Помощничек
Главная | Обратная связь


Археология
Архитектура
Астрономия
Аудит
Биология
Ботаника
Бухгалтерский учёт
Войное дело
Генетика
География
Геология
Дизайн
Искусство
История
Кино
Кулинария
Культура
Литература
Математика
Медицина
Металлургия
Мифология
Музыка
Психология
Религия
Спорт
Строительство
Техника
Транспорт
Туризм
Усадьба
Физика
Фотография
Химия
Экология
Электричество
Электроника
Энергетика

Сигнальные пути, регулирующие плюрипотентность



Поддержание плюрипотентного статуса клеток предимплантационных эмбрионов и ЭСК обеспечивается сложной системой поверхностных белков, их молекулярных сигнальных путей и транскрипционных факторов, инициирующих или модулирующих транскрипцию генов-мишеней.

В поддержании плюрипотентности ЭСК принимают участие несколько сигнальных путей. Исследования, проведенные на ЭСК мыши, Нива с коллегами показывают, что молекулярные каскады, запускаемые LIF, интегрированы в подсистему внутренних регуляторов плюрипотентности, в которую входят гены Oct4, Sox2 и Nanog. Эта интеграция происходит благодаря двум параллельным путям: JAK-STAT3 и сигнальному пути, опосредованному фосфатидилинозитол-3-OH-киназой (PI(3)K). Оказалось, что транскрипционный фактор STAT3 активирует экспрессию фактора KLF4, который, в свою очередь, позитивно регулирует ген Sox2. В то же время сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-OH-киназы активирует ген, кодирующий другой транскрипционный фактор – TBX3. Данный фактор, в свою очередь, активирует ген Nanog. Кроме того, LIF может активировать транспорт TBX3 за счет действия через киназу MAPK. Исследования убедительно показывают важную роль LIF-STAT3-сигнального пути в поддержании самообновления ЭСК мыши. Однако многочисленные факты говорят о том, что поддержание плюрипотентности ЭСК человека и других приматов происходит по LIF-STAT3-независимому механизму.

В суперсемейство TGFβ (transforming growth factor-β) входит большое число сигнальных молекул (в геноме человека обнаружено около 40 потенциальных белков-лигандов TGFβ). Это суперсемейство можно разделить на две большие группы активаторов. TGFβ/Activin/Nodal, активирующие транскрипцию генов транскрипционных факторов SMAD2/3 (similar to mothers against decapentaplegic homologue) посредством рецепторов ALK4, ALK5 и ALK7 и BMP (bone morphogenic protein)/GDF (growth differentiation factor) посредством рецепторов ALK1, ALK2, ALK3 и ALK6 активирующие факторы SMAD1/5. Показано, что сигнальный путь TGFβ/Activin/Nodal играет существенную роль в поддержании плюрипотентности ЭСК человека. В культурах ЭСК человека Nodal или Activin могут действовать совместно с другими белковыми факторами, например, bFGF (FGF2) или WNT при поддержании самообновления ЭСК человека. Белок Activin может активировать выработку bFGF, необходимого для поддержания самообновления ЭСК человека при культивировании клеток в отсутствие сыворотки. Оба белка, Activin и Nodal, могут быть заменены TGFβ при культивировании ЭСК человека. В недифференцированных ЭСК человека наблюдается высокая активность TGFβ/Activin/Nodal пути, направленная на активацию транскрипционных факторов SMAD2 и/или SMAD3.

Транскрипционные факторы SMAD2 и SMAD3 участвуют в активации транскрипции гена Nanog. Подавление фосфорилирования SMAD2 и SMAD3 с помощью специфических ингибиторов вызывает уменьшение уровня экспрессии генов Oct4 и Nanog. Во время дифференцировки уровень активности SMAD2 и SMAD3 падает, при этом возрастает уровень SMAD1/5/8, которые активирует BMP. Белки SMAD1/5/8 подавляют транскрипцию гена Nanog. Кроме того, действие SMAD2 и SMAD3, а также сигнальный путь, запускаемый FGF2 (bFGF), подавляет экспрессию BMP4, препятствуя спонтанной дифференцировке ЭСК человека (Greber et al., 2007). ЭСК человека экспрессируют bFGF и его рецептор. Действует bFGF через тирозинкиназные рецепторы (ERK1 и ERK2), ингибирование данного сигнального пути вызывает дифференцировку ЭСК человека. Однако полностью механизм действия bFGF на ЭСК человека пока не расшифрован.

Сигнальный путь, в котором ключевым участником является Wnt, может участвовать в краткосрочном поддержании плюрипотентного состояния ЭСК мыши и человека. Ингибирование гликогенсинтазкиназы-3, которое вызывает активацию сигнального пути Wnt, приводит к накоплению в ядрах клеток β-катенина и активации ряда генов-мишеней, при этом в клетках поддерживается экспрессия специфичных для плюрипотентных клеток генов транскрипционных факторов Oct4, Rex1 и Nanog даже в отсутствие фактора LIF. Однако позже было показано, что для стабильного поддержания самообновления ЭСК человека необходимо присутствие таких факторов, как TGFβ и bFGF, а действие Wnt сводится к усилению пролиферации.

 




Поиск по сайту:

©2015-2020 studopedya.ru Все права принадлежат авторам размещенных материалов.