Гормоны коры надпочечников глюкокортикоиды: строение, биосинтез, регуляция секреции, механизм действия, влияние на обмен веществ: углеводный, белковый, липидный, катаболизм

Общим предшественником кортикостероидов служит холестерол.

В митохондриях холестерол превращается в прегненолон при участии гидроксилазы, относящейся к группе цитохромов Р₄₅₀. Цитохром Р₄₅₀, отщепляющий боковую цепь, локализован во внутренней мембране митохондрий. Отщепление боковой цепи холестерола включает 2 реакции гидроксилирования: одна - по атому С₂₂, другая - по С₂₀. Последующее отщепление шестиуглеродного фрагмента приводит к образованию С₂₁-стероида - прегненолона. Дальнейшее превращение прегненолона происходит под действием различных гидроксилаз с участием молекулярного кислорода и NADPH, а также дегидрогеназ, изомераз и лиаз. Эти ферменты имеют различную внутри- и межклеточную лбкализацию. В коре надпочечников различают 3 типа клеток, образующих 3 слоя, или зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования. Например, ферменты, необходимые для синтеза альдостерона, присутствуют только в клетках клубочковой зоны, а ферменты синтеза глюкокортикоидов и андрогенов локализованы в пучковой и сетчатой зонах.

Путь биосинтеза кортизола. Кортизол синтезируется из холестерола, который в основном поступает из крови в составе ЛПНП или синтезируется в клетках из ацетил-КоА. Значительная часть эфиров холестерола накапливается в цитозоле клеток в липидных каплях. Под влиянием АКТГ происходит активация специфической эстеразы, и свободный холестерол транспортируется в митохондрии.

Синтез кортизола начинается с превращения прегненолона в прогестерон. Эта реакция протекает в цитозоле клеток пучковой зоны коры надпочечников, куда прегненолон транспортируется из митохондрий. Реакцию катализирует 3-β-гидроксистероиддегидрогеназа.

В мембранах ЭР при участии 17-α-гидроксилазы происходит гидроксилирование прогестерона по С₁₇ с образованием 17-гидроксипрогестерона. Этот же фермент катализирует превращение прегненолона в 17-гидроксипрегненолон, от которого далее при участии 17,20- лиазы может отщепляться двухуглеродная боковая цепь с образованием С₁₉-стероида - дегидроэпиандростерона. 17 -гидроксипрогестерон служит предшественником кортизола, а дегидроэпиандростерон - предшественником андрогенов. Далее 17-ОН-прогестерон гидроксилируется 21-гидроксилазой (P_450-C21), локализованной в мембране ЭР, и превращается в 11-дезоксикортизол, который переносится во внутреннюю мембрану митохондрий, где гидроксилируется при участии цитохрома Р_450-с11 с образованием кортизола.

Строение и основные этапы синтеза кортикостероидов. 1 - превращение холестерола в прегненолон (гидроксилаза, отщепляющая боковую цепь);

2 - образование прогестерона (3-β-гидроксистероиддегидрогеназа);

3,4,5 - реакции синтеза кортизола (3 - 17-гидроксилаза, 4 - 21-гидроксилаза, 5 - 11-гидроксилаза);

6, 7, 8 - путь синтеза альдостерона (6 - 21-гидроксилаза, 7 - 11-гидроксилаза, 8 - 18-гидроксилаза, 18-гидроксидегидрогеназа);

9,10,11 - путь синтеза тестостерона (9 - 17-гидроксилаза, 10 - 17,20-лиаза, 11 - дегидрогеназа).

Скорость синтеза и секреции кортизола стимулируются в ответ на стресс, травму, инфекцию, понижение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Транспорт кортикостероидов. Кортизол в плазме крови находится в комплексе с α-глобулином транскортином и в небольшом количестве в свободной форме. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами.

Т_1/2 кортизола составляет 1,5-2 ч. Несвязанный, или свободный кортизол, составляет около 8% от общего количества гормона в плазме и является биологически активной фракцией.

Альдостерон не имеет специфического транспортного белка, но образует слабые связи с альбумином.

Катаболизм гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени. Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостеровдов (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой в форме 17-кетостероидов, образующихся в результате отщепления боковой цепи. Эти продукты метаболизма выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. 17-Окси- и 17-кетостероиды образуются также при катаболизме половых гормонов, которые имеют у С₁₇гидрокси- или кетогруппы. У мужчин 2/3 кетостероидов образуется за счёт кортикостеровдов и 1/3 за счёт тестостерона (всего 12-17 мг/суг). У женщин 17-кетостероиды образуются преимущественно за счёт кортикостероидов (7-12 мг/сут). Определение 17-кетостероидов в моче позволяет оценить как количество глюкокортикоидов, секретируемых корой надпочечников, так и функцию надпочечников.

Биологические функции кортикостероидов отличаются широким спектром влияний на процессы метаболизма.

Важнейший фактор в механизме действия кортикостероидов - взаимодействие их со специфическими рецепторами, расположенными в цитозоле клетки или в ядре. Регуляция внутриклеточных процессов под влиянием кортикостероидных гормонов проявляется в изменении количества белков, обычно ключевых ферментов метаболизма, путём регуляции транскрипции генов в клетках-мишенях.

Влияние глюкокортикоидов на промежуточный метаболизм связано с их способностью координированно воздействовать на разные ткани и разные процессы, как анаболические, так и катаболические.

Кортизол стимулирует образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот - субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот. Кроме того, кортизол стимулирует синтез гликогена в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Это действие кортизола проявляется в основном при голодании и недостаточности инсулина. У здоровых людей эти эффекты кортизола уравновешиваются инсулином.

Избыточное количество кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела (лицо и туловище). Кроме того, глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста.

Влияние глюкокортикоидов на обмен белков и нуклеиновых кислот проявляется двояко: в печени кортизол в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот). В мышцах, лимфоидной и жировой ткани, коже и костях кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.

Кроме того, глюкокортикоиды оказывают также определённое минералокортикоидное действие — способствуют задержке катиона натрия, аниона хлора и воды, усилению выведения катионов

калия и кальция.

Другие эффекты глюкокортикоидов на клеточном и органном уровнях (десенсебилизирующий, противовоспалительный), применение этих гормонов и их синтетических аналогов в клинической практике. Гиперкортицизм – болезнь Иценко-Кушинга.

При высокой концентрации глюкокортикоиды подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани; подавляют воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих лейкоцитов, а также индуцируя синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А₂, снижая таким образом синтез медиаторов воспаления - простагландинов и лейкотриенов (см. раздел 8).

Высокая концентрация глюкокортикоидов вызывает торможение роста и деления фибробластов, а также синтез коллагена и фибронектина (см. раздел 15). Для гиперсекреции глюкокортикоидов типичны истончение кожи, плохое заживление ран, мышечная слабость и атрофия мышц.

Глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на стресс, связанный с травмой, инфекцией или хирургическим вмешательством. В этом ответе в первую очередь участвуют кате-холамины, но во многих случаях для проявления их максимальной активности необходимо участие глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды также оказывают мощное противовоспалительное действие. Они тормозят активность различных разрушающих ткани ферментов — протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы, фосфолипазу А2 и др., тормозят синтез простагландинов, кининов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления из арахидоновой кислоты. Они также понижают проницаемость тканевых барьеров и стенок сосудов, тормозят экссудацию в очаг воспаления жидкости и белка, миграцию лейкоцитов в очаг (хемотаксис) и пролиферацию соединительной ткани в очаге, стабилизируют клеточные мембраны, тормозят перекисное окисление липидов, образование в очаге воспаления свободных радикалов и многие другие процессы, играющие роль в осуществлении воспаления.

Также глюкокортикоидам свойственно мощное противоаллергическое действие. Оно также осуществляется многими разными механизмами: понижением продукции IgE-иммуноглобулинов, повышением гистамин-связывающей (гистаминопексической) способности крови, стабилизацией мембран тучных клеток и уменьшением высвобождения из них медиаторов аллергии, понижением чувствительности периферических тканей к гистамину и серотонину с одновременным повышением чувствительности к адреналину и др.

Природные глюкокортикоиды и их синтетические аналоги применяются в медицине при надпочечниковой недостаточности. Кроме того, при некоторых заболеваниях используются противовоспалительные, иммунодепрессивные, противоаллергические, противошоковые и другие свойства этих препаратов.

Практическое применение в качестве ЛС из естественных глюкокортикоидов нашли кортизон и гидрокортизон. Кортизон, однако, чаще, чем другие глюкокортикоиды, вызывает побочные явления и, в связи с появлением более эффективных и безопасных препаратов в настоящее время имеет ограниченное применение. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры (гидрокортизона ацетат и гидрокортизона гемисукцинат).

Препараты глюкокортикоидов применяют как средства неспецифической гормонотерапии короткими курсами (от 1 до 4 до 10-14 дней) при токсикозах и тяжелых инфекциях, в основном обусловленных грамотрицательной флорой (в последнем случае - только на фоне антибиотикотерапии), тяжелых токсико-аллергических заболеваний (острый гемолиз эритроцитов, острый отек дыхательных путей, бронхоспазм, анафилактический шок), шока различной этиологии, отека легких и головного мозга.

Длительные курсы рекомендуют при аутоиммунных заболеваниях (коллагенозах, тромбоцитопенической пурпуре, тиреоидите Хашимото), лимфолейкозах, реакции отторжения трансплантата (совместно с циклоспорином А или цитостатиками).

Болезнь Ице́нко — Ку́шинга — тяжёлое нейроэндокринное заболевание, сопровождающееся гиперфункцией коры надпочечников, связанное с гиперсекрецией АКТГ в результате первичного поражения подкорковых и стволовых структур (таламус, гипоталамус, ретикулярная формация, аденогипофиз) или эктопической продукцией АКТГ опухолями внутренних органов.

Встречается с частотой 1:100 000 — 1:1 млн населения в год, чаще развивается в возрасте от 20 до 45 лет, иногда в детском возрасте, женщины болеют в 5 раз чаще мужчин.

Гиперкортицизм может быть следствием повышения уровня АКТГ при опухолях гипофиза и опухолях других клеток (бронхов, тимуса, поджелудочной железы), вырабатывающих кортикотропинподобные вещества, или избыточного синтеза кортизола при гормонально-активных опухолях коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга).

При гиперкортицизме наблюдаются гипергликемия и снижение толерантности к глюкозе, обусловленные стимуляцией глюконеогенеза ("стероидный диабет"), усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани. Характерно своеобразное перераспределение отложений жира ("лунообразное лицо", выступающий живот). Гипернатриемия, гипертензия, гипокалиемия обусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.

Для выявления первичной причины гиперкортицизма, помимо определения концентрации АКТГ в плазме крови, используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона (структурного аналога кортизола). Дексаметазон подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Для болезни Иценко-Кушинга характерно снижение концентрации кортизола после применения дексаметазона более чем на 50%. Отсутствие реакции на введение дексаметазона может указывать на наличие опухоли надпочечников или внегипофизарной секреции АКТГ.

Поиск по сайту: