Биосинтез дезоксирибонуклеотидов

Дезоксирибонуклеотиды образуются из рибонук–леотиддифосфатов путем их восстановления во 2'–поло–жении.

Фермент, который катализирует эту реакцию, – рибонуклеозидредуктаза(рибонуклеотиддифосфатредук–таза).

Общая реакция:

Рибонуклеозиддифосфат + НАДФН+Н⁺ ® дезоксири–бонуклеозиддифосфат + НАДФ⁺ + Н₂О

Электроны при восстановлении переносятся на субстрат через ряд сульфгидрильных групп, для этого в реакции участвует тиоредоксин (белок с близко расположенными SH-группами). При переносе электронов происходит окисление тиоредоксина. После реакции образования дезоксирибонуклеозиддифосфата он восстанавливается с участием НАДФН под действием тиоредоксинредуктазы

S SH

Тиоредоксин + НАДФН+Н⁺ ® тиоредоксин + НАДФ

S SH

Образование тимидиновых нуклеотидов (ТМФ) происходит из УМФ:

УДФ

Фн ТГФК ДГФК

дУДФ дУМФ дТМФ

тимидилатсинтаза

Далее происходит восстановление дигидрофолевой кислоты (ДГФК) до тетрагидрофолевой кислоты (ТГФК ) под действиемдигидрофолатредуктазы:

ДГФК ТГФК

НАДФН НАДФ

После образования дТМФ с участием АТФ происходит последующий синтез всех остальных тиминовых нуклеотидов:

дТМФ дТДФ дТТФ

АТФ АДФ АТФ АДФ

Основной механизм контроля синтеза - аллостерическая регуляция. Ключевой фермент – рибонуклеозидредуктаза.

При синтезе дАТФ ингибитор этого фермента – дАТФ (конечный продукт), активатор – АТФ.

Если синтезируется дТТФ, то в регуляции процесса также реализуется принцип отрицательной обратной связи. Т.е. рибонуклеотидредуктаза имеет несколько конформацион–ных состояний, что обеспечивает синтез достаточного количества всех четырех дезоксирибонуклеотидов.

3 Катаболизм нуклеотидов: реакции, регуляция, нарушение процесса

Катаболизм пуриновых нуклеотидов

В организме человека нет ферментов, необходимых для разрыва пуринового кольца. Потому избыток пуринов выводится из организма человека неразрушенным, в виде мочевой кислоты.

В печени свободные пуриновые основания (экзогенного и эндогенного происхождения) подвергаются дезаминированию с образованием ксантина и гипоксантина.

ГМФ АМФ

рибозо-ф

Гуанин ИМФ

рибозо-ф

гипоксантин

ксантин

Мочевая кислота

В организме человека за сутки образуется до 1,5 г мочевой кислоты, которая выводится в основном с мочой. 60% этого количества образуется при катаболизме эндо–генных пуринов, остальная – пуринов пищи.

В сыворотке крови концентрация мочевой кислоты, которая находится в виде солей - уратов (на 98% с Na), – 0,18–0,42 ммоль/л. У женщин этот показатель меньше, чем у мужчин, что объясняется стимуляцией экскреции мочевой кислоты под действием эстрогенов. Ураты выводятся на 2/3 почками и на 1/3 через тонкий кишечник.

Соли мочевой кислоты в крови не кристаллизуются даже при повышении концентрации в 8–10 раз (механизм неизвестен).

В тканях и моче ураты кристаллизуются при меньших концентрациях. Наибольшее сродство к уратам имеют хрящевая ткань и почки.

Главный клинический синдром нарушения пуринового обмена – подагра.Это гетерогенная группа нарушений обмена пуринов, которая проявляется гиперурикемией – больше 0,42 ммоль/л, приступами артрита, отложением кристаллических уратов в тканях – подагрические шишки, уратурической нефропатией и мочекаменной болезнью. 95% больных – мужчины.

Мочевая кислота и кофеин являются близкими структурными аналогами. В связи с этим статистически показано, что существует определенная связь между гиперурикемией и умственной деятельностью, т.к. мочевая кислота, подобно кофеину, может оказывать допинг-эффект на функционирование ЦНС.

Для лечения подагры используют препарат аллопуринол - структурный аналог гипоксантина, который ингибирует ксантиноксидазу. Для повышения экскреции уратов назначают также пробенецид.

Другим нарушеним метаболизма пуринов является синдром Леша–Нихана. Это наследственное заболевание, развитие которого связано с дефектом одного из ферментов реутилизации пуриновых азотистых оснований - гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. У больных детей наблюдаются симптомы подагры, церебральные параличи, нарушения интеллекта, попытки наносить себе увечья (укусы губ, пальцев).

Поиск по сайту: