткани лёгкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48-96 ч после однократного введения. В общем случае концентрация новых макролидов в слизистой бронха в 5-30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на поверхности эпителия.

Азитромицин после однократного назначения внутрь в дозе 500 мг достигает в приэпителиальной жидкости концентрации в 17,5 раз большей, чем минимальная подавляющая концентрация для S. pneumoniae. Эритромицин при внутривенном введении в дозе 500 мг накапливается в ткани лёгкого в больших концентрациях, чем при назначении внутрь 1000 мг.

Макролиды плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко.

Выведение.Метаболиты макролидов выделяются с жёлчью. Почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведения различных препаратов колеблется от 1,5 (эритромицин, джозамицин, мидекамицин) до 65 ч (азитромицин). При почечной недостаточности период полувыведения большинства макролидов не изменяется; не требуется коррекции дозы большинства макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, экскреция которых может замедляться. При циррозе печени отмечается его значительное увеличение.

Нежелательные лекарственные взаимодействия

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков. Аллергические реакции встречаются очень редко. Желудочнокишечные расстройства встречаются с одинаковой частотой при применении эритромицина, кларитромицина и азитромицина. Причиной этих явлений является повышение моторной функции вследствие действия макролидов на мотилиновые рецепторы гладкой мускулатуры ЖКТ. Другие препараты переносятся значительно лучше. Умеренная гепатотоксичность препаратов чаще проявляется транзиторным

повышением активности печёночных ферментов. Чаще эти явления встречаются при применении эритромицина. При длительном применении эритромицина может развится холестатический гепатит. При внутривенном введении могут быть тромбофлебиты из-за местно-раздражающего действия.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами основываются на ингибировании активности микросомальных ферментов печени (система цитохрома Р-450). По степени ингибирования макролиды распределяются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин.

Клинически важное значение имеет взаимодействие эритромицина и кларитромицина с непрямыми антикоагулянтами (варфарин), теофиллином, противосудорожными препаратами (карбамазепин, вальпроевая кислота), циклоспорином, кортикостероидами, дигоксином и др., в результате которого повышается риск развития нежелательных реакций.

Совместное применение эритромицина и эрготамина может приводить к резким спастическим сосудистым реакциям. Эритромицин увеличивает площадь под фармакокинетической кривой мидазолама (препарат из группы бензодиазепинов).

Снижает метаболизм блокаторов кальциевых каналов, противоопухолевых преапартов (тамоксифен, винбластин), гиполипидемических препаратов группы ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ловастатин, правастатин), а также наркотических анальгетиков, ингибиторов протеаз (индинавир) , что требует тщательного лекарственного мониторинга и коррекции доз.

Сочетание макролидов (кроме спирамицина) с цизапридом очень опасно ввиду высокого риска развития тяжёлых желудочковых аритмий.

Эритромицин, кларитромицин (но не азитромицин или диритромицин) вызывают увеличение интервала Q-T и увеличивают риск кардиотоксических проявлений при совместном применении антигистаминных препаратов (терфенадин, астемизол). Антациды замедляют всасывание макролидов из ЖКТ.

Показания

• Инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей (тонзиллофарингит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).

• Инфекции кожи и мягких тканей.

• Инфекции, передающиеся половым путём (хламидиоз, уреаплазмоз).

• Токсоплазмоз (спирамицин).

• Кампилобактериальные инфекции (эритромицин).

• Эрадикация H. pylori (кларитромицин).

• Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).

• Ородентальные инфекции (периодонтит, периостит).

• Тяжёлая угревая сыпь.

• Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M. avium, у больных с ВИЧ-инфекцией (кларитромицин, азитромицин).

С профилактической целью макролиды примененяются при следующих заболеваниях:

• коклюш (для лиц, контактировавших с больными, - эритромицин);

• менингококковый менингит (спирамицин);

• ревматизм (при аллергии на пенициллин);

• малярия (азитромицин);

• деконтаминация кишечника перед операциями на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

Противопоказания

Макролиды противопоказаны лицам с гиперчувствительностью. Предостережения

При беременности не рекомендуется применять кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и джозамицин. Кормящим женщинам не следует назначать спирамицин и мидекамицин, так как препараты проникают в грудное молоко. Безопасность применения у детей младше 6 мес не определена для кларитромицина.

При тяжёлой почечной недостаточности (CL креатинина <30 мл/ мин) увеличиваются периоды полувыведения кларитромицина и рокситромицина. При заболеваниях печени с осторожностью следует применять эритромицин, рокситромицин и джозамицин, при тяжёлых заболеваниях печени доза кларитромицина снижается.

Растворы эритромицина, кларитромицина и спирамицина обладают выраженным местно-раздражающим действием, поэтому их следует вводить внутривенно капельно. Нельзя вводить макролиды внутривенно струйно и внутримышечно.

Поиск по сайту: