Клиническая картина ВИЧ /СПИД

Этиология

Вирус иммунодефицита человека относится к группе ретровирусов. На сегодня известны следующие вирусы, вызывающие иммунодефициты :

- вирус иммунодефицита человека ( ВИЧ -1), распространенный в основном в Америке, Европе, центральных, восточных и южных районах Африки;

- родственный обезьяньим вирус подгруппы западно-африканских Т- лимфотропных ретровирусов ( ВИЧ-2), выделенный группой Л. Монтанье в 1986 году от больных СПИДом африканцев из Гвинеи;

- вирус HTLV- 4, выделенный американскими учеными от представителей групп повышенного риска ( Сенегал), распространен в основном в Африке.

Возможно одновременное существование в организме человека ВИЧ- 1, ВИЧ-2, HTLV- 4 в различных сочетаниях.

ВИЧ-1 представлен оболочкой, матриксным слоем, оболочкой нуклеотида, геномной РНК, в которую включены фрагмент комплекса интеграции и нуклеопротеиды, а также латеральные тельца. Наружная мембрана вируса пронизана собственными белками (оболочечные белки )gp 41иgp120 ( получившими название от слова glicoprotein) с молекулярной массой 41 и 120kD.

Эти белки образуют 72 отростка на поверхности мембраны вируса, каждый состоит из трех молекул gp120 . Молекулы gp120 могут отрываться от вирусной частицы и с током крови поступать в ткани, что имеет существенное значение в патогенезе ВИЧ-инфекции. Стержневая ( « коровая») оболочка состоит из белка р17, оформленного в виде двенадцатигранника, и расположена на небольшом расстоянии от внешней оболочки. Внутренний нуклеотид состоит из белка р24, имеет форму полого конуса с открытым верхом и зазубренной нижней частью.

Геном ВИЧ состоит из 9749 нуклеотидов и включает в себя 11 генов, которые осуществляют контроль за экспрессией регулирующих структур (LTR). В N- концевой части трансмембранного белка gp 41 оболочки ВИЧ содержится пептид слияния (fisionpeptid), играющий кардинальную роль слияния оболочки вируса с клеткой мишенью.

Внутри нуклеотида, оболочка которого построена из молекул белка р24, заключены геном вируса ( две молекулы РНК), белок с молекулярной массой 7kD и комплекс ферментов: обратная транскриптаза, РНКаза, протеаза.

Геном ВИЧ состоит из двух длинных концевых повторов( LTR), трех структурных (gag – group- specificantigens,pol-polymerasae, env –envelope), характерных для всех ретровирусов, и шести регуляторных генов (tat -transactivatoroftranscription, rev - regulatorofexpressionofvirusproteins, vif -virioninfectivityfactor, nef -negativeregulatoryfactor, а также vpr, vpu, для ВИЧ-1,vpx для ВИЧ-2 с малоизученной функцией
Гены ВИЧ-1 и кодируемые ими белки

Структурные гены

· Gag белки ядерные

· pol ферментные системы

· Env белки оболочки

· Кодируемые белки

· Р13,р24,р35

· Р31 / 35,р34,р53,р64

· Р41, gp120,gp160

Регуляторные гены

· tat Позитивный

· Rev Избирательный

· nef Негативный

· vif Ф-р инфекционности

· Р13 / 14

· Р17 / 18

· Р27

· р23

Ген tat – наиболее активный положительный регулятор, активирующий все гены, обеспечивающий усиление в 1 тыс раз репликации вируса путем активации других вирусных генов. Он также регулирует экспрессию клеточных генов, отвечает за синтез белка- трансактиватора ( 14 К).

Ген rev избирательно активирует синтез структурных белков вируса, ответственен за умеренную репликацию вирусных частиц. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции ген rev замедляет синтез регуляторных белков.

Ген nef – негативный регулятор, угнетающий все гены, а также кодирует белок Р 17, при взаимодействии с LTR замедляет транскрипцию вирусных геномов, обеспечивая равновесие между вирусом и организмом.

Ген vif кодирует белок р 23, который ответственен за эффективное заражение вирусом других клеток, не несущих CD-4 структуры ( В- клетки, ЦНС).

Vpr - ген,vpu – ген еще недостаточно изучены.

Каждый регуляторный ген посредством собственного белка воздействует на другие регуляторные и структурные гены, а по принципу обратной связи – еще и на себя. Синхронная функция tatи nef обусловливает взвешенную репликацию вируса, не приводящую к гибели инфицированной вирусом клетки. Подобная форма генетической регуляции может быть адаптивным признаком ретровирусов, хозяевами которых являются виды с длительным сроком жизни ( человек, приматы).

Один из ключевых ферментов вируса- обратная транкриптаза (ревертаза), она обладает несколькими видами ферментативной активности:

- ДНК- полимеразной, проявляющейся в синтезе одноцепочечной ДНК, комплементарной вирусной РНК

- рибонуклеазной, проявляющейся в расщеплении исходной РНК с последующим синтезом второй цепи ДНК на матрице первой

- интегразной – проявляющейся во встраивании проникшей в ядро клетки вирусной ДНК в хромосомную ДНК.

В результате функциональной активности обратной транскриптазы образуется провирус, который длительно сосуществует с клеткой и передается во все дочерние клетки при делении.

Белки вириона в организме инфицированного человека определяют иммунный ответ с синтезом иммуноглобулинов.

Тип ВИЧ-1 в зависимости от строения фрагментов гена env имеет субтипы ( клайды) А,В,С,D,E,F,G,H,Jи др., а также О (outlier- в стороне). Субтипы А- Нсоставляют группу М (major), в конце прошлого века, доминировавшую на земле, причем почти половину составлял субтип С. С 1990 года шел рост распространенности субтипа Е. Появились рекомбинантные варианты вируса. Вирус отличает исключительно высокая генетическая изменчивость, что позволяет ему выжить в инфицированном организме, т.к. в огромном пуле всегда найдется вирус, способный к эволюционному отбору.

Изменчивость вируса

ВИЧ-1 имеет и фенотипические различия. У ВИЧ-инфицированных по репликативной активности выделяют

А) rapid/ hight – высокоинфекционные, эффективно реплицирующие изоляты

Б)slow/ low изоляты– низкоинфекционные, слабо реплицирующие изоляты.

По характеру цитопатического действия изоляты классифицируют на

а) низко реплицирующиеся ,не способные к образованию синтиция

Б) высоко реплицирующиеся , не образующие синтиция (НСО)

В) высоко реплицирующиеся , образующие синтиций ( СО).

По тропизму классифицируют лимфоцитотропные изоляты ( разгар болезни) и моноцитотропные ( начальные этапы болезни).

Прогрессирование ВИЧ-инфекции связано с тропизмом вируса к Т-хелперам, способностью индуцировать синтиций и / или с высокой репликативной активностью. Мутации в гене env определяют переход изолятов НСО в СО.Переход в СО начинается при снижении CD4+- клеток до 400-500 в 1 мкл. При появлении СО- вариантов изолятов HIV дальнейшее падение уровня CD4+- клеток идет прогрессивнее. В стадии СПИД СО-варианты изолятов выявляются у 1 / 2 больных, следовательно, и НСО могут обусловить формирование терминальной стадии и смерть больного.

Мутации в гене pol обеспечивают у HIV формирование резистентности к ингибиторам обратной транскриптации. Быстрое уменьшение CD4+- лимфоцитов связано с более высоким уровнем репликативной активности HIV, как образующих, так и не образующих синтиций.

Главное свойство ВИЧ - гетерогенность. Фенотипическая вариабельность ВИЧ отражает неоднородность его генофонда :все ВИЧ- изоляты в большей или меньшей степени различаются по структуре (нуклеотидной последовательности) РНК. Отличаются не только штаммы от разных людей, но и клоны, выделяемые по ходу инфекционного процесса. На каждый репликативный цикл у ВИЧ приходится не менее десятка мутаций, а вариабельность его генома на несколько порядков выше, чем у вируса гриппа А.

Для ретровирусов используется понятие квазивидов, подразумевающее, что уже первое потомство отличается от родителей. Это означает, что ВИЧ существует в виде популяций ,состоящих из множества такого рода вариантов. Даже при бессимптомной инфекции ВИЧ подвергается непрерывной репликации, создавая мобильное потомство, готовое противостоять экологическому прессу хозяина.

Особенно демонстративны эпитопные перестройки главного поверхностного антигена gp120. В его структуре имеется несколько гипервариабельных доменов, подверженных высокой изменчивости. На этой основе формируются варианты ВИЧ, которым не страшны антитела и цитотоксические CD- 8 Т-лимфоциты.Выживание таких ускользающих мутантов – один из главных механизмов ВИЧ-персистенции и камень преткновения на пути создания вакцин.

Клиническая картина ВИЧ /СПИД

За рубежом выделяют 4 стадии ВИЧ-инфекции:

1.Бессимптомное носительство

2.Болезнь по типу генерализованной лимфоаденопатии

3.СПИД- ассоциированный комплекс

4.Собственно СПИД, заканчивающийся летальным исходом

Термин «носительство» при ВИЧ -инфекции использовать неправомерно, т.к. использование ПЦР показало непрекращающуюся репликацию вируса сразу же после заражения. Поэтому в российской классификации используется термин «латентная стадия болезни», что отражает суть инфекционного процесса в этой стадии.

Инкубационный период, т.е. время от момента инкубации до появления клинических проявлений, неприемлем для медленных инфекций; не всегда развивается, тем более диагностируется острая стадия болезни и при ВИЧ-инфекции. Если клиника острой стадии отсутствует, то ее исчисляют от времени инфицирования до появления антител к ВИЧ ( Покровский В.В.,2000). О.болезнь может развиться через неделю после заражения ВИЧ, что предшествует появлению антител в крови ( фаза сероконверсии).

Инкубационный период в случае развития о.болезни составляет 2-4 нед. ,но могут появиться через 6-8 недель, а иногда и 8 месяцев после инфицирования. Анализ длительности инкубационного периода у инфицированных медработников показал колебания от 3 недель до 11 мес.

В типичных случаях Ат выявляются через 1-2 месяца после инфицирования.

Знание длительности инкубационного периода при ВИЧ-инфекции важно, т.к. проводимая в этот отрезок времени профилактическая антиретровирусная терапия снижает риск развития болезни. CDC ( 1995 ): профилактическое назначение зидовудина сокращает общую частоту заражения на 79% по сравнению с не получавшими лечение.

О. инфекция (синдром острой сероконверсии, начальная стадия) ВИЧ-инфекции имеет фазовое развитие. Первичное инфицирование ВИЧ знаменует начало инфекционного процесса, у одних протекающего как асимптомная первичная инфекция, у других – в виде о. ретровирусного процесса ( синдром острой сероконверсии). У последних через 2-6 недель манифестирует клиника первичной инфекции, которую лабораторно можно подтвердить в этой фазе методами ИФА или иммунного блота ( выявлениеIgG- антител), можно уточнить диагноз выявлением IgМ, р24- Аg,оценки уровня ВИЧ-1 ДНК и РНК в ПЦР, выделения вируса в культуре клеток.

Первичная ВИЧ-инфекция проявляется интенсивной вирусной диссеминацией, ВИЧ-специфическим клеточным и гуморальным иммунным ответом и характерной клинической картиной. В дальнейшем у одних больных процесс приобретает характер длительного непрогрессирующего течения, у других быстро развертывается клиника тяжелейшей болезни со смертельным исходом. О.синдром сероконверсии обычно длится 1-6 недель и проходит без специфического лечения самостоятельно.

В период о. сероконверсии клинику могут дополнять суперинфекции, развивающиеся в результате глубокой иммуносупрессии, в частности, оральный кандидоз, кандидозный эзофагит, пневмоцистная пневмония, цитомегаловирусный колит, церебральный токсоплазмоз, туберкулез.

Во время о.стадии периода сероконверсии вирусная нагрузка на плазму довольно высокая, уровнь ее выше 200 тыс.копий /мл и коррелирует с уровнем выявляемых у больных клинических признаков болезни. С появление ВИЧ- специфических антител уровень вирусной нагрузки падает и одновременно исчезают клинические признаки синдрома о.сероконверсии.

Субклиническая стадия характеризуется отсутствием проявлений болезни. Ее продолжительность составляет от нескольких месяцев до нескольких ( 5-15 лет). В этот период происходит медленная прогрессия иммунодефицита, с постепенным снижением уровня CD4-лимфоцитов, умеренной репликацией вируса и незначительной лимфаденопатией.

Стадия вторичных заболеваний разделена на 3 фазы :

1. А – бактериальные,вирусные,грибковые поражения слизистых покровов и кожи ( CD4-лимфоциты снижены до 350-500 кл в мкл)

2. Б - кроме более глубоких поражений кожных покровов происходят поражения внутренних органов, может встречаться локализованная саркома Капоши (CD4-лимфоциты снижены до 200-350 кл в мкл)

3. В – генерализация указанных выше проявлений,поражение ЦНС ( CD4-лимфоцитов менее 200 кл в мкл ).

ВИЧ-инфекция не имеет строго очерченной клинической картины, т.к. она представлена рядом вторичных, в основном суперинфекций, вызываемых преимущественно условно патогенными возбудителями. В связи с развитием пандемии ВИЧ значительно выросло число ранее редко встречавшихся заболеваний, таких как пневмоцистная пневмония, саркома Капоши, цитомегаловирусная инфекция и простой герпес, криптококкоз, атипичный микобактериоз.

Прогноз ВИЧ /СПИД

В среднем от начала инфицирования до терминальной стадии ВИЧ- инфекция длится 10 -15 лет и четко коррелирует с уровнем виремии. В среднем от момента инфицирования до развития СПИД проходит 10 лет. Внедрение методов определения вирусной нагрузки на плазму количественной ПЦР, определения РНК ВИЧ-1 или bДНК позволило в более ранние сроки установить начало прогрессирования болезни и своевременно проводить противовирусную терапию.

Поиск по сайту: